传出神经系统药物

传出神经系统药理概论DrugsAffectingtheAutonomicNervousSystem第五章2020/11/41基本要求

掌握传出神经系统的递质和传出神经按递质的分类传出神经系统的受体类型、分布与效应传出神经系统药物的分类

了解传出神经系统效应产生的生化过程和传出神经系统药物的基本作用2020/11/42功能相互平衡制约协调控制机体生理活动

第一节传出神经系统概述神经系统中枢神经外周神经传入神经传出神经运动神经自主神经副交感神经交感神经不受意识支配独立完成生理调节功能心肌平滑肌腺体1.按解剖学分类2020/11/43节前交感神经起源T1-L3SpinalCord节前副交感神经起源BrainstemS2-S4SpinalCord节后交感神经起源交感链腹腔内神经节节后副交感神经起源脑神经节

如睫状神经节Ciliary等

效应器神经节解剖学分类2020/11/44NAACh交感神经节前纤维交感神经节前纤维AChNM-R肾上腺髓质副交感神经节前纤维运动神经β,a-RNNAChβ,a-R节后纤维节后纤维AdrM-RNNAChAChNNAChM-R传出神经分类模式图

Ach:乙酰胆碱NA:去甲肾上腺素Adr；肾上腺素2.按递质分类2020/11/45胆碱能神经：1.全部自主神经的节前纤维2.运动神经3.副交感神经的节后纤维4.少数交感神经节后纤维（汗腺和骨骼肌血管舒张神经）5.支配肾上腺的内脏大神经（节前）去甲肾上腺素能神经：几乎全部交感神经节后纤维

多巴胺能神经(肾、肠系膜血管)嘌呤能神经(胃肠道、泌尿生殖道等)肽能神经(胃肠道中)其他非经典的传出神经纤维2020/11/46(一)化学传递学说的发展第二节传出神经系统的递质与受体一、传出神经系统的递质1921年德国的Loewi利用离体并联双蛙心灌流实验证明：

刺激迷走神经释放出抑制另一心脏的物质。1926年证实是Ach。1946年VonEuler证实交感神经及其效应器内存在的是NA。2020/11/47离体双蛙心灌流实验2020/11/48(二)传出神经突触的超微结构

1.突触连接：①神经元之间，或神经元与效应器之间的接头均为突触(Sinapse)②神经末梢与效应器细胞之间的衔接处也可称为接点(Junction)③运动神经与骨骼肌的连接也可称神经肌肉接头(neuromuscularJunction)或运动终板

2020/11/49突触前膜突触间隙（15-1000nm）突触后膜2、突触超微结构2020/11/410运动神经突触的超微结构2020/11/411交感神经突触的超微结构2020/11/412突触（synapse）神经递质:ACh、NA2020/11/413NR

MR

AChE

Na+

受体

胆碱

胆碱

AcCoA

CoA

ACh

CAT

Ca2+

Ca2+

ACh

ACh

ACh

胆碱+乙酸

PLC

AC

4,5-二酰基肌醇磷脂

DAG

+IP3

激活PKC

钙释放

Ca2+依赖性

蛋白激酶

ATP

cAMP

激活PKA

Na+Ca2+

突触后膜

乙酰胆碱（ACh）的合成、贮存、释放、代谢和细胞内信号转导(三)传出神经系统神经递质的合成、储存、释放、作用的消失

2020/11/414乙酰胆碱的合成、储存、释放、失活过程

Vesamicol肉毒杆菌毒素密胆碱2020/11/4151）胞裂外排。2）量子化释放：每个囊泡释放的ACh的量为一个量子，一次神经冲动以胞裂外排的形式可引起200300个量子释放，引起动作电位。3）静息时有少量量子释放，见终板电位、接头电位。(四)传出神经系统神经递质的释放特点乙酰胆碱2020/11/416

去甲肾上腺素1）胞裂外排,大量量子释放。2）静息时少量量子释放。3）某些药物可促进NA释放：麻黄碱,间羟胺等。2020/11/417

二、传出神经系统的受体

(－)胆碱受体按对药物的敏感性分为：

1毒蕈碱型胆碱受体（muscarine,M胆碱受体）

对毒蕈碱特别敏感的胆碱受体。分型：按药理学分型分为M1、M2、M3和M4四种亚型。按分子生物学可分为m1、m2、m3、m4和m5

部位：副交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜。毒蕈碱型胆碱受体烟碱型胆碱受体2020/11/418

抑制循环：心率减慢，心肌收缩力减弱，血管扩张，血压降低收缩平滑肌：支气管、胃肠道、泌尿道、子宫等平滑肌缩小瞳孔：瞳孔括约肌收缩腺体分泌：汗腺、支气管腺、消化腺等分泌增加M受体效应外周主要有三种：M1，M2和M3

M受体分布：心脏；腺体；平滑肌；中枢神经中枢主要有三种：M1，M3和M42020/11/419M受体属于G蛋白偶联家族受体，肽链跨膜七次，膜内三袢，膜外三袢。2020/11/4202烟碱型胆碱受体（nicotine,N胆碱受体）

定义：对烟碱特别敏感的胆碱受体。也称N胆碱受体（N受体）。有N1、N2两种亚型

神经节细胞N1受体（Nn亚型）：神经节细胞、肾上腺髓质嗜铬细胞。效应：交感神经（肾上腺髓质）和副交感神经同时兴奋。骨骼肌细胞N2受体（Nm亚型）：神经肌肉接头骨骼肌细胞膜。效应：骨骼肌收缩。2020/11/421Nm（N2）受体结构图2020/11/422依据功能及分子结构、受体的分布等，AdrR分为:

（二）肾上腺素受体（AdrR)（能与NA、Epi或Iso结合）肾上腺素受体(AR)α受体β受体α2:主要分布于血管平滑肌、血小板、脂肪细胞，突触前膜β1：主要分布于心脏、肾小球旁系细胞瞳孔开大肌，腺体β2:

主要分布于骨骼肌血管、冠状动脉、支气管平滑肌、胃肠道平滑肌、突触前膜α1:

主要分布于皮肤粘膜血管，内脏血管β3受体：分布在脂肪细胞，多数β受体阻断药不能阻断β3受体β4受体：亦主要分布在心脏，尚无选择性激动药和阻断药。2020/11/423

（三）多巴胺受体D1受体、D2受体；肾血管、交感神经节后纤维→多巴胺→肾血管舒张

（四）非肾上腺非胆碱能神经

肠神经系统→共递质（肽类，嘌呤类）→调节NA和Ach释放

（五）同一组织多种受体的共存

胆碱受体和肾上腺素受体

2020/11/424突触前膜受体

α2受体（负反馈）β2受体（正反馈）

M受体（负反馈）N受体（正反馈）

2020/11/425

鸟核苷酸（Guanylylicacid）调节蛋白联结受体(简称G蛋白偶联受体)

根据信号转导机制,传出神经的受体分为两类，

即:G蛋白偶联受体和离子通道型受体。G蛋白偶联受体

-Rβ-RM-RN-R离子通道型受体（三）传出神经系统受体功能的分子机制2020/11/426M1/M3/M5StimulatePhospholipaseCGp(DAG)2020/11/427M2ReceptorRegulationofK+/Ca2+ChannelsenhancementofpotassiumconductancethroughGp-resultinginhyperpolarizationpreventCa2+influx2020/11/428离子通道型受体：

N胆碱受体：属配体门控离子通道型受体，由四种亚基：2

、β、γ、δ，在亚基有Ach的结合位点。当ACh与亚基结合后，离子通道开放，调节Na+、Ca2+、K+离子流动。Na+、Ca2+进入细胞，肌肉收缩。2020/11/4292020/11/430第三节传出神经系统的生理功能机体的多数器官都接受双重神经支配，而这两类神经兴奋时所产生的效应又往往相互拮抗，当两类神经同时兴奋时，则占优势的神经的效应通常会显现出来。

2020/11/431传出神经受体、效应表效应器NA能N↑ACH能N↑受体效应受体效应心脏窦房结心房肌房室结心室肌β1心率↑β1传导↑心力↑β1传导,自律性↑β1心力↑M心率↓M传导,心力↓M传导↓自↓M心力↓平滑肌血管皮肤粘膜腹腔内脏冠脉骨骼肌α1α2收缩α1β2收缩(主)α1α2β2扩张(主)α1β2扩张(主)M---M---

M---M扩张支气管胃肠膀胱括约肌子宫β2舒张αβ2舒张β2舒张α收缩αβ2舒(主)M收缩M收缩M收缩M扩张M不定2020/11/432传出神经、受体效应表效应器NA能N↑CH能N↑受体效应受体效应腺体汗腺唾液腺支气管腺体α1分泌↑α1K+和水↑β1淀粉酶↑α1减少β2

增加M分泌↑↑MK+和水↑↑分泌↑↑代谢肾上腺α1,β2肝糖原分解和异生+++β2

肌糖原分解+α2β2脂肪分解+++---------NN分泌AD和NANN兴奋肝糖代谢骨骼肌糖代谢脂肪代谢神经节骨骼肌β2收缩NM收缩2020/11/433去甲肾上腺素能神经兴奋胆碱能神经兴奋心脏：兴奋抑制血管：收缩扩张胃肠平滑肌：舒张（2受体）收缩支气管平滑肌：舒张收缩膀胱逼尿肌：舒张收缩瞳孔：散大缩小唾液：稠（

1）

稀汗腺：手心脚心分泌全身分泌骨骼肌：收缩(2受体)收缩传出神经系统的生理功能2020/11/434第四节、传出神经系统药物的基本作用及分类（一）基本作用1.直接作用于受体：激动药：药物直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，产生的效应与神经末梢释放递质的效应相似。阻断药或拮抗药：药物与受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，并妨碍递质与受体结合，从而产生递质相反的作用。2020/11/435

2.影响递质（1）影响递质合成：甲酪氨酸、密胆碱等（2）影响递质转运和贮存利舍平，去甲丙咪嗪等。（3）影响递质释放①促进递质释放如麻黄碱，间羟胺等。②抑制递质释放如可乐定，碳酸锂等。2020/11/436（4）影响递质的转化：AchE抑制药：新斯的明，有机磷酸酯类等。（5）影响递质的再摄取：三环类抗抑郁药丙米嗪。（6）影响递质的代谢：

苯乙肼等影响MAO活性。2020/11/437分类

拟似药拮抗药1、胆碱受体激动药

1、胆碱受体阻断药(1)M,N受体激动药:卡巴胆碱(1)M受体阻断药(2)M受体激动药:毛果芸香碱①非选性M受体阻断药:阿托品(3)N受体激动药:烟碱②M1受体阻断药:哌仑西平2、抗AchE药:新斯的明③M2受体阻断药:拉碘胺3、肾上腺受体激动药

④M3受体阻断药:受体激动药hexahydrosiladifenidol①

1

2受体激动药:去甲肾上腺素2、AchE复活药:解磷定②

1受体激动药:去氧肾上腺素3、肾上腺受体阻断药

2020/11/438③

2受体激动药:可乐定(1)受体阻断药(2)

、ß受体激动药:肾上腺素①

1

2受体阻断药:酚妥拉明(3)ß受体激动药②

1

受体阻断药:哌唑嗪②

ß1受体激动药:多巴酚丁胺③

2受体阻断药:育亨宾①ß1、ß2受体激动药:异丙肾上腺素(2)ß受体阻断药③

ß2受体激动药:沙丁胺醇①ß1、ß2受体阻断药:普萘洛尔