安全合理使用非甾体抗炎镇痛药

关于安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第1页，共90页，2023年，2月20日，星期三疼痛认识过程公元前300年，埃及、印度等国认为疼痛是“魔鬼”是“惩罚”古希腊时代，疼痛是与愉快相反的一种情绪反应。19世纪，感觉神经心理学-疼痛与感觉有关20世纪，疼痛由感觉与情绪组成第2页，共90页，2023年，2月20日，星期三疼痛的定义疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤疼痛是一种主观感觉，并非简单的生理应答

－国际疼痛协会

1980年摘自：《InternationalAssociationforthestudyofpain》第3页，共90页，2023年，2月20日，星期三疼痛列入第五大生命指征2002年第十届国际疼痛大会上达成如下共识：

正常人诞生时应为无痛状态，但是必须有痛觉，因此，有痛觉而又无疼痛被视为五大生命指征之一。即：呼吸血压脉搏体温无痛状态第4页，共90页，2023年，2月20日，星期三疼痛的生物学意义有利的一面，起警示作用。疼痛是机体对周围环境的保护性反应、防御性保护反射不利的一面，加重病情的发展剧烈疼痛可引起一系列机体功能紊乱持续性疼痛可导致情绪异常成为致病、致残、致死原因第5页，共90页，2023年，2月20日，星期三疼痛的影响生理层面:活动能力丧失疲劳体重改变社会层面:丧失工作和生活能力需要依靠社会医疗福利情绪:恐惧，焦虑愤怒忧郁，悲伤，自卑感心理：丧失信心第6页，共90页，2023年，2月20日，星期三疼痛性疾病骨骼及关节疾病以关节疼痛最常见类风湿、骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风等个体化治疗

镇痛治为重要组成部分第7页，共90页，2023年，2月20日，星期三理想镇痛药的特征镇痛起效快适合各种不同程度的镇痛持续时间长毒性低无潜在滥用的可能依赖性低，不成瘾无远期毒性副作用出现的副作用可耐受便于检测第8页，共90页，2023年，2月20日，星期三世界卫生组织

三阶梯止痛方案第9页，共90页，2023年，2月20日，星期三两大类镇痛药物比较NSAIDs传统镇痛药外周镇痛剂轻、中度缓解镇痛起效快、持续长口服胃、肾、心副作用无成瘾、无依赖阿片类药物中枢镇痛剂中、重度镇痛起效快、持续短肌注/外用、口服麻醉用药依赖性、耐药性、滥用、成瘾性第10页，共90页，2023年，2月20日，星期三非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)

定义——

是指一大类不含类固醇甾体结构而具有抗炎、止痛和解热作用的药物。第11页，共90页，2023年，2月20日，星期三非甾体抗炎药的发展历程1897年首次合成乙酰水杨酸，1899年注册商品名为“阿司匹林”1949年，苯保泰松上市，用于抗炎镇痛，第一次将它定义为非甾类抗炎药，以区别甾类激素。1965年，吲哚美辛上市60年代后，吡洛昔康、布洛芬、双氯芬酸、阿西美辛、萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康等不断上市已有百余种上千品牌上市第12页，共90页，2023年，2月20日，星期三非甾体抗炎药使用概况生产量位于抗感染药后居第二位全球每天有3500万人使用NSAIDs使用NSAIDs的人群约20~25%出现副作用美国每年有20万例由于NSAIDs引起并发症，死亡率≥10%国际风湿病学联盟亚太地区的报告指出,药物不良反应的25%是由NSAIDs引起第13页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAIDs药理作用机制

NSAIDs—COX理论的最初认识花生四烯酸代谢

细胞膜磷脂

↓磷酯酶A2

花生四烯酸

↓环氧合酶(COX)抑制NSAID

COX-1产生-----------前列腺素--------COX-2产生

↙

↘

胃黏膜小肠肾血小板炎症部位巨噬细胞滑膜内皮第14页，共90页，2023年，2月20日，星期三常用非甾体抗炎药吡唑酮类安近、保泰松其他尼美舒利第15页，共90页，2023年，2月20日，星期三20世纪90年代初认识COX-1生理性酶表达：胃肠肾脏血小板功能：维持胃肠粘膜完整性调节肾血流调节血小板功能

COX-2病理性酶表达：巨噬纤维母软骨表皮和内皮细胞肠癌细胞基础状态低细胞因子或内毒素刺激十几倍增长第16页，共90页，2023年，2月20日，星期三COX-1与COX-2认识进展COX-1除了生理功能还参与炎症反应在肾脏分布在集合管、Henle袢、部分肾血管COX-2在胃肠、肾、心、肺、脑及生系等器官有表达参与组织复修，维持器官生理功能在肾脏分布在肾血管、髓质间质细胞和致密斑调节水电解质平衡保护肾小球功能参与肾脏发育第17页，共90页，2023年，2月20日，星期三非甾体抗炎药的分类COX非特异性抑制剂：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大剂量阿司匹林、尼美舒利等；COX-2倾向性抑制剂：吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、依托度酸COX-2特异性抑制剂：依托考昔、塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等COX-1特异性抑制剂：小剂量阿司匹林；第18页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAIDs的临床应用止痛解热软组织疾病和运动性损伤炎性疾病风湿性疾病心血管疾病肿瘤的预防第19页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAIDs不良反应国内43年文献分析1960-2002年国内医学期刊文献病例报道497篇参照国家食品药品监督管理局药物不良反应监测中心评判不良反应的指导原则进行筛选不良反应大多在用药3个月内发生不良反应以胃肠道损害最多,占57.8%,其次为皮肤及附件、呼吸系统、神经系统和肝脏的不良反应不良反应预后大多较好,98.3%(2048/2083)的患者可痊愈或好转,只有少部分患者留有后遗症或死亡第20页，共90页，2023年，2月20日，星期三一、胃肠道不良反应胃肠道损害的主要症状消化不良上腹疼痛恶心食欲减退胃肠道损害的主要病理改变粘膜炎症或糜烂（短期服用）－粘膜下出血溃疡（长期服用）第21页，共90页，2023年，2月20日，星期三胃肠道不良反应据美国的一份医学周刊报道

-NSAIDs的消化道溃疡发生率约15%～30%-每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约107000人

-其中死亡16000人亚太地区14个国家1826例患者的内镜检查中证实NSAIDs引起的胃肠损害有不同的倾向

-长期使用NSAIDs约有37%的患者发现有胃十二指肠病损

-同时有24%的患者有明显的溃疡第22页，共90页，2023年，2月20日，星期三胃肠道不良反应服用NSAIDs者出现胃肠道症状和粘膜病变的比例与未服用者比较胃和十二指肠溃疡的发生率是未服用者的5-15倍1,2严重胃肠道并发症的发生危险是未服用者的4倍3服用1种以上NSAIDs者上消化道出血的相对危险性比单用1种NSAIDs者大2倍

有消化性溃疡史患者上消化道出血危险性为无溃疡史者的13.5倍第23页，共90页，2023年，2月20日，星期三不同的NSAIDs对胃肠道的危险Henry等对12种NSAIDs综合分析(metaanalysis)，不同的NSAIDs对胃肠道并发症的危险性有很大的差别。在常规剂量下,对胃肠道相对危险性系数

布洛芬1.0萘普生7.0

双氯芬酸2.3吲哚美辛8.0

双氯尼酸3.5吡罗昔康9.0

芬布芬3.5酮洛芬10.3

阿司匹林4.8托美汀11.0

舒林酸6.0阿扎丙宗11.7中国疼痛医学杂志2006,12(4),241~243第24页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAIDs的不良反应与多种因素有关与药品品种有关：大众健康组织(HRG)也曾比较了9种NSAIDs的胃肠道不良反应,其中以吡罗昔康胃肠损害最严重。自1982年吡罗昔康上市至1994年7月已有299例死亡其中50%死于严重溃疡、出血或穿孔等胃肠道并发症NSAIDs对消化道的损害随着年龄的增长而增加,其上消化道出血的相对危险性

-20～49岁1.0-50～59岁1.6-60～69岁3.1-70～79岁5.6中国疼痛医学杂志2006,12(4),241~243第25页，共90页，2023年，2月20日，星期三胃肠道出血所致死亡1/3与服用NSAIDs相关西班牙26所医院2001年资料，8010例严重胃肠道事件，死亡率为5.7%尽管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分别为：5.7%和5.3%（下消化道损伤更加隐匿、危害更大）由NSAID引起的死亡率占总体：36.3%,其中90%为60岁以上的老年人在西班牙2001年由NSAID引起的消化道事件所致的死亡人数比AIDS所致死亡人数高50%第26页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAIDs对小肠的损伤传统NSAIDs对胃部的损伤要明显大于对小肠的损伤传统NSAIDs通常会引起小肠狭窄停药后，引起的小肠损伤即消失小肠溃疡较胃溃疡更常见第27页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAIDs肠病并发症NSAID肠病：70%

70%有小肠出血70%有蛋白流失肠病偶见 -狭窄临床结果贫血症低蛋白血症手术第28页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAIDs引起胃肠道损害的机制

花生四烯酸传统的NSAIDs

环氧化酶X{抗炎镇痛胃肠道损害肾毒性前列腺素维护肾及血小板功能保护胃、十二指肠粘膜炎症、疼痛第29页，共90页，2023年，2月20日，星期三减轻NSAIDs胃肠道损害的措施正确诊断、严格掌握NSAIDs的适应症和禁忌症需长期治疗的，不宜使用复方制剂、宜选单一成分改进服药方法与食物同时或餐后服用与水同时服用直位服用一旦发现NSAIDs致胃肠道溃疡出血及时停药第30页，共90页，2023年，2月20日，星期三减轻NSAIDs胃肠道损害的措施减少诱发胃肠道损害的因素，如酒、烟、含咖啡因的饮料、酸性饮料等预防溃疡复发Hp(+)者应采取清除Hp的治疗长期服用NSAIDs应采取预防性治疗第31页，共90页，2023年，2月20日，星期三减轻NSAIDs胃肠道损害的措施加用胃黏膜保护剂以减少NSAIDs对胃肠道损害质子泵抑制剂奥美拉唑40mg/qd共8wk,可使服用NSAID引起胃肠道溃疡的愈合率达95%H2受体拮抗剂雷尼替丁150mg,bid,其愈合率达53%米索前列醇具有抗胃酸分泌和胃黏膜保护作用，能减少NSAIDs对十二指肠的损害使用米索前列醇和双氯芬酸的复方制剂,可明显降低双氯芬酸的胃肠道毒副作用。第32页，共90页，2023年，2月20日，星期三减轻NSAIDs胃肠道损害的措施合理选用不良反应小的品种和剂型

布洛芬对上消化道的相对危险性比其他NSAID低50%,吡罗昔康比其他NSAID高50%。肠溶性阿司匹林比普通的阿司匹林胃肠副作用小应用副作用小的前体药物如洛索洛芬（吸收后转化成反式－羟基）、吡罗昔康的前药安吡昔康等。对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量的布洛芬同样有效第33页，共90页，2023年，2月20日，星期三减轻NSAIDs胃肠道损害的措施选用特异性COX-2抑制剂，如依托考昔、帕瑞昔布、塞来昔布---选用选择性（倾向性）COX-2抑制剂，如尼美舒利、美洛昔康、萘丁美酮选用一氧化氮释放型NSAIDs选用非NSAIDs类止痛药第34页，共90页，2023年，2月20日，星期三减少老年人群的药害爱尔兰药物咨询委员会与澳大利亚卫生部建议:骨关节炎宜首选扑热息痛类风湿性关节炎使用NSAID时首选布洛芬在无毒性的替代疗法出现之前,NSAIDs仅在十分必要时才以最小有效量使用,并尽可能以扑热息痛(非酸类NSAIDs)代替酸类NSAIDs第35页，共90页，2023年，2月20日，星期三二、NSAIDs的肝脏毒性治疗剂量下,NSAIDs能导致10%的患者出现轻度肝脏受损的生化异常据统计,在北欧国家NSAIDs所致的肝损害大约占全部药物性肝脏损害病例的9%之多。舒林酸双氯芬酸保泰松发生率较高,大约为6%~9%,且较严重[1]第36页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAIDs的肝脏损害—毒性反应少数几种NSAID类药物：阿司匹林、扑热息痛和贝诺酯,为内在肝脏毒性药物。导致肝脏损害的机理为直接毒性(对组织结构造成损伤而导致细胞代谢障碍)或间接毒性(对细胞代谢造成障碍而导致组织结构损伤)。肝损害的特点是发生率高、与剂量有关、潜伏期较短(数天至数周)，而且相对一致,其发生可以预测。第37页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAIDs的肝脏损害--特异体质反应多数NSAID类药物导致肝脏损害的机理为特异体质反应。导致肝脏损害的机理由于药物引起的超敏反应或个体对药物的代谢异常所致其特点是发生率低、与剂量无关、潜伏期较长(数周至数月)而且不固定,其发生不可预测。第38页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAID

导致的肝细胞变性坏死的临床特征绝大部分NSAID导致急性肝损害。以肝细胞变性坏死为主者,临床上可能出现食欲减退、疲劳、恶心和不适等症状,严重者可出现黄疸,其致死率达10%以上。过量扑热息痛(1次15g以上)可引起大片肝坏死导致肝昏迷、腹水、凝血机制障碍甚至死亡。第39页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAID

导致肝细胞变性坏死的生化特征生化改变与急性病毒性肝炎相似：ALT和AST升高达到3倍以内,但也可高达10到100倍以上,胆红素水平也有不同程度的升高,血清碱性磷酸酶(ALP)水平正常或轻度升高。第40页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAID

导致胆管损害为主的临床特征黄疸和瘙痒症部分出现腹痛而酷似肝外胆管阻塞虽可发生长时间的黄疸,但很少引起死亡。渡过急性期的病人,一般可完全康复。第41页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAID

导致胆管损害的生化特征ALP的升高为正常的3到10倍谷氨酰转肽酶或5-核苷酸酶与ALP平行升高血清胆红素不同程度升高,ALT和AST正常或轻度升高。第42页，共90页，2023年，2月20日，星期三超敏反应所致的肝损害的临床特征肝脏组织活检可发现肉芽肿样炎症发热皮疹嗜酸性粒细胞增多第43页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAID导致药物性肝病的诊断符合下述第1条和第2～5条中的1～2条者可诊断为NSAID导致的药物性肝病:(1)

使用NSAID后1～4周内出现肝损害表现(2)

初发常见过敏症状(3)

各种病毒肝炎血清标志物均阴性,或病情变化不能用原有的病毒性肝炎所解释(4)

停药后肝损害的临床和生化表现大多可以很快消失;(5)

再次使用相同药物,又发生肝损害(一般不提倡这种“试验性治疗）第44页，共90页，2023年，2月20日，星期三常见NSAID

所导致的肝脏损害及其可能机理药名肝损害类型发生机理扑热息痛肝炎型内在毒性阿司匹林肝炎型内在毒性贝诺酯肝炎型内在毒性,特异质反应氯美辛肝炎型特异质反应(超敏)二氯芬酸肝炎型特异质反应布洛芬肝炎型特异质反应酮洛芬肝炎型特异质反应酮洛酸肝炎型特异质反应第45页，共90页，2023年，2月20日，星期三常见NSAID所导致的肝脏损害及其可能机理药名肝损害类型发生机理吡罗昔康肝炎型特异质反应(代谢异常)

吲哚美辛肝炎型或瘀胆型特异质反应布他酮(保泰松)肝炎型或瘀胆型特异质反应(超敏)二氟尼柳瘀胆型特异质反应萘普生瘀胆型或肝炎型特异质反应舒林酸瘀胆型或肝炎型特异质反应(超敏)尼美舒利肝炎型特异质反应(代谢异常)第46页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAID

所导致的肝脏损害的治疗立即停用有关可疑药物一般基础治疗同其它急、慢性肝病：静脉点滴或口服腺苷蛋氨酸或还原型谷胱甘肽促肝细胞生长素甘草酸二胺甲泼尼松龙冲击疗法或短期应用强的松治疗,

但其临床疗效和安全性尚待进一步验证。第47页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAID

所导致的肝脏损害的治疗国外有报道认为及早应用(服药后16h内)N-乙酰半胱胺酸可降低扑热息痛所致急性肝衰竭的病死率对于胆汁淤积明显者,可使用熊去氧胆酸(10mg/kg/d)仅转氨酶升高者联苯双酯效果好第48页，共90页，2023年，2月20日，星期三

三、NSAID的肾毒性传统抗炎药的肾毒性发生率为3%~5%轻者停药可恢复，少数患者可致死NSAID所致肾毒性可见于肾功能正常者及高危人群第49页，共90页，2023年，2月20日，星期三前列腺素与肾功能PG对肾脏的作用：维持肾内环境稳定和水及电解质平衡控制肾素释放，肾素的主要功能为调节醛固酮产生、钾排泄、血压和肾灌注扩张肾血管，一旦需要，随即增加肾血流量和肾小球滤过率对肾COX-1的抑制PG的肾保护作用第50页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAIDs引起相关的肾病综合征美国1/7的风湿病患者接受NSAIDs治疗1/5的公民因为其他急性疼痛使用NSAIDs每年在间断或长期使用NSAIDs的患者中，可能有50万~250万发生肾病变中国缺这方面的系统资料第51页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAIDs引起水和电解质紊乱一般发生在使用NSAIDs后一周内服NSAIDs者3%~5%出现明显的末梢水肿吲哚美辛保泰松易发生典型的体重增加1~2KG

停药后恢复少数高危者高血钾、低血钠糖尿病合用β-受体阻滞剂血管紧张素酶抑制剂者高钾血症可以十分严重

第52页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAIDs引起急性肾功能衰竭最常见的是非无尿性肾衰竭多发生于用药后几天,也有始于首剂后几小时半衰期短的NSAIDs较半衰期长的发生快接受NSAIDs治疗的患者中,发生率为0.5%~1.0%Griffin(美)报告1799例年龄>65岁的急性肾衰患者中,18.1%与使用NSAIDs有关

第53页，共90页，2023年，2月20日，星期三应用NSAIDs引起急性肾功能衰竭吲哚美辛引起急性肾衰竭风险最高萘普生、双氯芬酸、吡罗昔康和布洛芬也有报道几乎所有的NSAIDs都能引起急性肾衰损害如未及时引起注意，会迅速恶化，需透析治疗急性肾功能受损是可逆的，但仍有20%病例出现永久性肾脏损害第54页，共90页，2023年，2月20日，星期三

肾病综合征伴急性间质性肾炎的肾病综合征患病率0.01%~0.02%

可发生于用药后的任何时期(数天~数月)

妇女、老年人更易发生非诺洛芬芬布芬发生率较高蛋白尿常在停药后几周~几个月消失经验性推荐使用糖皮激素,但疗效不肯定第55页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAIDs引起肾乳头坏死NSAIDs所致的肾毒性中,肾乳头坏死最少见,也最严重急性患者见于原肾功能正常的脱水者服用超大剂量的NSAIDs慢性患者见于同时使用2~3种常规剂量的止痛药,每日数次,长达5~20年者非那西丁曾引起本病而被淘汰，非诺洛芬、甲芬那酸、布洛芬、保太松都有报道[1]第56页，共90页，2023年，2月20日，星期三

使用注意已有肾病变、心衰、肝病、糖尿病、高血压服用利尿剂或ACE抑制剂老年患者在接受非甾体抗炎药治疗时:剂量不宜太大,应个体化治疗中应密切监测尿常规和肾功能指标,发现Ccr下降则立即停药第57页，共90页，2023年，2月20日，星期三四、

NSAID的心血管不良反应高血压充血性心力衰竭心肌梗死卒中第58页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAIDs对血压的影响NSAIDs的前列素抑制作用和抗利尿及收缩血管作用对血压影响很大Johnson和Pope的荟萃分析，NSAIDs的患者平均血压上升5mmHg吲哚美辛和萘普生能使平均动脉压上升3.59mmHg3.74mmHg阿斯匹林可使收缩压上升3.4mmHg

同时服用2种药时上升6.1mmHg第59页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAIDs与充血性心力衰竭NSAIDs并不增加新发慢性充血性心力衰竭,而和慢性充血性心力衰竭复发高度相关慢性充血性心力衰竭第一次发作后,服用非甾体抗炎药的患者心力衰竭复发的危险增加10倍危险因素包括日剂量偏大和使用长半衰期的药物第60页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAIDs与心肌梗死和卒中小剂量阿司匹林能预防和处理急性冠脉综合征和卒中选择性COX-2抑制剂和心肌梗死危险性增加相关万络的胃肠道安全性研究(vioxxgastrointestinaloutcomesresearch,VIGOR）：发现罗非昔布组的心肌梗死发生率为0.4%,而用萘普生作为对照组的心肌梗死发生率为0.1%历时3年的罗非昔布预防腺癌性息肉(APPROVe)研究：罗非昔布组患者18个月后发生心脑血管事件的危险为安慰剂组的两倍。第61页，共90页，2023年，2月20日，星期三FDA发布NSAIDs安全性声明

（2005年4月）要求生产COX-2抑制剂及需处方NSAID的企业修改说明书，增加黑框警告：有增加心血管（CV）事件（心肌梗死、卒中、猝死）及胃肠道（GI）事件（溃疡、出血、穿孔）的严重不良反应风险性；加用药指导，提醒使用时应为最低有效剂量和短疗程；生产非处方NSAID的企业也需阐明其潜在的心血管和胃肠事件的可能风险，并提醒服用者遵照说明书上的用法、剂时和疗程来使用；要求Bextra（伐地昔布）撤出市场。第62页，共90页，2023年，2月20日，星期三五、血液系统不良反应和对血小板的影响阿司匹林选择性的将COX多酞链第529位-单丝氨酸残基的羟基乙酰化,不可逆性地使该酶失活。由于血小板无细胞核,它们再不能形成新的蛋白质,因此阿司匹林对血小板的抑制作用将会在血小板的整个生命周期(大约7~10d)持续存在。因此,虽然阿司匹林的半衰期只有2~3小时,但它的抗血小板作用能持续几天。第63页，共90页，2023年，2月20日，星期三

阿司匹林选择性的将COX多酞链第529位-单丝氨酸残基的羟基乙酰化,不可逆性地使该酶失活。由于血小板无细胞核,它们再不能形成新的蛋白质,因此阿司匹林对血小板的抑制作用将会在血小板的整个生命周期(大约7~10d)持续存在。因此,虽然阿司匹林的半衰期只有2~3小时,但它的抗血小板作用能持续几天。第64页，共90页，2023年，2月20日，星期三风险因素:

1)患有血小板质量-血管壁异常疾病(例如Vonwillebrands疾病)或骨髓增殖异常,会加重NSAIDs延长出血时间的作用;2)酒精本身不能影响出血时间,但能加重阿司匹林和NSAIDs引起出血时间延长的可能,其机理未明。而在肝衰竭时引起的凝血障碍、脾亢进或酒精对骨髓抑制引起的血小板减少,以及门静脉高压引起局部出血时,情况将更为复杂;

3)NSAIDs合并使用抗凝血药时,出血时间将延长,NSAIDs能加强口服抗凝药(如华法令)的抗凝作用,调查发现65岁以上、合并使用NSAIDs和华法令的患者溃疡出血将增加13倍。第65页，共90页，2023年，2月20日，星期三六、其他系统的不良反应(1)中枢神经系统的不良反应

头痛是常见的不良反应,非诺洛芬和吡罗昔康的头痛发生率最高,而布洛芬、洛索洛芬和阿司匹林较低。耳鸣在阿司匹林的治疗中,随剂量增大而明显,但在其他NSAIDs中罕见。有少量报道布洛芬、萘普生、舒林酸和托美丁可引起化脓性脑膜炎和眼部反应,如色盲和视幻觉。

第66页，共90页，2023年，2月20日，星期三(2)皮肤过敏反应最常见的皮肤过敏反应是非渗出性的斑皮疹,而且其发生率仅次于上消化道出血的不良反应,Stevens-Johnson综合症和多型性红斑,发生于服用阿司匹林、双芬氯酸、布洛芬、萘普生、吡罗昔康和舒林酸、洛索洛芬的患者。

酮洛芬、萘普生和吡罗昔康会引起光敏反应,其机制未明。第67页，共90页，2023年，2月20日，星期三七、有关不良反应的药品经济学研究

据估计,大约1%~2%的欧洲和美国人群每天使用NSAIDs,而一年中有7500万美国人群服用NSAIDs。在所有的处方中,NSAIDs占4%,每年的费用为20亿美元。如果把非处方药再统计在内,总费用将远远超过这个数字。很多研究显示,长期服用NSAIDs给患者会带来较大的毒性反应,也使相应的费用成倍增加。在美国,用于治疗因NSAIDs引起的水、电介质紊乱、急性肾衰和急性间质性肾炎的治疗费用分别为1.75亿美元、9.44亿美元和0.9亿美元。第68页，共90页，2023年，2月20日，星期三

因服用止痛药物引起的肾病终末期在各国的数据不尽相同,在比利时为3.6%,在英国为0.07%~0.41%,在美国为0.23%~10%。美国联邦政府相应的治疗费用为2500万美元,该费用占每年对终未期肾病患者总诊疗费用(6亿美元)的4%。美国每年有200,000例由于胃肠道出血住院,其中50%与NSAIDs有关,总费用在6亿美元左右,这一数字相对保守,因为还未包括NSAIDs引起的消化不良病例及其损失的工作日的代价。第69页，共90页，2023年，2月20日，星期三八、NSAIDs在妊娠期的安全性NSAIDs可诱发妊娠期急性脂肪肝阿司匹林产前5天内使用,产妇与新生儿异常出血发生率提高吲哚美辛可能会引起胎儿一过性动脉导管收缩、短肢畸形与阴茎发育不全羊水过少新生儿肾功能衰竭第70页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAIDs在妊娠期的安全性布洛芬、保泰松曾有妊娠期服用引起先天性缺损的报道，但因果关系未定洛索洛芬可延迟分娩、导致胎仔动脉导管狭窄，妊娠晚期妇女禁用。萘普生可延长孕妇的产程，会导致子宫收缩、凝血功能障碍、肾功能减退和血胆红素过多，继而引起新生儿缺氧和持续性肺动脉高压第71页，共90页，2023年，2月20日，星期三常用NSAIDs对孕妇危害性等级药品等级等级阿司匹林CD：妊娠晚期大量使用吡罗昔康CD：妊娠晚期或近分娩使用布洛芬BD：妊娠晚期或近分娩使用酮洛芬CD：妊娠晚期或近分娩使用罗非昔布CD:妊娠晚期或近分娩使用塞来昔布CD：妊娠晚期或近分娩使用美洛昔康CD：妊娠晚期或近分娩使用萘丁美酮CD：妊娠晚期或近分娩使用萘普生BD：妊娠晚期或近分娩使用舒林酸BD：妊娠晚期或近分娩使用酮洛芬BD：妊娠晚期或近分娩使用对乙酰氨基酚B吲哚美辛BD：持续使用>48小时或妊娠34周后用药第72页，共90页，2023年，2月20日，星期三九、NSAIDs在儿科的选用阿司匹林除退热作用明显,还有消炎作用。对某些发热并兼有明显炎症的患者,如重症上感,能使堵塞的咽鼓管再通或使吞咽通畅[1]小儿APC曾经是小儿退热的首选,退热效果显著阿司匹林的许多副作用,主要是严重的胃肠道反应及发现水杨酸盐类与瑞氏综合征的发病率有关。近几年基本停用欧美国家规定儿童禁用或慎用阿司匹林第73页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAIDs在儿科的选用对乙酰氨基酚是目前世界上应用最多的解热镇痛剂,其疗效好,不良反应小,耐受好,口服给药吸收迅速完全。WHO推荐：是目前2个月以上小儿首选的解热药，尤其适合于哮喘、流感、水痘的发热患儿。美国90%的儿科医生和药师推荐儿科首选国内有不同意见，陈新谦、金有豫认为3岁以下儿童及新生儿应避免使用有报道指出,新生儿应用有使变性血红蛋白水平增加的趋向,婴幼儿及有肝、肾疾病的患儿过量服用可能引起中毒反应。第74页，共90页，2023年，2月20日，星期三NSAIDs在儿科的选用布洛芬FDA唯一推荐用于儿科临床的非甾体抗炎药。美国从1989年允许将布洛芬作为6个月内小儿解热药应用于临床。其口服吸收迅速,45～90min达峰值,t1/2约为1.9h,最大退热时间为183min,对3个月到12岁的儿童有确切的退热作用比扑热息痛作用更快,体温下降更明显和维持时间更长第75页，共90页，2023年，2月20日，星期三十、防止NSAIDs过量NSAIDs许多成为OTC含NSAIDs的复方制剂多中成药中有西药成分存在自选服用，容易产生重复用药而致过量应对民众加强用药知识宣传第76页，共90页，2023年，2月20日，星期三表1

成人用对乙酰氨基酚制剂及含量

药物商品名对乙酰氨基酚含量

mg/片或丸或袋1泰诺林对乙酰氨基酚片3252泰诺林控释片6503酚麻美敏(泰诺感冒)片3254必理通5005雅斯达5006扑热息痛片5007复方扑热息痛片1268丽珠感乐(特酚伪麻)片162.59白加黑感冒(日、夜)片32510康利诺500药物商品名对乙酰氨基酚含量mg/片或丸或袋11幸福止痛素50012幸福伤风素25013泰咛片50014一服宁33015银得菲32516新速效感冒片(扑感灵)25017圣济感冒片5018日夜百服宁(日、夜)片50019加合百服宁50020散利痛250第77页，共90页，2023年，2月20日，星期三表1

成人用对乙酰氨基酚制剂及含量药物商品名对乙酰氨基酚含量

mg/片或丸或袋21索密痛(去痛片)15022天瑞特50023泰康新片50024可利达50025代尔卡片32526感康25027百服宁薄膜衣片50028感冒灵异形片5029扑热息痛泡腾片50药物商品名对乙酰氨基酚含量mg/片或丸或袋30速效感冒胶囊25031力克舒胶囊25032雷蒙特胶囊50033快克胶囊25034伤风素胶囊(菲迪乐)20035可立克胶囊25036服克颗粒剂32537速效感冒颗粒25038复方扑热息痛注射液200第78页，共90页，2023年，2月20日，星期三表2儿童用对乙酰氨基酚制剂及含量

药物商品名对乙酰氨基酚含量mg/片或丸或袋药物商品名对乙酰氨基酚含量mg/片或丸或袋

1幼儿泰诺口服滴剂80mg/0.8mL16儿童泰诺退热镇痛膜片160mg/片2幼儿百服宁滴剂80mg/0.8mL17喜舒敏薄膜衣片100mg/片3一滴清滴剂100mg/mL18儿童幸福伤风素片125mg/片4儿童泰诺咳嗽糖浆160mg/(5mL)19儿童百服宁咀嚼片160mg/片5儿童百服宁糖浆50g/mL20儿童退热片2延安万象120mg/片6对乙酰氨基酚退热糖浆24mg/mL21复方扑热息痛散162mg/袋7瑞可糖浆15mg/mL22小儿速效干糖浆125mg/g8安佳热糖浆50mg/mL23斯耐普2退热止痛颗粒160mg/袋9祺尔百服宁口服液160mg/(5mL)24利倍欣小儿克感敏颗粒31.5mg/袋10时美百服宁80mg/(0.8mL)25静迪泡腾颗粒剂100mg/(2g)11儿童百服宁口服液160mg/mL26静迪泡腾颗粒剂100mg/(2g)12泰诺儿童感冒口服液160mg/(5mL)27好娃娃小儿新速效感冒颗粒100mg13快安感冒液15mg/mL28小儿扑热息痛灌肠液100mg/mL14泰诺林退热混悬液160mg/(5mL)29小儿退热栓每枚100mg/mL

第79页，共90页，2023年，2月20日，星期三表3中西药复方制剂中对乙酰氨基酚含量药物商品名对乙酰氨基酚含量mg/片或丸或袋药物商品名对乙酰氨基酚含量mg/片或丸或袋

1复方感冒灵胶囊4214康必得片1002复方感冒灵颗粒16815复方感冒宁片503速效感冒颗粒25016感冒安片654速效感冒胶囊25017感炎清片1005治感佳片5018扑感片406治感佳胶囊10019贯防感冒片427感冒清片1220临江风药增效退热片1008感冒清胶囊2421感特灵胶囊509抗感灵片7122999三九感冒灵胶囊20010精制银翘解毒片4423速感宁胶囊10011维C银翘片10524感冒灵胶囊10012银菊清解片5025