时间药理学研究生教材专家讲座

时间药理学

Chronopharmacology时间药理学研究生教材第1页时间药理学概述

人类和各种生物长久受到地球自转和公转所产生物理周期信号影响，体内各种生理、生化功效必须作出对应反应，方便与外部环境协调一致，从而得以生存和发展。在人类和生物漫长进化过程中，这些节律性反应最终成为生命特征一部分而被保留下来，含有遗传性，外界条件改变不能使之消失。如：含有活动—冬眠年节律花金鼠（Citellusleteralis）年周期为324-329d，将一批试验室出生花金鼠幼小时在3℃暗箱中喂养，使其不受环境明暗和温度改变影响。这些花金鼠仍表现活动—冬眠年节律。时间药理学研究生教材第2页

尽管时间生物学是近60年才发展起来新兴学科，不过关于生物节律、人类生理功效与天时关系等记载则早已经有之。在我国，距今3000年《大戴礼记·夏小正》中就相关于作物生长、动物迁徙和啼鸣时间规律描述。我国现存最早医学专著《黄帝内经》则比较系统地叙述了四季、昼夜、时辰对人体气血运行影响及与疾病关系。金代阎明广所著《子午流注针经》比较系统地叙述了子午流注理论和方法，被视为我国最早较完整时间针灸学专著。时间药理学研究生教材第3页

18世纪以来，伴随科学技术发展，推进了时间生物医学研究。1750年植物学家CartVonLinne发觉各种植物花按一定时间规律开放，假如把这些花依开放时间排列就能够到达报时目标，这就是著名“花钟”。同时，许多科学家对人体各种生物节律也做了描述，如1881年德国学者IgnazZadek首先发觉了血压节律，证实同一个人血压早晨较高而下午较低。时间药理学研究生教材第4页Theeffectofbioperiodicityontheabsorptionofmedicine药品吸收与机体节律性关系9时与21时口服氨茶碱血药浓度比较，尽管AUC和t1/2相同，但9时tmax短；Cmax高。时间药理学研究生教材第5页Theeffectofbioperiodicityonthedistributionofmedicine

9时与21时口服地西泮血药浓度比较：9时Cmax高；tmax短禁食状态下给药依然存在这种差异在静脉注射给药时，依然表现出这种差异

提醒：这种改变与血浆蛋白含量节律改变相关(地西泮血浆蛋白结合率为99％)时间药理学研究生教材第6页Theeffectofbioperiodicityonthemetabolismofmedicine肝脏酶活性含有昼夜节律性肝脏酶活性低时，药品代谢慢，作用维持时间长肝脏酶活性高时，药品代谢快，作用维持时间短肾上腺皮质激素昼夜节律性也会影响药物代谢(晨后高午后低)

时间药理学研究生教材第7页Theeffectofbioperiodicity

onthepharmacodynamics胆固醇合成酶系统夜间合成增加；甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可抑制胆固醇合成，药品效应也表达出对应昼夜节律；拂晓前肾上腺素和cAMP浓度低下哮喘发作加重；晚饭后一次给予茶碱缓释剂，可显著减轻哮喘夜间发作。时间药理学研究生教材第8页时间药理学

对临床药品治疗指导作用时间治疗学(chronotherapy)硝苯地平对心肌缺血昼夜节律影响

对纠正6时~12时心肌缺血作用强对纠正21时~24时心肌缺血作用弱阿司匹林对心肌梗死昼夜节律影响

隔日服用对6时~9时心梗发作有显著疗效；对其它时段作用弱。时间药理学研究生教材第9页抗高血压药品对血压昼夜节律影响受体阻断药和受体阻断药对血压昼夜节律无显著影响、受体阻断药拉贝洛尔，每日三次给药时，可降低二十四小时收缩压；如每日6小时给药一次时，可减弱血压昼夜节律振幅硝苯地平可抑制血压昼夜节律维拉帕米可抑制心率昼夜节律时间药理学研究生教材第10页药品代谢节律性与哮喘治疗特布他林8时5mg和20时10mg

，或茶碱8时250mg和20时500mg，，均可使血药浓度维持相对恒定时间药理学研究生教材第11页肾上腺皮质激素昼夜节律性与药品治疗血浆糖皮质激素峰值为7~8时，此时激素水平增加对促皮质激素释放抑制程度最弱肾上腺皮质功效亢进时，丧失糖皮质激素和ACTH昼夜节律性下丘脑—边缘系统病变时，丧失糖皮质激素昼夜节律性时间药理学研究生教材第12页Bioperiodicityvs

antitumourchemotherapy肿瘤细胞对化疗药品敏感性含有周期节律性人正常骨髓细胞增值高峰在8时~16时恶性淋巴瘤增值高峰在0时~4时时间药理学研究生教材第13页Thecircadianrhythmoftoxicreaction(1)两种化疗时间患者发生恶心、呕吐程度比较用药时间

0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度

日间

12764

晚间

54920

20例时间药理学研究生教材第14页Thecircadianrhythmoftoxicreaction(2)两种时间化疗后，患者血中白细胞数比较

用药时间

例数白细胞数(×109/L)

日间

204.05±1.22

晚间

204.68±1.05

两种时间化疗在骨髓抑制方面无显著性差异时间药理学研究生教材第15页Casesof

MedicineandBiologicalClock

一、治疗高血压

血压在早晨9~11点为高峰值，夜间入睡后则下降到一天中最低点治疗高血压普通只需白天用药，且早晨用药量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发脑血栓。

时间药理学研究生教材第16页二、治疗糖尿病

凌晨4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使给予低剂量胰岛素，也可到达满意效果。早晨8点可口服作用强而持久降糖药品，使药效与体内血糖浓度改变规律相适应。时间药理学研究生教材第17页磺酰脲类:

经过刺激胰岛细胞释放胰岛素并抑制胰岛细胞分泌高血糖素经口服吸收后需要一定时间才能发挥降血糖作用，所以在饭前30分钟服用为宜格列本脲(优降糖)甲苯磺丁脲格列吡嗪降糖药服用时间时间药理学研究生教材第18页双胍类降血糖药

经过促使肌肉等外周组织对葡萄糖利用起到降低血糖效果，对肥胖糖尿病患者尤为适合，宜饭后服用二甲双胍(甲福明)苯乙双胍(降糖灵)时间药理学研究生教材第19页－葡萄糖苷酶抑制剂

在小肠内竞争性抑制糖苷水解酶，降低碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小肠中葡萄糖吸收，使饭后血糖升高幅度减小，所以，只有进食同时服用才能产生治疗效果阿卡波糖(拜糖平)伏格列波糖米格列醇时间药理学研究生教材第20页三、治疗缺血性心脏病

心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死发病展现近日节律改变，发作高峰时间均在早晨6:00~12:00不稳定型心绞痛发作峰时间为6:00~12:00慢性稳定型心绞痛发作峰时间为10:00~11:00阿司匹林:早晨服用在早晨时间段内血浆药品浓度更高，对治疗缺血性心脏病有效时间药理学研究生教材第21页四、治疗风湿性关节炎

风湿性关节炎和类风湿关节炎病人关节肿胀、僵直和握力下降等症状，以早晨最为严重；此时人体免疫反应最强，最好在凌晨4~5点钟服用激素当前主张“激素顿服疗法”，即把“每日三次”激素总剂量，改在早晨一次服用，即可产生最正确疗效，同时使连续服用激素而产生副作用降到最低点。时间药理学研究生教材第22页五、治疗心衰

心衰病人对强心苷敏感性以凌晨4点最高，此时药品作用比其它时间约高10~20倍。

若此时仍按常规剂量服用，极易中毒

最近发觉：暴风雨天气或气压较低时，也会使这类药品毒性增强。时间药理学研究生教材第23页六、抗癌治疗

当前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，若早晨用药则易出现发烧、寒颤和头痛等严重不良反应；如改在晚间用药，则不良反应几乎不发生；疗效不减。

晚期疼痛严重癌症病人，使用止痛药时间也有规律；人痛觉以早晨最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳。时间药理学研究生教材第24页七、治疗哮喘

氨茶碱治疗量与中毒量很靠近，早晨7点服用效果最好，毒性最低。

八、治疗缺铁性贫血

葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补铁剂，20时服用最正确，吸收率比8时高，疗效延长3~4倍。时间药理学研究生教材第25页九、治疗胃溃疡1、西米替丁(H2受体阻断剂)：空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出现早，与食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前顿服(胃酸分泌昼少夜多)。2、奥美拉唑(质子泵抑制剂)：有“夜间酸突破”现象，睡前顿服可克服。时间药理学研究生教材第26页生物节律超昼夜节律(Ultradianrhythms)昼夜节律(Circadianrhythms)周节律(Circaseptanrhythms)月节律(Circamensualrhythms)年节律(Circannualrhythms)时间药理学研究生教材第27页常见昼夜节律

睡眠—觉醒体温、血压和心率单胺类递质和血液，尿液、唾液成份内分泌免疫和酶活性

时间药理学研究生教材第28页昼夜节律对药品体内过程影响

1、机体节律性对药品吸收影响2、机体昼夜节律性对药品分布和蛋白结合影响3、机体节律性对药品代谢影响4、机体节律性对药品排泄影响5、机体节律性对重复给药时药品浓度影响时间药理学研究生教材第29页昼夜节律对药品体内过程影响时间药理学研究生教材第30页时间药理学Chronopharmacology

研究药品体内过程和药品效应与机体生物周期相互关系一门学科。时间药理学研究生教材第31页

时间药动学

(chronopharcokinetics)

研究药品生物利用度、血药浓度、代谢与排泄等过程中昼夜节律性改变，依据已说明昼夜节律，考虑更合理用药方法，提升疗效，降低不良反应。时间药理学研究生教材第32页研究时间药动学意义：（1）充分发挥药品治疗作用而最大程度地降低不良反应（2）探讨惯用药品和新药影响生物节律药动学作用。时间药理学研究生教材第33页吲哚美辛早晨7点服药：血药峰浓度比其它时间服药高20%晚上7点服药：血药峰浓度比其它时间服药低20%AUC相同合理给药方法：晚上酌量增加剂量时间药理学研究生教材第34页阿司匹林早晨给药：达峰时间及排泄时间最长晚上给药：达峰时间及排泄时间最短关节炎疼痛多发早晨合理给药方法：早晨剂量增加、服药间隔时间延长；晚上剂量降低、夜间加服一次时间药理学研究生教材第35页

时间药效学(chronopharmacodynamics)研究机体对药品效应，包含作用与不良反应及其所展现周期性节律改变时间药理学研究生教材第36页利多卡因

早晨7点：局麻作用维持20min下午3点：局麻作用维持50min时间药理学研究生教材第37页时间治疗学（chronotherapy）

是依据机体生理、生化和病理功效表现节律性改变，以及药品在体内代谢动力学特征、靶器官敏感性节律等，制订出合理给药剂量和给药时间，以取得最正确疗效和最小毒副作用。时间药理学研究生教材第38页高血压病时间药理学

研究进展时间药理学研究生教材第39页血压昼夜节律性动态血压波动曲线(ABPM)呈双峰

8:00～9:00主峰

17:00～18:00次峰

2:00～3:00低谷夜间血压改变：夜间血压均值比白天下降>10mmHg时,属生理性波动,称为杓型,反之则称为非杓型晨间血压改变：晨间血压高峰(晨峰)分为起床后随活动而急剧上升型和醒前已上升型时间药理学研究生教材第40页1、2级高血压病（EH）与此改变相同,但血压较高,波幅较大(166～111/114～70mmHg),同时双峰顺延1～2h(分别为11:00、19:00)3级、老年EH及伴靶器官损害（TOD）者则昼夜波幅减小甚至消失。时间药理学研究生教材第41页血压昼夜波动与靶器官损害

靶器官损害发生及程度与24小时平均收缩压水平、昼夜节律消失、血压变异性增大及心率变异性降低相关,并以收缩压变异性增大为著时间药理学研究生教材第42页脑血管障碍国内脑血管障碍显著高于心血管疾病非杓型多发无症状性脑血管障碍且以老年EH居多对杓型在降压治疗中随夜间血压过于降低则使无症状性脑血管障碍呈增加趋势和脑梗死复发率增加时间药理学研究生教材第43页脑梗死和脑出血发病节律与血压昼夜节律相一致而高发于08:00-10:00或10:00-12:00脑出血在我国高发于08:33-10:57脑血栓高发于01:00-05:00对脑梗死者,血压波动模式因病因、部位和发病时间不一样而异时间药理学研究生教材第44页心血管并发症夜间平均血压尤其是收缩压升高及夜降率与左室肥厚(LVH)高度相关白天收缩压变异性增大对EH伴LVH者与心脑血管并发症好发时间相一致，心肌缺血发作和急性心血管疾病患者高发于06:00-12:00时间药理学研究生教材第45页肾损伤夜间降压降低与肾损害进展和预后亲密相关,但夜降过分时蛋白尿程度加重EH伴糖尿病者蛋白尿增加多见于非杓型时间药理学研究生教材第46页时间药理学在高血压病药品治疗中应用治疗目标：降低靶器官损伤即24h内连续稳定降压衡量指标：降压谷峰值比率(降压T/P)、平均降压幅度(含24h、白昼和夜间)及动态血压监测T/P>50%、<66%时间药理学研究生教材第47页

轻中度高血压,为减免靶器官损害以恢复血压生理节律为目标可望改进其预后重度尤其是老年高血压,以恢复血压昼夜节律为目标血压夜降过分则加速缺血性靶器官损伤,为此选取β部分激动剂、中枢性抗交感药或长期有效钙拮抗剂(CaA)且令血压徐缓下降为妥时间药理学研究生教材第48页非杓型宜选长期有效制剂如ACEI晨间给药杓型宜选长期有效β阻滞剂与长期有效CaA每日一次或中短效制剂每日2次于07:00和15:00给药遏制晨峰宜选长期有效CaA、长期有效β阻滞剂或ACEI及拉贝洛尔时间药理学研究生教材第49页国内推荐中短效制剂分别于7:00和15:00应用长期有效制剂宜在晨起前服用夜晚血压自然逐步降低,轻度高血压切忌睡前服药,以免诱发血栓,中、重度患者入睡前也只能服白天量1/3时间药理学研究生教材第50页夜间是血压波动低谷阶段,突然唤醒患者会使血压骤升,夜间起床应先清醒片刻,然后迟缓坐起,再下床站立,预防发生脑供血不足而晕倒摔伤时间药理学研究生教材第51页药品应用一、钙拮抗剂:1、分类：（1）苯烷胺类,以维拉帕米(verapamil)为代表,(2)苯并硫氮杂卓类,以硫氮卓酮为代表.(3)二氢吡啶类,硝苯地平为代表时间药理学研究生教材第52页药品特点

（1）第一代短效CCB预测性低,达峰时间短,作用连续时间短（2）第二代生物利用度较低,谷峰血浆浓度波动大,作用突然消失而造成可能疗效快速消失,临床效应仍不一定.（3）第三代长期有效制剂其分子结构本身作用连续时间长,疗效不受胃肠功效和食物影响,时间药理学研究生教材第53页服药时间

氨氯地平：第三代长期有效制剂08:00硝苯地平控释片(Nifedipine-CR,拜新同,30mg)08:00非洛地平缓释片(Felodipine2SR,波依定,5mg)07:00尼索地平(Nisoldipine,10mg)清晨尼群地平(Nitrendipine,10mg)06:00时间药理学研究生教材第54页α/β受体阻断剂

β-受体阻断剂会增加胰岛素抵抗,掩盖低血糖,并易引发心动过缓,对生活质量有一些影响α1受体阻断剂长久服用可对脂质代谢产生有益影响,而对糖代谢并无不良作用,并可改进组织对胰岛素敏感性时间药理学研究生教材第55页服药时间

普萘洛尔(Propranolol,心得安,10mg)于08:00或14：00比索洛尔(Bisoprolol,5mg)清晨卡维地洛(Carvedilol,10mg)08:00时间药理学研究生教材第56页肾素-血管担心素系统(RAS)抑制药

1、血管担心素转化酶抑制剂(ACEI)ACEⅠ降血压而不引发心率增加,逆转血管壁,心脏不良重塑对糖,脂代谢无不良作用预防或逆转肾小球基底膜糖化,有效延缓肾脏病进程,改进预后时间药理学研究生教材第57页服用时间

卡托普利(Captopril,25mg)12.5～25mg分别07:00和15:00应用赖诺普利(Lisinopril,10mg)10～40mg/d于早餐后，适合用于非杓型福辛普利(Fosinopril,10mg)08:00时间药理学研究生教材第58页血管担心素Ⅱ受体拮抗剂

引发血尿酸一过性排出增加造成血钾上升进入临床时间较短价格较为昂贵.

时间药理学研究生教材第59页抗肿瘤药品时间药理学

研究进展时间药理学研究生教材第60页迟缓生长和分化良好肿瘤普通仍维持近似24h昼夜节律,但振幅和时相有所改变,而处于快速增殖或病情进展快速肿瘤则表现为以12h甚至8h为周期超昼夜节律时间药理学研究生教材第61页不一样类型肿瘤对化学药品有特定时间敏感性，即在一天中某一时刻相同剂量药品能够杀灭肿瘤细胞要比其它时刻更多。正常人体组织对化学药品毒性耐受程度也存在着时间差异性所以，掌握和利用肿瘤与机体对药品反应时间规律，能够取得最优化治疗方案时间药理学研究生教材第62页含有时间药理学特点抗肿瘤药一：抗代谢类抗肿瘤药5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-Fu)

氨甲蝶呤(Methotrexate,MTX)

氟脱氧尿(嘧啶核)苷(Fluorodeoxyuridine,FUDR)阿糖胞苷(Arabinosylcytosine,Ara-C)6-巯嘌呤(6-Mercaptopurine,6-MP)上述药品耐受性在黄昏或夜间睡眠期最正确时间药理学研究生教材第63页5-Fu治疗膀胱癌，流速峰值定在04:00时,可耐受较高剂量而毒性较低药动学研究发觉,MTX对小鼠及大鼠毒性在光照期较强,血药浓度曲线下面积(AUC)大且去除率较低,而在黑暗期则相反;另有研究发觉,MTX在06:00时给药毒性最大,24:00时给药毒性最小,但24:00时给药效应也最小给予大鼠静脉注射Ara-C研究发觉,相同剂量Ara-C,在睡眠时相给药毒性最小,而在活动中期给药毒性最大时间药理学研究生教材第64页抗生素类抗肿瘤药阿霉素(Adriamycin,ADM)柔红霉素(RudomycinDaunomycin,DNM)博来霉素(Bleomycin,BLM)时间药理学研究生教材第65页阿霉素在早晨给药毒性较低而疗效更高柔红霉素对小鼠毒性含有显著昼夜节律,且药品剂量不一样,会引发毒性昼夜节律位相改变时间药理学研究生教材第66页植物药类抗肿瘤药长春瑞宾(Vinorelbine,NVB)依靠泊苷(Etoposide,VP-16)多西紫杉醇(Docetaxel)三尖杉酯碱(Harringtomine,HRT)时间药理学研究生教材第67页长春瑞宾19:00时毒性为最低,7:00时毒性为最高依靠泊苷研究发觉,用药血药浓度在09:00时要显著高于21:00时多西紫杉醇最大疗效和耐受剂量均出现在07:00时组,而最大毒性则出现在19:00时组三尖杉酯碱在明期用药,大鼠白细胞下降74.1%,而暗期仅下降23.4%,而小鼠急性死亡率在暗期较高时间药理学研究生教材第68页烷化剂类抗肿瘤药含有时间药理学用药特点烷化剂类抗肿瘤药报道不多环磷酰胺(Cytoxan,CTX)动物试验研究发觉,小鼠存活率在06:00、24:00时给药为最高,而在18:00时给药最低时间药理学研究生教材第69页其它抗肿瘤药顺铂(Cisdichlorodiamineplatinum,CDDP)卡铂(Carboplatin,CBP)草酸铂(Oxaliplatin,JM-216)

上述铂类化合物在下午及黄昏给药最为安全有效时间药理学研究生教材第70页抗肿瘤药昼夜节律性相关机制抗肿瘤药药效和毒性昼夜节律性和血浆时间药动学相关肿瘤组织昼夜节律改变部分与物质代谢、细胞周期调整相关酶可能与抗肿瘤药昼夜节律性相关节律基因时间药理学研究生教材第71页昼夜节律相关酶二氢嘧啶脱氢酶(Dehydropyrimidinedehydrogenase)

脱氧胸腺嘧啶核苷脱氢酶(Deoxythymidinedehydrogenase)二氢叶酸还原酶(Dihydrofolatereductase)拓扑异构酶Ⅰ(TopoisomeraseⅠ)

O6-烷基鸟嘌呤甲基转移酶(O6-Alkylguaninemethyltransferase)时间药理学研究生教材第72页糖尿病治疗时间药理学

研究进展时间药理学研究生教材第73页糖尿病人在空腹时血糖和尿糖都有昼夜节律性,糖耐量试验也呈昼夜节律性机体对胰岛素及降糖药品敏感性,不论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性（早上时5～9时对胰岛素最敏感）凌晨3:00

时血糖最低,最高血糖为午后13:00

时或14:00时时间药理学研究生教材第74页糖尿病相关病理节律研究临床应用胰岛素治疗DM个体化方案,其确立依据是患者血糖波动节律性特征正常人连续静脉滴注葡萄糖所诱导胰岛素分泌呈双峰,早期分泌高峰(第一相)出现在头10分钟,随即快速下降,在约90分钟后出现第二个高峰,胰岛素分泌率连续增加,达平顶后维持一段时间2型糖尿病患者胰岛素分泌反应缺点时间药理学研究生教材第75页DM择时治疗依据DM生物节律选择用药,调整因疾病而致节律紊乱,使其恢复到正常生理节律状态DM病人最需要胰岛素时间在清晨(5～9时),为了降低午餐前高血糖,应增加早上7时胰岛素用量早晨10时左右血糖监测可作为修改治疗方案依据时间药理学研究生教材第76页时间药理学研究生教材第77页DM时间治疗存在问题DM病理节律特征,在临床还存在个体差异性,怎样确定患者节律形态并据此择时给药病理节律或节律紊乱机制还未完全搞清;临床惯用抗DM药品是怎样影响DM相关病理节律,并据此确定最正确给药方案;药品时-效特点与生物节律相关性,怎样将二者结合起来应用于临床时间药理学研究生教材第78页镇痛药时间药理学

研究进展时间药理学研究生教材第79页疼痛反应时间节律性早在19世纪,人类就已发觉疼痛反应含有昼夜节律性Grabfield(1913)首先证实,人疼痛反应具昼夜节律性人类对疼痛敏感性峰值在暗期左右胆绞痛、偏头痛、顽固性痛峰值在夜晚,而类风湿关节炎疼痛峰值在凌晨,骨性膝关节痛峰值在下午时间药理学研究生教材第80页疼痛介质时间节律性内啡肽、脑啡肽等是内源性镇痛物质，都有昼夜节律性改变调整疼痛生物钟,它可能独立于内分泌系统之外松果体分泌褪黑激素时间药理学研究生教材第81页镇痛药时间药理学病人对吗啡需求量峰值在09:00,谷值在03:00美沙酮对机体毒性有显著昼夜节律曲马多对小鼠急性毒性作用峰值在暗中期；镇痛作用在暗后期度冷丁早晨6:00时肌注,比晚上18:00～23:00时肌注药品吸收率高出315倍时间药理学研究生教材第82页治疗消化性溃疡药品服用时间选择饭前服:胃动力药吗丁啉、胃复安及西沙必利等（均不宜与阿托品、