蒽环类药物心脏毒性防治指南

蒽环类药品心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第1页目录（一）序言（二）蒽环类药品心脏毒性特征（三）蒽环类药品心脏毒性机理（四）蒽环类药品心脏毒性诊疗（五）蒽环类药品心脏毒性监测（六）蒽环类药品心脏毒性预防和处理（七）小结蒽环类药物心脏毒性防治指南第2页（一）前言蒽环类药品治疗血液恶性肿瘤和实体肿瘤疗效确切。蒽环类药品存在心脏毒性——心脏毒性呈进展性与不可逆性，且第1次使用就可能对心脏造成损伤。早期监测和提前预防蒽环心脏毒性显得尤为主要。蒽环类药物心脏毒性防治指南第3页蒽环类药物心脏毒性防治指南第4页急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌改变（尸检）左图：心肌纤维化，坏死；右图：心肌细胞空泡化经典病例蒽环类药物心脏毒性防治指南第5页治疗血液肿瘤和实体肿瘤蒽环类药品

柔红霉素（DNR）去甲氧柔红霉素（IDA）盐酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂质体阿霉素脂质体柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素蒽环类药物心脏毒性防治指南第6页蒽环类药品是血液肿瘤和实体肿瘤

基石类药品！急性髓细胞白血病急性淋巴细胞白血病霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤乳腺癌胃癌骨肉瘤软组织肉瘤卵巢癌……蒽环类药物心脏毒性防治指南第7页（二）蒽环类药品心脏毒性特征蒽环类药物心脏毒性防治指南第8页蒽环类药品心脏毒性分类慢性蒽环类药品心脏毒性急性迟发性在给药后几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数表现心包炎和急性左心衰在化疗1年内发生，表现为左心室功效障碍，最终可造成心衰在化疗后多年发生，可表现心衰、心肌病及心律失常等Drugs;65:1005-1024.蒽环类药物心脏毒性防治指南第9页蒽环类药品最大累积剂量蒽环类药品推荐最大累积剂量阿霉素（ADM）550mg/m2（放射治疗或合并用药，<350-400mg/m2）表阿霉素（EPI）900-1000mg/m2（用过ADM，<800mg/m2）吡喃阿霉素（THP）950mg/m2柔红霉素（DNR）550mg/m2去甲氧柔红霉素（IDA）290mg/m2阿克拉霉素（ACM）mg（用过ADM<800mg）米托蒽醌（MIT）160mg/m2（用过ADM等药品，<120mg/m2）ExpertOpin.Pharmacother.;8:1039-1058.蒽环类药物心脏毒性防治指南第10页阿霉素累积剂量与心衰发生关系阿霉素累积剂量心衰发生率VonHoffDDSwainSM400mg/m23%5%550mg/m27%26%700mg/m218%48%Ann.Intern.Med.1979;91:710-717.Cancer;97:2869-2879.蒽环类药物心脏毒性防治指南第11页蒽环类药品剂量换算表蒽环类药品转换系数5%发生心脏毒性蒽环累积剂量阿霉素表阿霉素柔红霉素去甲氧柔红霉素米托蒽醌10.50.522.2450mg/m2900mg/m2935mg/m2225mg/m2200mg/m2SeminOncol;28(4Suppl12):2-7.蒽环类药物心脏毒性防治指南第12页蒽环类药品慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关低剂量蒽环类药品也可能引发心脏毒性蒽环类药品对心脏器质性损害从第1次应用时就有可能出现Circulation1997;96:2641-2648.JAmSocEchocardiogr;20:1351-1358.蒽环类药品心脏毒性蒽环类药物心脏毒性防治指南第13页蒽环类药品治疗后前几年中，超出50%患者发生后负荷增加或收缩能力下降。大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害,而且伴随时间延长损害越显著,呈进展性与不可逆性。NEnglJMed1991;324(12):808-815.JClinOncol;23(12):2629-2636.蒽环类药物心脏毒性防治指南第14页蒽环类药品没有绝正确安全剂量，低剂量蒽环类药品也可能引发心脏毒性。原因：可能是个体差异，患者体内代谢蒽环类药品相关基因差异性造成其对蒽环易感性不一样。Crit.Rev.Oncol/Hematol;54:171-196Drugs;65:1005-1024.蒽环类药物心脏毒性防治指南第15页机理复杂，还未完全说明：

ATP、GTP生成↓干扰Ca++转运膜结构改变酶活性改变……自由基→线粒体损伤→蒽环类药品诱导心脏毒性，其主要作用机制是形成含蒽环类药品－三价铁复合物自由基（三）蒽环类药品心脏毒性机理PharmacologicalReports;61:154–171.ExpertOpin.Pharmacother.;8:1039-1058.蒽环类药物心脏毒性防治指南第16页

心脏是人体最大耗能器官，线粒体是能量主要起源，所以心脏线粒体非常丰富，是产生活性氧簇（ROS）根源。心脏比其它组织缺乏去除自由基酶（超氧化物岐化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶），其抗氧化作用较弱。心脏更易受蒽环类药品损伤。PharmacologicalReports;61:154–171.蒽环类药物心脏毒性防治指南第17页蒽环类药品心脏毒性诊疗概要蒽环类药品心脏毒性诊疗检验预防或降低治疗1、不良事件评定标准（CTCAE4.0）(1类）2、心内膜心肌活检评分（EMB）1、超声心动图或MUGA：LVEF、FS能预测心衰，但对早期

蒽环亚临床心脏损伤检测并不敏感（1类）2、肌钙蛋白：特异性较高，能监测早期蒽环心脏毒性（1类）3、脑钠肽：判定心衰及其严重程度客观指标（2A类）4、心电图：常规检测，特异性较低（2B类）5、心肌酶谱：常规检测，特异性较低（2B类）6、心内膜心肌活检：敏感性、特异性较高，但为有创性检测

（3类）、1、右丙亚胺能够有效地预防蒽环类药品心脏毒性（1类）2、限制蒽环类药品累积剂量、改变给药方法或使用脂质体蒽

环类药品可降低蒽环类药品心脏毒性（1类）1、对症处理2、心衰应常规联用3种药品：血管担心素转化酶抑制剂

（ACEI）、血管担心素受体拮抗剂（ARB）和β-受体阻滞

剂（1类）3、心脏保护剂（3类）蒽环类药物心脏毒性防治指南第18页（四）蒽环类药品心脏毒性诊疗蒽环类药物心脏毒性防治指南第19页蒽环类药物心脏毒性防治指南第20页药品心脏毒性定义指含有下面一项或多项：

1）左心室射血分数（LVEF）降低心肌病，表现为整体功

能降低或室间隔运动显著降低；

2）充血性心衰（CHF）相关症状；

3）CHF相关体征，如第3心音奔马律、心动过速，或二者都有；

4）LVEF较基线降低最少5%至绝对值＜55%，伴随CHF症状或体征；或LVEF降低最少10%至绝对值＜55%，未伴有症状或体征。

JClinOncol.;20:1215–1221.蒽环类药物心脏毒性防治指南第21页诊断可经过临床症状结合心电图、超声心动图等检验进行诊疗。现在国外多数临床诊疗和评价都是依据纽约心脏协会（NYHA）关于心脏状态分类评定或不良事件评定标准（CTCAE4.0）进行心脏毒性分级评定。JClinOncol1996;14:3112-3120.AnnalsofOncology;17:614–622.蒽环类药物心脏毒性防治指南第22页NYHA心功效分级美国纽约心脏病协会（NYHA）心功效分级：Ⅰ级：体力活动不受限，日常活动不引发过分乏力、呼吸困难或心悸，即心功效代偿期。Ⅱ级：体力活动轻度受限。休息时无症状，日常活动即可引发乏力、心

悸、呼吸困难或心绞痛，亦称Ⅰ度或轻度心衰。Ⅲ级：体力活动显著受限，休息时无症状，轻于日常活动即可引发上

述症状，亦称Ⅱ度或中度心衰。Ⅳ级：不能从事任何体力活动，休息时亦有充血性心衰或心绞痛症状，

任何体力活动后加重，亦称Ⅲ度或重度心衰。蒽环类药物心脏毒性防治指南第23页心脏/心血管病症分级不良事件12345心力衰竭无症状，试验室（如B型钠尿肽）或心脏影像学检验异常轻度至中度活动或劳累时产生症状静止或最低程度活动或劳累时严重症状；需要介入治疗危及生命后果；需要紧急介入治疗（如连续静脉治疗或机械血液动力学支持治疗）死亡左心室收缩功效异常--因为射血分数下降引发症状，对治疗有反应由射血分数下降造成难治性或控制效果差心力衰竭；需要左室辅助装置，注射血管加压药辅助或心脏移植治疗死亡心悸轻度症状；无需介入需要介入治疗---心肌肌钙蛋白I升高依据厂商定义，水平高于正常上限低于心肌梗死时水平-依据厂商定义，水平与心肌梗死时一致--心肌肌钙蛋白T升高依据厂商定义，水平高于正常上限低于心肌梗死时水平-依据厂商定义，水平与心肌梗死时一致--射血分数下降-静止时射血分数50-40%；比基线下降10-19%静止时射血分数39-20%；比基线下降＞20%静止时射血分数＜20%-心电图QT间期校正间隔时间延长QTc450-480msQTc481-500ms最少两个单独心电图中QTc≥501msQTc≥501ms或较基线改变＞60ms，尖端扭转性或多态性室性心动过速或严重心律失常征兆/症状-心脏不良事件评定标准（CTCAE4.0）蒽环类药物心脏毒性防治指南第24页心内膜心肌活检（EMB）是公认评定蒽环类

药品心脏毒性最敏感、最特异方法。蒽环心脏毒性病理学改变：光镜：心肌水肿，细胞消失，间质纤维化，(局限－广泛）心肌细胞肌浆网扩张。电镜：心肌纤维束缺失，Z线断裂，纤维

溶解，线粒体肿胀空泡变，肌浆网水肿

断裂,心肌细胞空泡化。蒽环类药物心脏毒性防治指南第25页心肌病病理组织学评分标准（EMB分级）

记分评分标准0正常范围15%细胞有早期组织学改变，早期心肌纤维消失和胞质空泡化1.55-15%细胞显著心肌纤维消失和/或胞质空泡化216-25%细胞心肌纤维消失和胞质空泡化2.526-35%细胞心肌纤维消失和胞质空泡化3>35%细胞心肌纤维消失和胞质空泡化：收缩纤维完全消失，细胞器消失，细胞核变性Pediatr.BloodCancer.;44:630-637.蒽环类药物心脏毒性防治指南第26页（五）蒽环类药品心脏毒性监测蒽环类药物心脏毒性防治指南第27页蒽环类药物心脏毒性防治指南第28页蒽环类药品心脏毒性监测方法方法优点缺点超声心动图显示心脏形态和功效；病人不需接触电离辐射；组织多普勒对监测心脏收缩舒张功效更敏感LVEF检测费时，操作重复性差；LVEF对监测早期临床前心脏病变不敏感；FS和LVEF受前后负荷影响放射性核素心室显像术（MUGA）很好地评定射血分数；可评定局部室壁运动和舒张功效侵入性——病人接触辐射，影响其重复性；低空间分辨率；不能显示瓣膜功效；LVEF对监测早期临床前心脏病变不敏感负荷超声心动图可检测出静息状态下掩藏心脏异常非常规应用生化标识肌钙蛋白是监测心肌损伤高特异性和敏感性标识物；是潜在有效筛查工具关于临床价值数据比较有限磁共振成像（MRI）评定心肌功效与损伤有价值工具价格原因限制其应用CT图像质量与MRI相同高辐射剂量，应用受限心内膜心肌活检提供心脏毒性组织学证据有创伤；需教授操作并解释结果；只能检测小样本心肌组织；在中国不适合进行AnnalsofOncology;20:816–827.蒽环类药物心脏毒性防治指南第29页左室射血分数(LVEF)和缩短轴分数（FS）

惯用监测方法，可区分危险人群，对预防心衰有主要意义。然而，LVEF常会低估心脏损伤，LVEF正常者也可有亚临床心功效损伤。所以，LVEF对早期亚临床心脏疾病检测并不敏感。AmJClinPathol;130:688-695蒽环类药物心脏毒性防治指南第30页cTn(心肌肌钙蛋白)T/I：应用蒽环类药品化疗患者cTn水平显著增高，且与心脏舒张功效不全相关。

在出现显著LVEF改变前，cTnT/TnI即可监测到阿霉素等蒽环类药品造成早期心脏毒性。Circulation1997;96:2641-2648.生化标识物蒽环类药物心脏毒性防治指南第31页BNP(脑钠肽)：

浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程度客观指标，可依此评价心脏功效。研究显示癌症患者接收蒽环类药品治疗期间BNP升高与左室功效损害相关。JClinOncol.;19:2746–2753.生化标识物蒽环类药物心脏毒性防治指南第32页

血生化标识物作为抗肿瘤治疗中定时监测评定，可判别心脏毒性发生危险：TnI：化疗结束时、结束后12、24、36、72h和1个月；BNP：化疗结束时、结束后72h[Ⅲ，C]。AnnalsofOncology;21(Supplement5):v277–v282

化疗药品心脏毒性和放疗相关心脏疾病：ESMO临床实践指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第33页TheEffectofDexrazoxaneonMyocardialInjury

inDoxorubicin-TreatedChildrenwithAcute

LymphoblasticLeukemiaTheNewEnglandJournalofMedicine;351:145-153.cTnT升高可较早反应蒽环造成心脏损伤。蒽环类药物心脏毒性防治指南第34页（六）蒽环类药品心脏毒性预防和处理蒽环类药物心脏毒性防治指南第35页预防蒽环心脏毒性——右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性降低蒽环心脏毒性

（1）限制蒽环类药品累积剂量（2）改变给药方法（3）使用脂质体蒽环类药品蒽环类药物心脏毒性防治指南第36页保护心肌策略蒽环和蒽烯二酮类似物（如EPI，IDA）聚乙二醇脂质体药品传输系统（PLD）天然抗氧化剂（GSH,VC+VE，辅酶Q10）每七天低剂量及延长连续滴注时间钙离子拮抗剂（如维拉帕米）血管担心素转换酶抑制剂（如卡托普利）右丙亚胺——可有效预防蒽环类药品心脏毒性蒽环类药物心脏毒性防治指南第37页蒽环类药品心脏毒性预防

（高危患者）有高血压病史者、原有心血管疾病者、先前接收过蒽环类药品化疗或放射治疗、年轻患者、年纪>65岁成人、非-美洲后代、女性、21—三体综合征患者等，蒽环类药品心脏毒性预防尤为主要。ExpertOpin.Pharmacother.;8:1039-1058.蒽环类药物心脏毒性防治指南第38页Cardioprotectiveinterventionsforcancerpatientsreceivinganthracyclines.

Meta-analysis8个心脏保护药品随机对照研究:N-acetylcysteine(1study;54pts),phenetylamines(2studies;100pts),coenzymeQ10(1study;20pts),vitaminE＋C＋N-acetylcysteine

(1study;14pts)L-Carnitine(1study;40pts)Carvedilol(1study;50pts)Amifostine(1study;28pts)Dexrazoxane(10studies;1619pts).

Firstsevenmentionedcardioprotectiveagents：Noneoftheindividualstudiesshowedacardioprotectiveeffect.CochraneDatabaseSystRev.;6:CD003917除右丙亚胺，其它心脏保护药品对蒽环所致心脏毒性都无显著保护作用。蒽环类药物心脏毒性防治指南第39页右丙亚胺——

有效蒽环心脏毒性保护剂1995年，唯一被美国FDA同意成为蒽环类药品心脏毒性保护剂。1999年、年、年屡次进入《美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南》。年，美国FDA特批DZR为蒽环药品外渗时抢救剂。、年，进入《老年肿瘤NCCN指南》、年，进入《非霍奇金淋巴瘤NCCN指南》年，进入中国白血病诊疗指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第40页对于化疗造成心脏毒性，考虑联合使用右丙亚胺！蒽环类药物心脏毒性防治指南第41页假如治疗使用蒽环类药品，应亲密监测心功效！可加用右丙亚胺作为心脏保护剂！蒽环类药物心脏毒性防治指南第42页TheEffectofDexrazoxaneonMyocardialInjury

inDoxorubicin-TreatedChildrenwithAcute

LymphoblasticLeukemiaTheNewEnglandJournalofMedicine;351:145-153.右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性且不影响蒽环疗效。蒽环类药物心脏毒性防治指南第43页蒽环类药品心脏毒性预防

（右丙亚胺最新研究进展）右丙亚胺对国人表阿霉素所致心脏毒性保护作用一样得到了研究证实。韩国一项临床研究也显示，在阿霉素累积剂量到达300mg/m2时，心脏事件发生概率到达了61.1%，而联用右丙亚胺则可使心脏事件发生率降到41.2%。中华肿瘤防治杂志；17:296–298中国当代医学杂志

；20：2188-2194JKoreanMedSci;25:1336-1342.蒽环类药物心脏毒性防治指南第44页右丙亚胺（DZR）使用方法及注意事项使用时间第1次使用蒽环类药品前联合应用DZR，能够有效预防蒽环类药品心脏毒性。使用剂量DZR与蒽环类药品剂量比为10-20：1（推荐DZR:ADM=20:1,DZR: