慢性鼻鼻窦炎

关于慢性鼻鼻窦炎第1页，共51页，2023年，2月20日，星期四第一部分中国慢性鼻窦炎、鼻息肉临床诊疗指南-2008(依据与特征)第2页，共51页，2023年，2月20日，星期四一.CPOS-2008的主要参考文献依据：EuropeanPositionPaperonRhinosinusitisandNasalPolyps-2007<<Rhinology>>2007授权中山大学附属第一医院耳鼻咽喉科医院史剑波,等翻译中大一院，新加坡国立大学许庚,王德云审校

第3页，共51页，2023年，2月20日，星期四二.EPOS-2007的循证医学证据-1112文献Ⅱ类证据(B类推荐)Ⅰ类证据(A类推荐)Ⅲ类证据(C类推荐)Ⅳ类证据(D类推荐)

前瞻性、随机、双盲对照研究随机对照自身对照无资料,或专家经验

国际循证医学证据科学研究证据>专家经验第4页，共51页，2023年，2月20日，星期四三.CPOS-2008的特征与CPOS-2007的主要原则保持高度一致国际循证结果+有经验的专家意见+结合中国实际阐述了最有价值的观点和原则揭示了各种现象间的因果关系科学性,实用性,可操作性语言比较精练CPOS-2008将成为我国慢性鼻窦炎规范化治疗的指导性文件第5页，共51页，2023年，2月20日，星期四第二部分中国慢性鼻窦炎临床诊疗指南-2008第6页，共51页，2023年，2月20日，星期四一.定义与分类1.定义:

慢性鼻-鼻窦炎鼻腔-鼻窦黏膜炎症病程>12周2.分类慢性鼻-鼻窦炎(无息肉)慢性鼻-鼻窦炎(有息肉)第7页，共51页，2023年，2月20日，星期四二.诊断1.症状主要症状：鼻塞、粘脓性分泌物次要症状：嗅觉减退或丧失、面部压迫感或胀痛（两个症状以上，主要症状必居其一）2.体征中鼻道或嗅裂粘脓性分泌物,或息肉3.影象窦口鼻道复合体或窦内黏膜改变第8页，共51页，2023年，2月20日，星期四三.根据循证研究提出的药物治疗推荐--EPOS2007●慢性鼻窦炎(不伴鼻息肉)循证治疗策略治疗手段资料级别推荐力度适用性----------------------------------------------------------------------------------------------------------短期抗生素>2周Ib(-)D不适用长期大环内酯抗生素>12周IbA适用局部抗生素IIID不适用局部糖皮质激素IbA适用口服糖皮质激素无数据D不适用口服/局部减充血剂无数据D不适用粘液促排剂IIIC不适用全身\局部抗真菌药Ib(-)D不适用过敏患者口服抗组胺药无数据D不适用免疫调节剂Ib(-)D不适用中草药疗法Ib(-)D不适用鼻腔冲洗IbA适用----------------------------------------------------------------------------------------------------------

FokkensW，LundV，MullolJ，etal.Europeanpositionpaperonrhinosinusitisandnasalpolyps-2007.Rhinology2007;(Supplement20).第9页，共51页，2023年，2月20日，星期四●慢性鼻窦炎(伴鼻息肉)循证治疗策略治疗手段资料级别推荐力度适用性----------------------------------------------------------------------------------------------------------短期抗生素<2周无数据D不适用长期大环内酯抗生素>12周IbA适用局部抗生素无数据D不适用局部糖皮质激素IbA适用口服糖皮质激素IbA适用口服/局部减充血剂无数据D不适用粘液促排剂IIIC不适用全身\局部抗真菌药Ib(-)D不适用过敏患者口服抗组胺药Ib(-)A过敏者适用免疫调节剂无数据D不适用中草药疗法无数据D不适用鼻腔冲洗IbA缓解症状适用----------------------------------------------------------------------------------------------------------

FokkensW，LundV，MullolJ，etal.Europeanpositionpaperonrhinosinusitisandnasalpolyps-2007.Rhinology2007;(Supplement20).第10页，共51页，2023年，2月20日，星期四三.CRS药物治疗基本原则的确立-CPOS2008主体抗炎药物:其它药物定位:鼻腔鼻窦盥洗:

局部糖皮质激素:(3-6个月)十四元环大环内酯药物:>12周全身抗生素:CRS急性感染<2周全身糖皮质激素:<2周全身抗组胺药:>二代,>4周黏液促排剂:推荐使用血管收缩剂:CRS(--),ARS<7天中药:适当选择改善症状,推荐使用第11页，共51页，2023年，2月20日，星期四四.手术适应证与围手术期综合治疗手术适应症的选择(1)规范化药物治疗(>12周)无效者:EPOS-2007(2)药物治疗无效者:CPOS-2008(3)明确的解剖学异常(影响鼻窦通气和引流)(4)鼻息肉(影响鼻窦通气和引流)(5)出现并发症规范围手术期综合治疗(1)不要过早,过多对手术腔进行外科干预(2)鼻腔冲洗可以改善症状(3)手术后药物治疗时间不少于12周(4)不能轻易使用麻黄素类减充血剂第12页，共51页，2023年，2月20日，星期四五.疗效评价1.评估方法

主观评估:视觉模拟量表VAS

鼻窦炎专用量表:Snot-20

可同时结合普适性量表:SF-36

客观评估:CT影象学量化评估:Lund-Mackay方法鼻内镜检查量化评估:Lund-kennedy方法2.评估时机

药物治疗:近期3个月,远期:12个月

手术治疗:近期12个月,远期:36个月

第13页，共51页，2023年，2月20日，星期四第三部分EPOS-2007与CPOS-2008重要概念变更:慢性鼻窦炎大环内酯类药物的治疗概念第14页，共51页，2023年，2月20日，星期四●

CRS和健康对照组鼻分泌物细菌培养的结果没有显著差异。●

没有明确证据表明短期抗生素治疗CRS的疗效。●

12周以上的小剂量长期大环内酯类药物治疗，主要的针对目标是炎症而非细菌感染。一.慢性鼻窦炎-细菌感染-抗生素?BhattacharyyaN.Bacterialinfectioninchronicrhinosinusitis:acontrolledpairedanalysis.AmJRhinology.2005;19(6):544-548.2.WallworkB,etal.Adouble-blind,randomed,placebo-controlledtrialofmacrolideinthetreatmentofchronicrhinosinusitis.Laryngoacope.2006Feb;116(2):189-193(longterm)

慢性鼻窦炎:针对细感染的短期抗生素治疗的效果不明确EPOS-2007慢性鼻窦炎:小剂量长期(>12周)大环内脂类抗生素治疗为首选EPOS-2007第15页，共51页，2023年，2月20日，星期四1.鼻黏膜感染与炎症的区别Dr.EugeneKern提供感染:细菌植入、定植、繁殖炎症:炎症细胞因子介导的炎症反应感染炎症第16页，共51页，2023年，2月20日，星期四急性鼻窦炎(感染)慢性鼻窦炎(炎症)炎症反应过程一致治疗目标:抗菌治疗目标:抗炎周兵教授提供炎性细胞及上皮细胞通过NF-Kb活化,上调炎性细胞因子的表达,促进嗜酸细胞的趋化与存活肿瘤坏死因子,IFN(干扰素),ECP…释放,表达

IL-1,6,8,TGF-b,CSF(集络细胞刺激因子),BP释放、活化、表达内源性、外源性因素（生物性、机械性）第17页，共51页，2023年，2月20日，星期四2.大环内酯药物抗炎作用机制BishaiWRetal.ExpertRevAntiInfectTher,2006;4(3):405-16.白细胞介素6,8(IL-6,8),转化生长因子(TGF-b)是慢性鼻窦炎主要炎症因子NFB(炎性反应中枢,核转录子)可调解500余种前炎或炎性因子的表达第18页，共51页，2023年，2月20日，星期四促炎细胞因子产生

鼻腔鼻窦黏膜炎症

鼻腔鼻窦通气障碍

黏液分泌增多

弹性蛋白酶中性粒细胞移行与趋化大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类

克拉霉素多途径抑制鼻粘膜炎性反应的过程-免疫调节MajimaYetal.AmJMed.2004;117(9A)20s-25s.IL-1,6,8…TGF-b转化生长因子NFB减轻鼻黏膜水肿第19页，共51页，2023年，2月20日，星期四17.719.825.314.414.711.914.66.40102030IL-6IL-8TNF-a肿瘤坏死因子弹性蛋白酶免疫标记值*P<0.001P<0.001P<0.05P<0.001治疗前治疗后MacLeodCM.etal.Anti-inflammatoryactivityofclarithromycininadultswithchronicallyinflamedsinusmucosa.AdvTher.2001;18:75-82.相关细胞因子显著下降,黏膜水肿评分由2.7下降为1.6

克拉霉素有效抑制CRS炎症相关细胞因子第20页，共51页，2023年，2月20日，星期四3.大环内脂药物抑制细菌生物膜CRS细菌生物膜发生率CRS细菌生物膜种类30-80%，目前认同35%,是手术后恢复不良的主要原因1.CostertonJW,etal.Becterialbiofilms:acommoncauseofpersistentinfections.Sicence.1999;284:13182.SanclemmentJA,etal.BacterialbiofilmijsurgicalspecimentsofpatientsofChronicrhinosinusitis.Laryngoscope2005,115:578-5823.HealyDY,etal.Biofilmswithfungiinchronicrhinosisusitis.OtaolaryngolHead-NeckSurg.2008;138:641-6474.WormaldPJ.Etal.Theeffectofbacterialbiofilmsonpost-sinussurgicaloutcomes.AmJRhinol.2008Jan-Feb;22(1):1-6.肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌,绿脓杆菌,真菌,细菌生物膜已经成为CRS病因学和影响药物治疗效果的最重要因素之一1.细菌生物膜与CRS的关联第21页，共51页，2023年，2月20日，星期四(2).细菌生物膜的形成自由移动有机体(细菌等)对固相表面最初的可逆性粘附2.持久性的化学粘附(分泌粘蛋白)，有机体开始形成单一层面的粘液

3.早期的垂直发展(发芽,增殖,易黏附)

形成多个塔形，菌落之间有通道(横向发展),然后形成成熟的生物膜5.成熟的生物膜能够播种/散布更多自由活动的微生物

藻酸盐聚合体生物膜形成初期所含的成份恶性循环第22页，共51页，2023年，2月20日，星期四(美国蒙大拿州立大学细胞被膜工程中心)(3).细菌生物膜的生长和成熟一个生物膜内的细胞通过化学信号互相进行沟通以形成微菌落并保持水通道开放与细菌的活性

这一沟通是利用化学信号进行的,在这一过程中细菌利用细胞密度依赖性调节系统，所以被称为“群体感应”第23页，共51页，2023年，2月20日，星期四(4)细菌生物膜形成后可抵御机体防御机制和抗生素攻击肺炎链球菌形成的生物膜HashibaM,etal.OtolaryngolHeadNeckSurg.1996;12(2):175第24页，共51页，2023年，2月20日，星期四EM(-)EM(+)

琼脂中的铜绿假单胞菌菌群500毫升培养液中藻酸盐的含量↓30.92±2.41毫克500毫升培养液中藻酸盐的含量↓4.91±0.78毫克生物膜生成最初阶段需要藻酸盐粘液

(5).大环内酯药物能减少绿脓杆菌藻酸盐粘液在37℃中含有EM(2.5mg/ml)或不含有EM的培养皿中继续培养18小时★抑制生物膜形成第25页，共51页，2023年，2月20日，星期四6.EM减少由绿脓杆菌IV型菌毛引起“蹭动”EM的次级最小抑制浓度有效减少绿脓杆菌的蹭动蹭动区域有

EM的条件下

(0.05MIC)没有EM的条件下I型菌毛IV型菌毛蹭动-细菌生物膜垂直发展的必要条件第26页，共51页，2023年，2月20日，星期四(7).克拉霉素抑制小鼠肺中由绿脓杆菌诱导的生物膜赋形剂对照明显的多形核白细胞浸润5天后:形成生物膜克拉霉素（５ｍｇ／ｋｇ／天），３天多形核白细胞聚集,量少

5天后:生物膜形成量明显少于对照组第27页，共51页，2023年，2月20日，星期四★抗生物膜生长与繁殖-对已经形成的生物膜有直接拮抗作用TakadaH,etal.J.J.A.Inter.D,1993,66:1454肺炎链球菌生物膜CAM10ug/ml,1天3天5天长期应用大环内酯药物降低痰中绿脓菌素的浓度(PYO,产生绿色脓痰并具有微生物活性)第28页，共51页，2023年，2月20日，星期四克拉霉素(CLR)对细菌生物膜群体感应的干扰LuxRLuxI【产生】外毒素胞外酶菌毛多聚糖等形成生物膜细菌Bact.Bact.Bact.AHL酰基丝氨酸内酯酶

(AHL)‖自发诱导因子

对照CLR(0.05MIC)AHL:高丝氨酸内酯

(mM)克拉霉素克拉霉素作用于细菌的I基因区,,减低AHL浓度,使细菌膜功能降解,干扰细菌生物膜群体感应,导致细菌间沟通失败,从而抑制或破坏细菌生物膜的形成.第29页，共51页，2023年，2月20日，星期四EM,CAM,MDM对绿脓杆菌生物膜形成的抑制和影响的比较CondohK,etal.JJpnSocORL,1998,101:25在含有不同浓度的EM(红霉素),CAM(克拉霉素),MDM(麦迪霉素)以及空白对照组的培养基中连续7天培养,绿脓杆菌生物膜形成量的变化,结果表明了浓度的差异显著性.P<0.01,0.001第30页，共51页，2023年，2月20日，星期四第四部分

克拉仙在慢性鼻窦炎治疗中的临床第31页，共51页，2023年，2月20日，星期四一.(克拉仙)治疗慢性鼻窦炎临床疗效资料荟萃

研究类型每日剂量(mg)治疗时间（月）结果文献前瞻，随机，n=901000（2周）3同手术可比Ragab,2004500（10周）前瞻，随机，n=2010000.5CD68,IL-6,IL-8,TNFq和临床指标改善Maclead,2001前瞻，随机，n=204003IL-8减少，鼻息肉变小Yamada,2000前瞻，随机，n=16200（CAM)

IgE正常的病人应达率更高Suzuki,2000150(RXM)

前瞻，随机，n=2010000.5分泌减少，纤毛功能改善Rubin,1997前瞻，随机，n=454002-3改善率71%Hashiba,1996前瞻，随机，n=324001分泌减少，纤毛转运改善Nishi,1995

Cervin&Wallwork,Rhinology,45,259-267,2007第32页，共51页，2023年，2月20日，星期四StefanssonPetal.Rhinology.1998;36(4):173-8.100%91.3%90.9%100%020%40%60%80%100%成人儿童主观症状改善客观体征改善17.4%52.2%30.4%26.1%30.4%34.8%45.4%27.3%27.3%27.3%36.3%27.3%主观症状改善客观体征改善轻微中度明显

二.(克拉仙)显著改善CRS整体和局部症状第33页，共51页，2023年，2月20日，星期四三.FESS术后应用大环内酯类的循证证据：回顾性研究，选择进行鼻窦手术后症状持续存在的患者接受低剂量、长疗程大环内酯类治疗的患者（n=57）未接受大环内酯类治疗的对照组（n=90）

进行下列比较

(1)术后主观症状的改善程度

(2)术后客观检查

(3)上颌窦病变的改善程度Rhinology.1995;33:166-170.第34页，共51页，2023年，2月20日，星期四术后应用大环内酯类治疗进一步有效改善症状主观症状和客观检查改善的患者比例%Rhinology.1995;33:166-170.第35页，共51页，2023年，2月20日，星期四四.国内调研初步结果城市医院名称样本量城市医院名称样本量北京（394份）北京301医院90广州（199份）中山一院68协和医院62广州省人民医院67北京医院60中山二院64北京人民医院60杭州（132份）浙医二院72友谊医院50邵逸夫医院60北大医院42南京（36份）鼓楼医院20北京宣武20江苏省人民医院16北医三院10上海（248份）上海中山医院94长海医院60上海第九人民医院60上海华山医院34调研样本:5个城市,19间医院CES患者社会与临床基线资料:回收问卷总数：1009份，有效问卷1009

份CRS患者治疗与主观疗效评价:回收问卷总数：452份，有效问卷428

份（95%）克拉仙-Klacid第36页，共51页，2023年，2月20日，星期四N=328鼻塞无轻度中度重度诊断时9.5%32.0%44.8%13.7%治疗7天22.6%60.7%16.8%0.0%治疗14天64.3%32.3%3.4%0.0%通过克拉仙

治疗：-7天后鼻塞症状缓解率达到71.4%（P<0.001），-14天后鼻塞症状缓解率达到94.3%（P<0.001）。用药7天、14天比较，治疗效果有显著性差异（P<0.001）统计工具及方法：SPSS13.0，Fisher’s确切概率法(1)克拉仙用药14天治疗效果观察—鼻塞

克拉仙-Klacid第37页，共51页，2023年，2月20日，星期四(2)克拉仙用药14天治疗效果观察—流涕N=328流涕无轻度中度重度诊断时5.2%31.1%52.7%11.0%治疗7天16.5%68.6%14.6%0.3%治疗14天51.9%45.4%2.4%0.3%通过克拉仙

治疗：

7天后流涕症状缓解率达到76.6%(P<0.001)，

14天后流涕症状缓解率达到95.7%(P<0.001)。用药7天、14天比较，治疗效果有显著性差异（P<0.001）统计工具及方法：SPSS13.0，Fisher’s确切概率法克拉仙-Klacid第38页，共51页，2023年，2月20日，星期四(3)克拉仙用药14天治疗效果观察-头面部压迫感N=328头面痛或压迫感无轻度中度重度诊断时42.1%36.6%16.8%4.6%治疗后7天68.9%28.7%2.4%0.0%治疗后14天94.2%5.8%0.0%0.0%统计工具及方法：SPSS13.0，Fisher’s确切概率法通过克拉仙

治疗：

7天后头面痛或压迫感缓解率达到88.6%(P<0.001)，

14天后头面痛或压迫感缓解率达到100%(P<0.001)。用药7天、14天比较，治疗效果差异不显著（P>0.05）克拉仙-Klacid第39页，共51页，2023年，2月20日，星期四第五部分(克拉仙)治疗难治性CRS的初步临床观察临床资料时间:2005-2006复查FESS首次手术:110例检出FESS后不愈病例:10例手术后时间:>12-24月治疗方式:局部糖皮质激素黏液促排剂重复治疗:+克拉仙250mg/天治疗时间:2-7个月中山大学附属第一医院耳鼻咽喉科医院中山大学耳鼻咽喉科学研究所

第40页，共51页，2023年，2月20日，星期四小剂量（250mg)、长期(>12周）克拉仙

治疗FESS后鼻窦持续迁延性炎症的临床资料观察-------------------------------------------------------------------------------------------------------------病例性别年龄手术时间治疗时间VAS评分Lund评分

治疗前

治疗后

治疗前

治疗后-------------------------------------------------------------------------------------------------------------1.翟**女372005.12008.2-48.0

0.5

7.0

0.52.刘**男312005.22008.2-48.0

0

7.0

03.许**男541995.122008.1-77.0

1.5

7.0

1.04.唐**女412004.62008.4-98.5

1.0

6.0

05.廖**女422004.22008.2-68.5

1.0

6.0

1.06.郭**男362005.12008.2-48.0

0

6.0

1.07.余**女302004.122008.2-48.5

0.5

6.0

1.08.罗**男462004.82008.6-97.5

3.0

7.03.09.肖**男352004.122008.2-68.0

3.5

8.0

2.010.张**男322003.52007.82008.3-89.5

9.5

4.0

1.0-------------------------------------------------------------------------------------------------------------第41页，共51页，2023年，2月20日，星期四翟xx,女,手术时间2005年1月,2008年2月克拉仙2个月复查,临床治愈第42页，共51页，2023年，2月20日，星期四王健,男,32岁手术时间:2005年6月,克拉仙治疗时间2008，6-9月,痊愈2008年11月13日复查2008年6月5日复查第43页，共51页，2023年，2月20日，星期四刘xx,男,手术时间2007年6月,克拉仙使用时间2008年3-6月,临床治愈第44页，共51页，2023年，2月20日，星期四许XX,男,54.手术时间1995年12月,克拉仙使用时间2008年1-8月,临床治愈联合用药:克拉仙内舒拿切诺第45页，共51页，2023年，2月20日，星期四第四部分我国慢性鼻窦炎药物治疗现状的初步分析第46页，共51页，2023年，2月20日，星期四

2008年5城市16医院1109例CRS药物治疗调查一.我国CRS药物治疗现状1.联合用药<30%2.抗生素种类选择X3.局部激素使用率35%4.减充血剂28%5.鼻腔冲洗18%CRS药物治疗的基本原则:1.抗炎药物联合应用(全身,局部)2.限制减充血剂第47页，共51页，2023年，2月20日，星期四双途径抗炎依据:各种促炎细胞因子与各类鼻黏膜炎症的关联------------------------------------------------------------------------------------------------------------

急性鼻炎急性鼻窦炎慢性鼻窦炎鼻息肉

变应性鼻炎

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