2022肺炎链球菌相关性噬血细胞综合征临床及分离株特点分析

2022肺炎链球菌相关性噬血细胞综合征临床及分离株特点分析

(全文)

摘要

目的

总结并分析肺炎链球菌相关性噬血细胞综合征(SP-HLH)的临床特征及

分离株的血清型和耐药性。

方法

回顾性分析2013年1月至2020年12月首都医科大学附属北京儿童医院

重症医学科收治的15例SP-HLH患儿的一般情况、临床特点、实验室检

查、治疗、随访(截至2021年5月)及预后等临床资料，并检测分离株

血清型与药物敏感性。根据患儿临床结局分为临床好转组和死亡组。组间

比较采用Mann-Whitney〃检验、Fisher确切概率法。

结果

15例SP-HLH患儿中男8例、女7例，发病年龄1.0(1.0,2.5)岁。

原发感染疾病中，重症肺炎9例，脑膜炎和菌血症各3例，所有患儿均未

接种肺炎链球菌疫苗且均入住儿童重症监护病房。其中10例存在呼吸衰

竭，5例合并急性肾损伤，3例合并溶血尿毒综合征。所有患儿均使用抗

感染药物、糖皮质激素和大剂量丙种球蛋白冲击治疗。临床好转组8例，

死亡组7例。死亡组中性粒细胞计数低于临床好转组［5.0(1.7,9.3)

xl09比5.2(3.4,10.5)X109/L,Z=-2.43,P=0.015],且死亡

组患儿住院时长及PICU入住时间均短于好转组

[3(1,11)比39(34,48)d、2(1,4)比19(12,31)d,Z=-

3.25、-3.24，均P=0.001]。10例患儿有肺炎链球菌血清型分型结

果，分别为19F型4株，19A型3株，23F型1株，15A型1株，14型

1株，其中9株在13价肺炎链球菌结合疫苗覆盖范围内。所有菌株均对

红霉素耐药，对万古霉素、利奈哩胺敏感。

结论

SPTLH多见于3岁内儿童,病死率较高；死亡组患儿中性粒细胞下降程度

重，病情进展快。治疗以在抗感染基础上应用糖皮质激素和大剂量丙种球

蛋白为主，分离株血清型以19F、19A为主，对万古霉素、利奈哩胺敏感。

噬血细胞综合征又称噬血细胞性淋巴细胞组织细胞增多症

(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)是免疫系统异常激

活导致的过度炎症反应和组织破坏综合征。根据发病机制的不同可分为原

发性HLH和继发性HLH，后者多继发于EB病毒感染。侵袭性肺炎链球菌

疾病(invasivepneumococcaldisease,IPD)以肺炎和脑膜炎多见，

因发病率和病死率较高给家庭及社会造成沉重负担。而肺炎链球菌感染引

起的HLH(Streptococcuspneumcmiae-associatedhemophagocytic

lymphohistiocytosis,SP-HLH)少见且多为个案报道，尚未见SP-HLH

分离株分子学特点分析的报道。本研究通过回顾性分析2013年1月至

2020年12月首都医科大学附属北京儿童医院收治的SP-HLH患儿的临床

和分子生物学资料，旨在总结儿童SP-HLH的临床特点，并首次对此类菌

株的血清型特征和耐药现状进行报道，了解13价肺炎链球菌结合疫苗

(13-valentpneumococcalconjugatevaccine,PCV13)的覆盖

情况，以期提高临床医生对该病的认识，优化预防和诊治方案。

对象和方法

一、研究对象回顾性研究。选择2013年1月至2020年12月首都医科大

学附属北京儿童医院确诊为15例SP-HLH患儿为研究对象。纳入标准(需

同时满足)为：(1)从正常无菌部位分离出肺炎链球菌，包括血液、脑

脊液、胸腔积液、骨髓、腹腔积液和关节积液的患儿。

(2)患儿病程中继发HLH，即符合国际组织细胞协会HLH-2004诊断标

准，满足以下8项中的5项，①体温Z38.5°C且持续时间＞7d;②

脾肿大；③外周血细胞减少(累及外周血两系或三系，且非骨髓造血功能

低下所致)，即血红蛋白＜90g/L、中性粒细胞计数Vlxl0〃L、血小板

计数VlOOxlOVL；④骨髓、脾脏或淋巴结发现噬血现象；⑤低纤维蛋白

原血症和(或)高甘油三酯血症，即纤维蛋白原VI.5g/L,空腹甘油三酯

Z3.0mmol/L;⑥血清铁蛋白＞500Pg/L;⑦自然杀伤细胞活性降低或

缺乏；⑧血清可溶性CD25分子(solubleCD25,SCD25)＞2400P

g/L。(3)患儿年龄29日龄至18岁。排除标准

(满足1条即可)为：(1)原发性HLH或同时存在其他原因继发性

HLH;(2)资料缺失或失访。本研究经首都医科大学附属北京儿童医院

伦理委员会批准(2020-K-35)，豁免知情同意。

二、研究方法1.资料收集及整理通过电子病历系统收集患儿临床资料，

包括基本信息(发病年龄、性别、既往史等)；肺炎链球菌结合疫苗

(pneumococcalconjugatevaccine,PCV)接种情况；临床症状和体

征；HLH相关实验室检查结果，淋巴细胞亚类；治疗方案及预后。

2.随访2021年5月通过电话或门诊随访患儿出院后30d生存情况，并

记录在数据库中。

3.分组：根据患儿临床结局分为临床好转组和死亡组。

4.肺炎链球菌的分离鉴定、药物敏感性试验、血清型鉴定：对临床确诊为

SP-HLH的患儿与北京市儿科研究所皮肤疾病研究室合作，同一患儿不同

标本检出的菌株视为1株，对血平板可疑为肺炎链球菌的分离株采用奥普

托欣试验进行初步鉴定。药物敏感性采用最低抑菌浓度检测结果进行分析,

根据美国临床和实验室标准化协会标准进行判定；采用荚膜肿胀实验进行

血清型的鉴定。

三、统计学方法采用SPSS25.o软件进行统计学分析。非正态分布的计

量资料采用"(表示，组间比较采用Mann-Whitney〃检验。计

数资料采用例表示。以双侧々＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一.基本资料及临床特征

15例患儿中男8例、女7例，发病年龄1.0(1.0,2.5)岁。所有患

儿均未曾接种7价或13价PCVo确诊前均有持续发热＞7d，热

峰》38.5°C;其中肝脏肿大11例，脾脏肿大3例；7例出现皮肤瘀点

瘀斑。临床好转组8例，死亡组7例，有3例在起病初期出现脾肿大均为

死亡组患儿。所有患儿均由普通病房转入儿童重症监护病房(pediatric

intensivecareunit,PICU)，且诊断为严重脓毒症。原发感染疾病

中，9例为重症肺炎，其中5例同时合并血流感染，死亡3例；3例为化

脓性脑膜炎，其中2例同时合并血流感染，死亡1例；3例为菌血症。10

例患儿合并呼吸衰竭，6例合并胸腔积液，5例急性肾损伤，5例患儿出

现多脏器功能衰竭，4例合并气胸；3例合并溶血尿毒综合征，3例合并

脓毒性休克。

二、实验室检查

13例患儿出现血常规三系减低，另2例患儿为血常规两系减低；所有

患儿均有贫血，以中度贫血为主(12/15);临床好转组血红蛋白低于死亡

组[64(60,79)比75(61,81)g/L,Z=-2.03,0.042];13例患儿

有血小板下降；死亡组中性粒细胞计数低于临床好转组[5.0

(1.7,9.3)x109比5.2(3.4,10.5)xlO9/L,Z=-2.43/<0.015];

其余差异均无统计学意义(均05,表1)。所有患儿C反应蛋白、降

钙素原增高；15例患儿均行骨髓穿刺检查发现吞噬血细胞现象；甘

油三酯升高14例；总胆红素升高、铁蛋白升高、自然杀伤细胞活性降低各13例;SCD25

升高4例，为8.50(3.63,13.30)pg/L;纤维蛋白原减低3例；2例患儿检

查细胞因子，均以白细胞介素6升高为主，分别为0.08、0.46四/L。

表115啊肺炎链球阐相关性尊血细胞^企街确诊时的实片宅投们切。0)

白细胞计敦中性粒细®itft皿小低计致雄演状1It油・flb|Unul/l.J佚蚩闩

fflMMft(xIO'/l.)(xH)Q/L)

R(xlO7L)

舔床好转8M60.79)74(4.0.13,7)5JO.4.IOJ)22(10.76)6.8(3.6.180118.6(6.1.56,8)19*1058.6606)

77S(61.8U73(4.8.15.7)5.0(1.7.93)32(14.78)33(13.16.418.9(33.35J)1141(442J5(M3>

合计70(60.81>75(5A.I52)5.1(2.3.10.5126/12.77)6.7(12.16.6)11.9)4,9.47.9)1607(756.89871

-2.03-i.27-2.43-1J5-038-0A8-4).65

0.0420.2030.0150.07205630J&30319

降普家家nsri大冬怠胆tl*

(mni/lh)5)5)s(fUBol/IJ

临床好转6.2(53,7.6)223(63.253)94(60.160)49.HI4.4.IOO.I>24.9<22.7.27.9)63(20.341)130(110.275)47,9(11.9.72A)

死亡7.(M2.9.89)26.0(5.0.26.0)65120.160)29.7(14.0.74.0)253(213.294166(28.728)108(62.157133.8(8.9.91.2)

63(4.6.7.9)25.0(6A.26.0)91(41.160)31.W14.0.94,51253(223•282)66(27.426)115(104.178)34.5(112.76.1)

zft•0.88-C.9I-0.70-0.81T).35-0.46•139-0J9

Ptti03830.3620.4860.4760.7280.643&1650.848

三、治疗与结局

所有患儿均进行抗感染治疗，主要用药为利奈哩胺(9例)、万古霉素(7例)、头泡

哌酮舒巴坦(6例)、美罗培南(4例)。全部患儿同时使用甲泼尼龙10-30mg/(kgd)

冲击治疗，连用3〜5d后逐渐减停；丙种球蛋白400mg/(kgd),连用3〜5d,

6例患儿在加用激素后的1~4d内体温正常，血常规恢复。8例仅接受激素联合丙

种球蛋白治疗的患儿，其中2例治愈出院，6例死亡；而另外7例患儿在激素联合丙

种球蛋白的基础上加用连续肾脏替代疗法(continuousrenalreplacement

therapy,CRRT)治疗，其中4例同时使用了血浆置换，最终6例C反应蛋白、尿肌

酊恢复正常水平，患儿好转，1例死亡。加用CRRT组与单用激素联合丙种球蛋白组的

存活患儿数分别为6、2例。最终有8例患儿治愈并出院；7例预后不良，包括5例患

儿死亡、2例非医嘱出院。患儿住院时长为29(3,42)d,PICU入住时间为

9(2,21)d，死亡组患儿住院时长及PICU入住时间均短于好转组［3(1,11)比39

(34,48)d、2(1,4)比19(12,31)d,2=—3.25、-3.24，均P=0.001］。

于2021年5月随访，8例治愈患儿无复发，7例患儿死亡。

四、血清型及药敏

共10例患儿有实验室血清型分型结果其中19F型4株J9A型3株，23F型1株

15A型1株，14型1株。PCV13覆盖范围内菌株数为9株，15例患儿均未进行PCV13

接种。死亡病例中19F型2例，15A型1例，14型1例。抗菌药物药敏试验结果见表

2，其中多重耐药菌株有3株，其血清型分别为19F(2/3)、19A(1/3)。所有分

离株对左氧氟沙星、万古霉素、利奈哩胺均敏感，对红霉素均耐药，对美罗培南、头抱

曲松、复方新诺明的菌株数分别为1、3和6株。

表2"＞株林炎球阑分离蛛对不同知物她感性(例)

fflM布森崇阿箕西休去抱曲松左无;坚利奈理械万Awr夏方斯诺明美擎培南度IK培南

格床好转6636661022

死亡3304440001

中介

床好转0020001044

死亡1i20002033

临床好转0010004600

死亡0020002410

讨论

国内外研究报道继发性HLH主要与EB病毒感染相关，而细菌相关性HLH少见，其

中对结核分枝杆菌、葡萄球菌感染所致HLH报道相对较多，SP-HLH因发病率低，目前

报道相对较少，且以病例报告为主。IPD发病率及病死率均较高，有Meta分析统计，

IPD病死率为17.2%,但国内外尚无IPD继发HLH的患病率和病死率数据的统计，本

研究中"口引发乩11病死率为46.7%，高于IPD平均水平，同时也高于EB病毒相关

HLH的平均水平。本组超过70%的患儿分布于1~3岁，与其余研究中IPD患儿年龄分

布情况一致；同时本研究发现死亡组患儿确诊时中性粒细胞下降水平高于存活组，提

示临床应密切关注粒细胞变化程度；3例脾肿大患儿均死亡，提示脾肿大可能是死亡

高危因素；且死亡组患儿住院时长及PICU入住时间短于临床好转组，说明发生SP-HLH

后病情进展较快，患儿住院短期内死亡或非医嘱出院后死亡。

肺炎链球菌的血清型是影响临床结局的因素之一。有研究认为19F,23F血清型肺

炎链球菌导致的IPD30d病死率高于其他血清型，PCV的接种则对IPD有明显的预

防效果。本研究首次对引发HLH的肺炎链球菌分离株进行血清型分析，发现血清型大

多在PCV13的覆盖范围内。此外，有研究发现，中国儿童多重耐药菌株血清型主要为

19FT9A-23F和14，均在PCV13覆盖范围内。本组3株MDR分离株血清型为19F、

19A,结合本组患儿均无疫苗接种史推测接种PCV13疫苗可能对SP-HLH有预防作用。

介于本研究样本量较小，未

来仍需展开大样本研究以得出更可靠的结论。此外，本研究中SP分离株对红霉素全部

耐药，对利奈哩胺、万古霉素敏感，青霉素敏感率为90%,与亚洲耐药检测网给出