2015医师年会汇编病例讨论

Rasmussen脑炎：1例报道并文献复习

简介：

1958年，TheodoreRasmussen和他的同事们从蒙特利尔神经病学研究所报道了三例“由于慢性局限性脑炎导致的局灶性痫性发作”的病人，自20世纪80年代末，大多数临床医生和研究人员将这种情况命名为Rasmussen脑炎或Rasmussen综合征。Rasmussen脑炎（RE）是一种原因不明的好发于儿童的慢性炎症，通常累及一侧半球，以难治性癫痫和智力、神经功能的不断恶化为主要特征。病历摘要：

1.1病史资料

患者21岁青年女性，以“发作性抽搐8年余，再发1天”为主诉于2014年12月17日收入院。患者8年前，无明显诱因出现抽搐，每次发作均于嘴角开始，表现为口角抖动，随后右上肢屈曲、抽搐，继而右下肢屈曲、抽搐，眼偏向一边，每次约1分钟后自行缓解，发作期间无意识丧失，无大小便失禁，无口舌咬伤。于当地医院就诊，按“癫痫”给予“卡马西平、拉莫三嗪、氯硝西泮”药物治疗，平素控制欠佳，约1月出现1-2次，最好状况下三个月不发作。1天前，上述症状再发，持续约1分钟，间隔数分钟反复发作。急诊以“抽搐待查”收入我科。既往体健，无特殊病史，家族史亦无异常。病历摘要：

1.2入院查体

生命体征平稳，心肺听诊无异常，神志清，精神差，不发作期神经系统查体未见明确定位体征。

1.3诊疗经过患者入院后频发抽搐，表现为右上肢屈曲，双下肢强直，四肢抖动，牙关紧咬，双眼上翻，发作时意识清楚，呼之简单应答，发作持续数秒至1分钟，间隔数分钟反复发作，给予氯硝西泮、利多卡因、丙戊酸钠多种抗癫痫药物联合治疗，效差。后给予人免疫球蛋白及激素应用，发作明显减少至终止。出院时近一周未发作，给予德巴金1gbidpo，氯硝西泮1mgbidpo，左乙拉西坦1gbidpo，泼尼松片30mgqdpo。病历摘要：

1.4影像学检查、部分实验室检查结果回示：

MRI（本院，2014.12.17）左侧额叶可见片状稍长T1稍长T2信号，Flair呈高信号，DWI弥散受限呈高信号。脑沟、脑池及脑裂未见增宽加深现象。

病历摘要：

1.4影像学检查、部分实验室检查结果回示：

MRI（本院，2014.12.29）左侧额叶脑凸面皮层稍肿胀，可见长T1长T2信号，黑水像呈稍高信号，DWI上扩散受限呈高信号。余无明显异常，较2014-12-17日MRI未见明显变化。

病历摘要：

1.4影像学检查、部分实验室检查结果回示：动态脑电图示：中度弥散性异常；清醒期：各导以低-中波幅9-10Hzα波为主；慢波：各导可见少量中幅4-6Hzθ波呈阵发性长程发放。睡眠期：两侧生理睡眠波对称出现；异常波：各导可见少量中-高幅（80μV）尖-慢综合波呈阵发性发放。脑电图示：未见异常。

病历摘要：

1.4影像学检查、部分实验室检查结果回示：

入院常规示：血尿粪常规、电解质、肝肾功正常，凝血功能正常，叶酸、维生素B12正常，同型半胱氨酸大致正常，传染病四项正常，甲功正常，血糖、血脂正常

ECG、肺部CT，心脏、下肢、腹部、子宫等彩超未见明显异常

病历摘要：

1.4影像学检查、部分实验室检查结果回示：

CSF（12.20）压力270mmHg白细胞计数10×10^6/l

蛋白定性阴性，定量39.4mg/dl

糖、氯化物正常墨汁染色、抗酸染色阴性

EBV、CMV、HSV等病毒抗体阴性囊虫、肺吸虫、弓形虫等抗体阴性肿瘤相关抗原正常脑脊液免疫球蛋白IgG正常

IgG生成指数Index：0.75（0.3-0.7），寡克隆电泳阴性。

CSF（12.29）压力190mmHg白细胞计数0×10^6/l

红细胞、蛋白定性、定量、糖、氯化物正常。

文献复习：

2.1病因和发病机制

RE的免疫病理机制在神经系统变性中的作用可分为三类：抗体介导，T细胞介导的细胞毒性作用，小胶质细胞引导的变性。

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2.1病因和发病机制

抗体介导的中枢神经系统变性：RE中第一个发现的自身抗体是抗GluR3（兴奋性氨基酸-谷氨酸受体3），但是GluR3抗体仅发现在一部分病人中，且血浆置换仅对一部分有效。其他抗体，例如α-7烟碱乙酰胆碱受体抗体和Munc-18-1，同样没有得到证实。

总之，尽管某些高度特异性的细胞表面定向抗体偶尔存在于神经退行性疾病中，这些抗体可能仅仅是次要的病理基础，而不是病因。因为RE病人中没有超过一定数量的人被发现存在自身抗体，并且RE病人对血浆置换的反应是不可预知的。所以自身抗体在RE的发病机制中的作用仍不清楚。

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2.1病因和发病机制

T细胞介导的细胞毒性作用：细胞毒性T淋巴细胞在RE的发病机制中可能起到重要作用，大部分是CD8阳性的T淋巴细胞，其中10%是颗粒酶B阳性的。经过分析可得出存在特异性的单脑抗原，但是抗原的身份依旧无法确定，没有研究能够显示RE与特定的病毒存在因果关系，受感染的细胞被细胞毒性T淋巴细胞攻击，受损伤后被小胶质细胞和巨噬细胞吞噬。文献复习：

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2.1病因和发病机制：小胶质细胞的激活是RE的另一个神经病理学特点，这些细胞的活化程度在不同区域也不同，通过释放白细胞介素1或其他促炎性细胞因子，参与诱发癫痫发作。激活的胶质细胞还可以参与到补体介导的突触剥离，提高神经网络的兴奋性。但是具体到RE，小胶质细胞的作用仍不清楚。此外，炎症基因的表达可能参与到RE的发病机制中。

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2.2组织学特点：

RE特征性的组织病理学特点是局限于一个半球的皮层炎症，神经元缺失和胶质细胞增生。炎症在一侧半球是多病灶、进展性的，小胶质细胞和淋巴细胞结节、血管周围袖套、神经元死亡、噬神经细胞现象是最常见的病理特点。最终阶段的特征包括皮质空化，标志性星形胶质细胞增生和神经元细胞的损失。大脑任何部位都会受影响，但枕叶皮质较少累及。明显皮质损伤的区域通常是由正常的大脑皮质或轻度炎症所包围，可能误导脑活检。

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2.3流行病学特点

RE是一种罕见的好发于儿童和青年人的疾病，平均起病年龄为6岁。一项来自德国的研究显示18岁及18岁以下的人每年每1千万人当中仅有2.4名患有此病，另外一项来自英国的研究显示16岁及16岁以下的人每年每1千万人当中仅有1.7人患有此病。

文献复习2.4临床表现特点RE临床表现可以分为三期：最初，可能是一个相当非特异性的前驱期，表现为相对低频率的痫性发作和很少出现的轻偏瘫，病程大约平均为7个月。紧接着进入急性期，主要是进行性的偏瘫和癫痫的频繁发作。多呈复杂部分性发作和单纯部分性发作，最典型的为持续性癫痫部分性发作（epilepsiapartialiscontinua，EPC）。此期的癫痫发作有以下特点：①对抗癫痫药物的反应差；②最常见的形式为EPC；③发作形式可以多样。此期平均病程

8个月。残疾期：癫痫发作频率可有所减少，而且智能进行性减退。与持续的神经系统残障表现(如偏瘫)同时存在，这一时期的脑影像学检查常为一侧的脑萎缩和脑病变。表现为渐进性的精神神经心理损害，大脑半球进行性萎缩。

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2.5相关检查特点

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RE病人可出现不同的脑电图异常，这往往与临床进展相关。没有特定的异常EEG可以区分RE和其他原因引起的癫痫。总之，有证据表明EEG有助于RE早期阶段的初步诊断，以下共同发现强烈建议RE：背景活动及睡眠纺锤波的损害；局灶性慢活动；多灶性发作性放电与亚临床发作期放电。

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2.5相关检查特点:MRI对于RE诊断和随访具有重要价值。通常，在发病数月的急性期，大多数患者表现为单侧扩大的脑室系统。T2、FLAIR高信号经常出现在皮层或皮层下区域，或两者均有。外侧裂区是信号改变和体积损失的好发区。尾状核和半球的萎缩可以是早期的迹象。

RE好发于儿童和青少年患者，该年龄段患者极少出现脑的局限性或半球性萎缩改变，因而Rasmussen脑炎患者的单侧大脑半球萎缩和皮层信号改变具有一定的诊断特异性。少数患者早期表现为暂时性局部皮质肿胀及T2WI、FLAIR高信号，随后受累半球出现脑萎缩。

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2.3相关检查特点:

在RE患者脑体积测量研究中发现，患侧半球每年平均萎缩约29.9cm3，健侧半球也会出现萎缩，但萎缩速度较患侧缓慢，约每年6.8cm。¹⁸F-FDGPET可在萎缩不明显时显示出单侧脑代谢减退。

MRS：和正常脑实质比较，萎缩区域Lac峰升高，是反复的局灶性癫痫发作的结果，Cho峰升高及NAA峰下降，可能也体现了神经传递介质系统的变化，与神经胶质增生、星形胶质细胞增殖有关。NAA代表神经胶质信号系统，其降低暗示神经元和轴突进行性破坏和缺失。尽管所观察到的代谢变化是非特异的。。

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2.5相关检查特点:

脑脊液：在蒙特利尔集团所做的腰穿中有50%的标本，细胞计数和蛋白质水平在正常范围。在剩下的50%中，细胞计数升高（16–70细胞/毫升，主要是淋巴细胞），蛋白质含量增加（50–100毫克/分升）。寡克隆带结果是不一致的。总之，CSF检查不适合用于RE的诊断，通常用来排除中枢神经系统的感染。

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2.6诊断标准：

A部分：

(1)临床表现局灶性癫痫发作(伴或不伴部分性癫痫持续状态)和一侧皮层损伤；

(2)脑电图一侧半球慢波活动伴或不伴有癫痫样放电和一侧性癫痫发作；

(3)MRI一侧半球脑皮层局限性萎缩，且至少有以下之一表现：①灰质或白质T2WI、FLAIR高信号；②同侧尾状核头部萎缩或高信号。

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2.6诊断标准：

B部分：临床表现为部分性癫痫持续状态和进行性一侧脑皮层损伤；

MRI检查有进展性单侧半球局灶性皮层萎缩；脑组织病理学改变，以T淋巴细胞为主的脑炎伴小胶质细胞增生(不一定有结节形成)和反应性胶质细胞增生。

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2.6诊断标准：若脑实质有较多巨噬细胞、B淋巴细胞、浆细胞或病毒包涵体则排除Rasmussen脑炎的诊断。患者具备A部分3项指标或B部分2项指标，即可诊断Rasmussen脑炎。另外，如果未做脑组织活检，则应做增强MRI和颅脑CT检查，若未见强化及钙化者可初步除外单侧性血管炎。

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2.7治疗

RE治疗目的是减少癫痫发作的严重程度和频率，并改善运动和认知功能。但是所有的治疗都是缓解症状，没有根本的解决办法。

手术仍然是唯一治愈RE引起的癫痫发作的方法。

现有的最有效的治疗方法还是糖皮质激素，静脉注射免疫球蛋白，血浆置换，免疫吸附，他克莫司，硫唑嘌呤。

与历史对照组相比，免疫治疗可以保护大脑的结构性和功能性损害。但是该研究不足以评估任何一种药物的优越性。这种治疗是否改变患者的长期预后依旧不清楚。在一些列硫唑嘌呤治疗的案例中，认知功能继续下滑，因此，不完全有效的免疫干预可能无法推迟大脑半球半切术。