第十药物制剂的稳定性

第十药物制剂的稳定性药剂学2第一节概述一、意义药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备和贮存期间可能发生的质量变化和影响因素，增加药物制剂稳定性的各种措施，预测药物制剂有效期的方法等。

药物制剂要求：安全、有效、稳定。药剂学3第一节概述

药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质，不仅可使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。现在药物制剂已基本上实现机械化大生产，若产品因不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。因此，药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产中的一个重要问题。药剂学4第一节概述随着制药工业的发展，药物制剂的品种越来越多，某些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。注射剂的稳定性，更有意义。若将变质的注射液注入人体，则非常危险。药物产品在不断更新，一个新的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，稳定性研究是其中最基本的内容。我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。药剂学5第一节概述药物制剂的稳定性除了药物含量有要求外，还规定：化学稳定性制剂中的组分，其化学特性不变，效价不变；

物理稳定性外观、溶解、混悬、乳化等均无物理性质变化；微生物稳定性保持无菌或微生物检查不超标；治疗稳定性疗效无变化；毒性稳定性毒性不增大.目前尚缺乏评价方法药剂学6二、化学动力学原理化学动力学原理研究化学稳定性中：药物降解的机理；②药物降解速度的影响因素；③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价；④防止（延缓）药物降解的措施与方法。药剂学7药物降解公式:

K:反应速度常数C:反应物浓度n：反应级数t:反应时间n可以等于0，1，2……称为零级、一级、二级……反应药剂学8三、化学降解主要途径（一）水解反应酯类，酰胺类（二）氧化反应（自由基）酚类，烯醇类（三）其它异构化，聚合，脱羧药剂学9（一）水解反应易水解药物:酯类、酰胺类酯类（包括内酯）盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸酯类水解产生酸性物质，灭菌后pH下降，有水解药剂学10（一）水解反应酰胺类（包括内酰胺）氯霉素、青霉素类、头抱菌素类

（不稳定的内酰胺环）药剂学11（二）氧化反应酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）烯醇类（维生素C）芳胺类（如磺胺嘧啶钠）吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）光、氧、金属离子的影响

药剂学12（二）氧化反应（一）酚类药物这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色素。左旋多巴用于治疗震颤麻痹症，拟定处方时应采取防止氧化的措施。肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。（二）烯醇类药物维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。药剂学13（二）氧化反应（三）其它类药物芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。药剂学14三、其它反应

（一）异构化异构化一般分光学异构化(opticalisomerization)和几何异构(geometricisomerization)二种。通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性（二）聚合聚合(polymerization)是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。药剂学15三、其它反应

（三）脱羧对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。药剂学16

剂型

稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。片剂性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。胶囊性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。注射液外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。栓剂性状、含量、软化、融变时限、有关物质。软膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。眼膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。药剂学17滴眼剂如为澄清液，应考察：

性状、澄明度、含量、pH值、有关物质、

如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、PH值口服溶液剂性状、含量、色泽、澄清度、有关物质。乳剂性状、含量、分层速度、有关物质。混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。药剂学18酊剂性状、含量、有关物质、含醇量。散剂性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。计量吸气雾剂容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，有效部位药物沉积量。膜剂性状、含量、溶化时限、有关物质。颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。透皮贴片性状、含量、有关物质、释放度。搽剂性状、含量、有关物质。药剂学19第二节影响药物制剂稳定性的

因素和稳定化方法影响因素处方因素环境影响pH值溶剂离子辅料温度光线空气湿度药物制剂的稳定性包装材料影响药剂学20第二节影响稳定性的因素pH值许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解这种催化作用也叫专属酸碱催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。溶液剂受pH值的影响>半固体、固体制剂。药剂学21第二节影响稳定性的因素药剂学22第二节影响稳定性的因素溶剂溶剂对制剂稳定性的影响复杂，无普通规律。大多数情况由于溶剂分子与药物分子发生作用，能使降解反应中的活化能、频率因子改变，从而在不同溶剂中降解速度发生了变化。如：苯巴比妥钠水溶液易发生水解，生成降解产物的沉淀而失去疗效，故不宜制成水溶液注射剂。英国药典：90%丙二醇+10%水溶解。药剂学23第二节影响稳定性的因素离子及离子强度离子对药物稳定性的影响与药物性质有关：如：盐酸小檗碱注射剂（浓缩液）若用生理盐水稀释，则：盐酸小檗碱＋Na＋→小檗碱↓＋NaCl此时，采用葡萄糖注射液来稀释较为妥当。药剂学24第二节影响稳定性的因素辅料钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响硬脂酸钙（镁）+乙酰水杨酸→乙酰水杨酸钙（镁）→pH→乙酰水杨酸分解聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解药剂学25第二节影响稳定性的因素辅料处方中辅料与药物稳定性密切相关。润滑剂pH值产生水杨酸量mg/h硬脂酸2.620.133滑石粉2.710.133硬脂酸钙3.750.986硬脂酸镁4.141.314润滑剂对阿司匹林水解的影响（30℃）药剂学26二、外界因素（环境）（一）温度温度，反应速度

T=10℃，反应速度加快2--4倍

Arrhenius

公式：K=Ae–E/RT

K：反应速度常数，A：频率因子，

E：活化能，R：气体常数T：绝对温度药剂学27（一）温度温度VantHoff规则：温度每升高10℃，反应速度增加2～4倍。

Arrhenius定量关系：

药物制剂在溶解、干燥、灭菌等生产过程中都需要受热，此时应考虑温度对药物稳定性的影响。药剂学28（二）光线波长越短，能量越大，紫外线

药物（光敏物质）光氧化（光化降解）

2％的降压药硝普钠可耐受115℃热压灭菌，

5％的硝普钠葡萄糖注射液，阳光下10分钟分解13.5％，室内光线下，半衰期为4小时。

药剂学29（三）空气（氧气）

溶液中、容器中（氧化药物）（1）排除氧气溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气），惰性气体饱和溶液。容器中：充惰性气体（CO2、N2），抽真空。药剂学30（三）空气（2）加入抗氧剂（强还原剂、链反应阻断剂）水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸钠、半胱氨酸等油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等注意适用条件药剂学31（三）空气（2）加入抗氧剂抗氧剂的协同剂：显著增强抗氧剂的效果，枸橼酸、酒石酸等。药剂学32（四）湿度与水分固体药物对水分较为敏感，某些药物只要有微量的水存在就能加速其分解，如青霉素Ｇ钠盐、氨苄青霉素等。临界相对湿度（CRH）水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度。CRH越低，表现该药物越容易吸湿。药剂学33（五）金属离子

催化氧化反应速度；0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反应加快10000倍。避免生产过程、原辅中带入，加螯合剂：依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等药剂学34（六）包装材料隔绝热、光、水、氧，不与药物反应，（1）玻璃，棕色玻璃（2）塑料：透湿、透气、吸着性（3）金属（4）橡胶----塞子、垫圈等

“装样试验”，

药剂学35直接接触药物的包装材料、容器要求作为药品包装的材料，必须取得有关部门的批准，如《药包材注册证书》。要求：1.无毒，不与药物发生作用；2.无臭、无味，不使制剂的气味发生改变；3.组分不得脱落或迁移到药品中；4.对所包装的药物制剂成分不产生吸附。（六）包装材料药剂学36第三节增加药物制剂稳定性办法一、防止药物制剂水解的办法（一）调节pH

制成药物在某pH范围内，水解最慢或保持稳定，称为稳定pH

加入pH调节剂pH调节剂：稳定性、溶解度、药效

盐酸或氢氧化钠；与药物性质相似的酸或碱：氨茶碱---乙二胺；马来酸麦角新碱---马来酸缓冲对—注意广义酸碱催化药剂学37一、防止药物制剂水解的办法

（二）控制温度制定合理的工艺条件，控制加热溶解、灭菌、干燥、浓缩等操作时的温度和时间（三）改变溶剂或控制水分对于易水解的药物制成液体制剂时，可部分或全部选用非水溶剂等药剂学38二、防止药物制剂氧化的方法（一）减少与空气的接触对于容易氧化的药物，除去氧或减少与空气中的氧接触的机会是根本措施（二）避光（三）调节pH（四）添加氧化剂和金属络合剂药剂学39三、药物制剂稳定性的其它方法改进剂型及生产工艺制成固体制剂(青霉素----粉针)制成微囊或包合物(维生素A----微囊；薄荷油----包合物)直接压片或包衣药剂学40三、药物制剂稳定性的其它方法制成难溶性盐青霉素G钾盐--普鲁卡因青霉素G(1:250)改善包装

药剂学41第四节药物制剂稳定性试验《中国药典》收载了药物稳定性试验指导原则，申报新药必须进行稳定性研究，考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，确定药品有效期。药剂学42药物制剂稳定性实验方法留样观察法加速实验法温度加速试验湿度加速试验光加速试验药剂学43药物制剂稳定性实验方法一、室温留样考察按市售包装，在温度（252）℃、相对湿度（6010）%的条件下放置12个月，每3个月取样一次，考察388页项目。6个月的数据用于新药申报临床研究，12个月的数据用于申报生产，

12个月后继续考察，以确定药品的有效期。反应实际问题，但时间长，不易及时纠正药剂学44二、加速试验（一）温度加速试验

（1）预试验供试品开口置容器中，60℃放置10天，第5、10天取样，检测稳定性重点考察项目，同时考察风化失重情况。（2）正式试验药剂学45（一）温度加速试验（2）正式试验

a常规试验（固体制剂）恒温：40℃，恒湿：RH75%

每月取样分析，

3个月资料用于新药申报临床试验，

6个月资料用于申报生产。

b

经典恒温法（液体制剂）药剂学46（二）湿度加速实验恒湿条件:25℃NaCl饱和溶液（相对湿度75％）,KNO3饱和溶液（相对湿度92.5％）样品：去包装温度：25C湿度：75%、90%时间：10天检查：第5、10天检查

P388项目