第七章 糖类药物

6126第章6126概述1812年，俄化学家基尔霍夫在加煮沸的淀粉中，得到葡萄.1819年法国科学家布拉孔诺从木屑麻和树皮中也得到葡萄糖才认识到组成淀粉和纤维素的基“单元都葡萄糖，得实验式H。1886年德化学家基利阿尼证明了葡萄糖的碳为直链，没有与完整的水分子相结.随后，糖的诸多其他生物学功能也已被逐步揭示和认识。糖蛋白是胞膜的重要组成部,它作为生物信息的携带者和传递者，调节细胞的生长、分化、代谢及免疫反应等。概及类定义糖是一类多羟基醛、酮及其衍生物的总称。分类：按照糖类物质含糖单位数目分：（单：不能被水解成更小分子的糖（）糖由糖缩合而成的短链结(一为2~9个单糖子）（）糖：由10个上单糖链接而成的糖一般糖药指就多糖(一）类物分糖类药物种类繁多，其分类方法也有多按含有糖基数目不同可分为以下几类。(1)单类：如葡萄糖、果糖、氨基葡萄糖和生素C等。（低糖类：如蔗糖、麦芽乳糖、乳果糖等。（）糖类：糖又有多种，根据其来源不同又可分为：①来于植物的多糖，如黄芪多糖、人参多糖、刺五加多糖；②来于动物的多糖，如肝素、透明质酸、硫酸软骨素等；③来于微生物的多糖，如香菇多糖、猪苓多糖、灵芝多糖、云芝糖肽.（糖衍生物：如1，－二磷酸果糖－磷酸葡萄糖、磷酸肌醇等。糖化物包括糖蛋白和糖脂两大类复合多糖，它们是一种糖类和一种蛋白质或一种脂类缔合的产物。糖：活性或抗原性相关。半乳、甘露糖、乙酰氨基葡萄糖、乙酰氨基半乳糖等。糖蛋白通常分为胶型、粘多糖型、蛋白聚糖型、寡聚甘露糖苷型—酰乳糖胺型，其中寡聚甘露糖苷型和—酰乳糖胺型属于N—基蛋白。寡残:在发挥生物功能中期决定作用贮生物信息捕获细胞间各种相互作用信息联系其他细胞和细胞内外之间传递各种物质。局：期以,苷键合的高级多聚体的研究，仅限于储能物质和支撑结构的同质多聚体。20世70年代起，糖缀合物尤其糖蛋白研究逐渐居于重要地位。

1801957年Gottschalk证除去红细胞膜上的唾液酸可以防止流感病毒的固着。1801963年，。。证实肿瘤细胞对某些外源凝集素的作用与正常胞有很大不同。1969年M。等发现，细胞癌变后细胞膜上糖缀合物结构存在变化，此变化和最终出的表面新抗原，可能是肿瘤诱发和转移扩散的一种因子。糖合生功概：①糖缀合物作为细胞表面抗原，在病毒转化的细胞核肿瘤细胞它结构和功能都发生变化；②它在细胞黏附和识别以及在细胞接触抑制中，都具有重要作用；③它可以是酶、激素、蛋白质和病毒的受体位点；④它的糖组分可通过不同组和细胞的寿命来调节循环中蛋白质的分解代谢。20世纪60年以来，糖类药物在抗凝、降血脂、提高机体免疫、抗肿瘤和抗辐射方面都具有显著药理作用与疗效，如从担子菌分离得到的PSK多和香菇多糖小鼠瘤均有明显的抑制作用。已为免疫型抗肿瘤药物出.我国从中药中也提取了不少多糖物质，茯苓多糖、云芝多糖、银耳多糖、胎盘脂多糖等均在临床用，并取得了一定的治疗效果。糖药的念一的类物展以类基的物包括：1、糖结构的糖药物i.ii.

糖类或类似物构;糖修饰药物（蛋白、多肽、生物碱、抗生素;iii.用药物寻靶和药物转运的糖类化合物。2、用于糖类、糖相关结合蛋白、糖加工酶的药物糖药的用点胃肠道受体Gastrointestinalreceptors糖苷（水解：直链淀粉酶、蔗糖酶、乳糖酶（糖尿病治疗药)血受（Serum糖结合蛋白：免疫球蛋白：超级免疫排斥；抗凝血酶、凝血因子:肝作用靶点；细胞生长因子硫化糖细表受（Cell—surfacereceptors)细胞表面糖蛋白糖链：链与糖链、与蛋白相互作用细胞与细胞，细胞与胞外间质，小分子与细胞炎症反应－抗炎药物

肿瘤转移和预后的标志信号转导，信号通道，基因表达的改变凝集素：1葡萄糖转运蛋白、离子通道3、蛋白的重新摄取有关细和毒体(Bacterialandviralreceptors)细胞表面糖链是微生物、病毒的粘附位:进步引起宿主的感染模拟细胞表面糖结构、作用的糖类分——-预防、减轻感染例：唾液酸结构神氨酸酶抑制剂感病毒HIV对主细胞的感染抑;SARS病对呼吸道和肺部细胞的感染；糖类抗感染药物特点1.将菌、病毒的侵害抑制在第一时间2不引起微生物、病毒的抗药性3。与统的抗感染药物作用机理的不同细内体Intracellular）糖类化合物可以调控糖加工酶糖加工控制细胞内的代谢反应：如基转移酶和溶酶体水解酶糖类化合物可治疗肿瘤、病毒感染、基因缺陷症RNA,靶：氨基糖苷类抗生素烯二炔类抗生素细外质(Extracellarmatrix)高分子量多糖：透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸皮肤素治疗慢性疾病：骨关节炎视膜黄斑变性细胞外间质多糖的降解：肿瘤转移的信号第节单类药一性与用1、理性质单糖都是无色晶,味，有吸性。极易溶于水，难溶于乙醇不于乙醚。单糖有旋光,其液有变旋现象。2、糖化性（异化弱或强碱可引起单糖的分子重排，通过烯醇化中间体的转变，体内通异构酶催化。

如—葡萄糖在异构化酶的作用下转变为醇化中间体1,2-烯式葡萄糖，最后形成—甘露糖和D-糖（2）糖氧（单的原)在碱性溶液中，醛基、酮基变成烯二据原型，能还原金属离子，如铜离子、银、汞等离子，糖本身被氧化成糖酸及其他产.如与Fehling试和Benedict试剂反应，除了羰基以外，单糖分子中的羟基也能被氧化，氧化条件不同生成的产物也不:（）醛可被溴水氧化成醛糖酸在溶液中常一内酯的形式存在,酮糖不能被溴水氧化，可将醛糖与酮糖区分开（）氧能力更强的稀硝酸，不仅氧化醛基还氧化伯醇基生成醛糖二.（）在内，相应的酶专门催化伯醇基二保留醛基生成糖醛酸，参加代.（）在物体内单糖可彻底被氧化成二氧化碳和.（3）糖还：一定条件下单中的醛基或酮基可被还原生成醇基，生成多羟基醇，成为糖.）单的剎用单的基酮可苯肼氢酸羟等加作.糖剎相当稳定，不溶于水，为黄色晶体葡糖、甘糖D—果糖生成同一种糖剎，从糖剎的形状熔点可鉴别糖的种类。（5）酯用单糖一羟包异碳基可酸合成。（）成糖苷环装单糖的半缩醛（半缩)羟与另一化合物（醇、糖、碱基等）的羟基、胺基或巯基发生缩合生成的含糖衍生物成为糖苷或.糖苷与糖的性质不同：糖是半缩醛，易发生醛的各种反;糖苷是缩醛，不具醛的性质，不与苯肼反应，不具还原性，无变旋现象。糖苷对碱溶液稳易被酸水解。(7）糖脱水（无机酸的作)单与浓硫酸、浓盐酸作用即脱水生成糠醛（呋喃醛）或糠醛衍生物。（高酸及其盐能定量的氧化断裂邻二羟基，α—羟基醛等碳碳键。作：供机体所需能量。治低血糖。提肝的解毒功能，具有利尿和补充体液的作用葡萄糖酸钙有助于骨质的形成；二溴甘露醇抑制癌细胞的分裂，使细胞中DNA发生致死性损伤，可治疗慢性粒细性白血;葡萄糖醛酸内酯适用于肝炎、肝硬化和药物、食物中毒的治疗；还可用于治疗关节炎和胶原性疾病。

二制方单及衍物一提方动植来的糖离化一方制取糖类药物的原料在然界中丰富,动物的组织器官，和植由糖类药物种类繁,合的方法也不尽相同有解法、酶法、直接分离提取、化学合成法等虽然只比各类药物产品的技术路线不同，但涉及产品的分离纯化阶段单和多糖采用的方法大致类似。

纯方（一）有机溶液分级沉淀法利用生物大分子在不同浓度的有机溶剂中的溶解度差异而分离的方称有机溶剂沉淀法。糖类等物质在与水互溶的有机溶液（乙醇、丙酮中，其溶解度可明显降低。（分沉淀机制：利用不同多糖在不同浓度的有机溶剂溶解度不同达到分离目的如肝素纯化42的乙醇沉淀得到的肝素平均分子量是80的乙醇沉淀得到的肝素平均分子量是11000(2)季盐络合法粘多糖的聚阴离子能与某些表面活性物质的阳离子形成季铵盐络合物。在离子强度大络合物可以解离、溶解和释放不同的粘多糖聚阴离子电荷密度不同，使其络合物溶解时所需要的盐的浓度也不同，故可以分分（二)等点沉淀法利用大分子两性电解质在等电点时溶解度最低的原理建立的分离方法成为等电点沉淀法。（三）膜分离法原理：根据被分离物质的分子大小,选择几种半透膜，使一种物质或一定大小的分子透过,而阻止一种或分子量较大的物质通过。1。析原理：利用半透膜将大分子溶液中的离子和小分子物质去.2。滤在一定压力下，使用一种特制的半透膜对混合溶液中不同溶质分子进行选择性过滤的分离方法（四)吸法（）理吸附附剂与吸附物之间的通过物理作用产生的吸附成为物理吸附。特点：无选择性、吸附速度快吸遍布真个自由表,附可逆.（）学吸附吸附剂与吸附物之间的电子转移或分子表面共用电子对等引起。特点有择性、吸附速度慢、产能高，吸附后较稳定，不易解属单分子层吸附。(3)交吸附同时在吸附剂与溶液之间发生子交即吸附剂吸附离子后，又放出等量的离子于溶液中。特点：吸附力与离子所带电荷成正比，电荷相同的离子，水化半径越大越容易被吸附。（）子换析••

粘多糖以聚阴离子形式存在，可用阴离子交换剂进行交换吸附常用的离子交换剂：—纤素纤维素，分硼砂型和碱型

•••

低盐中吸附逐提高盐的浓度，梯度洗脱或分步阶梯洗脱另外需要注意的是洗脱剂可以为碱溶硼砂溶液，在分离酸性多糖和中性多糖适宜适当选择。在分离时还应注意溶液中性质相近物质的分离LPS纯化中需注意其溶液中含有与其类似解离性质的物质通过若离子和强离子交换类型的选择以获得较好分辨.(六降解法碱理法对组织中黏多糖进行完全提取缺点：一些糖苷键可能发生断裂，制备工艺不宜使用酶理法自然界的糖类除以游离状态存在以外，多以与蛋白质结合的形式存在，可用专一性比较低的蛋酶，大范围地消化蛋白质，然后提取分离组织中的多糖。三重糖药生工（一)—露—Mannitol）1、构与性甘醇又名D-己六醇甘露醇为白色针状结晶，无略甜味，不潮解。易溶于溶于热乙醇，微溶于低级醇类、低级胺类、吡啶，不溶于有机溶剂.在无菌液中叫稳定，不易被空气中的氧氧化水溶液显极微弱右旋性，入硼酸后，形成甘露醇硼酸钠，旋光性增.作用：用作脱水剂（渗透性利尿剂血液渗透压，降低颅内压，脱水作用持续时间长，用于水肿，大面积烧烫伤水肿，防止急性肾衰竭，降低眼球内,用急性青光眼等.2、产艺甘露醇在海藻带含量较高以葡萄糖为原料经解盐精制即制得可以用发酵法生产。（）取工艺线(2发酵生工路

工过：菌选、子养、发

混柱盐甘露醇的鉴别反应：取露醇饱和溶液，加三氯化铁与氢氧化钠液，产生棕黄色沉淀，振摇不消失，再滴加氢氧化钠溶即溶解成棕色溶液。2。露醇与乙酰氯进行乙酰化反应，测定生成乙酰化合物的熔点为1～℃甘露醇检测指标：酸度、还原糖、氯化物、硫酸盐、草酸盐、干燥失重、灼烧残渣、重金属及盐等杂质。含量测定碘法原理：甘露醇和高碘酸发生定量氧化还原反应，剩余的高碘酸及生成的碘酸再与碘化钾作生游离碘，用硫代硫酸钠液滴定以粉指示指示终点。第节多类物多糖是由单糖缩合而成的链状结构物质存在方式:游离多糖：结合型多糖：（）白多糖与蛋白结合在一起的多（人参多糖、黄芪多糖和硫酸软骨素）(2）多:和质结合在一起的多胎盘脂多糖、细菌脂多糖）一、性质与作用自然界中存在的多糖或起结构作用或作为一种能量的贮存形式其重要作用，所有的多糖都能被或酶水解生产单糖或单糖衍生物多糖的药理作用（）节免疫功能主表现为影响补体活性,进淋巴细胞增殖激或提高吞噬细胞的功能。增强机体的抗炎、抗氧化和抗衰老作用(2)抗染作用，多糖可以提高机体组织细胞细菌，原虫，病毒和真菌感染的抵抗

3(3）进细胞，白质的合成，促进细胞的增殖、生.3（）辐射损作用，抗射线的损有抗氧化、防辐射作用。(5）凝血作肝是天然抗凝剂。（降脂抗脉粥样硬化作用。类肝素硫酸软骨素、小分子量肝素等具有降血脂、降血胆固醇，抗动脉粥样硬化作用，用于防治冠心病和动脉硬化。二重多类物产艺（一）透明质酸）1、构与性质透明质酸有名玻璃酸是由(→3）乙酰氨基2-氧—D萄—(1→4—葡糖醛酸的双糖重复单位所组成的酸性多糖，分子量50~200万.透明质酸为白色絮状或无定形固体无无味，有吸湿性，溶于水，不溶于有机溶,有光具较高的粘度特性影响透明质酸溶液的粘度的因素1）值低或过高）玻璃酸酶（）多还原性物质如半胱氨酸、焦性没食子酸、抗坏血酸，重金属离子4）紫外线、电离辐射（））起糖苷键的水解导致黏度降;辐射破坏由于分子间解聚致黏度降.2、用与用途透明质酸具有很大粘性对关具有润滑作用。还能促进物质在皮肤中的扩散率、调节细胞表面和细胞周围的离子运动。在组织中的强力保水作用是其最重要的生理功能之一，透明质酸还有进纤维增生、加速创伤愈合作用。透明质酸作为药物主要应用于眼科治疗手术,疗骨关节炎、外伤性关节炎和滑囊炎以及加速伤口愈合。美容保健和恢复皮肤生理功能的作用。2、产艺制透质的用料公冠眼玻体人带猪、兔等（工路2）艺过程pH75,加链霉蛋白,于℃酶24h。酶解液用CHC1除蛋白然加入等体积1%CPC,放后收集沉淀，用。4mol／解离.

3。酵的备艺工艺过程①培养②除菌体、蛋白质③沉淀、干燥④精制（）酸骨(Chondroitin）1、构性硫酸软骨素CS）的药用商品名为康得灵是从动物软骨中提取制备的酸性粘多糖，主要是硫酸软骨、C及各种硫酸软骨素的合.硫酸软骨素为白色粉末，无臭,味,水性强，易溶于水而成粘度大的溶液，不溶于乙醇、丙酮和乙醚等有机溶剂中其对热较稳定热℃不破坏游硫酸软骨素水溶液较高温度或酸即不稳定，主要是脱乙酰基或降解成单糖或分子量较小的多2、用用硫酸软骨素其酸软骨素A能强脂肪酶的活,乳糜微粒中的甘油三酯分解血乳糜微粒减少而澄清还有抗凝和抗血栓作用,用于冠状动脉硬化、血脂和胆固醇增高、心绞痛、心肌缺和心肌梗塞等症。硫酸软骨素还用于防治链霉素所引起的听觉障碍症以及偏头痛、神经痛、老年肩、腰痛、关节炎与肝炎等。还用作皮肤化妆品.3、产艺硫酸软骨素广泛存在于动物的软骨、喉骨、鼻骨（猪含％，、马鼻中膈和气管（含36％％）中，在骨腱、韧带、皮肤、角膜等组织中也鱼类软骨中含量也很高，如鲨鱼骨中含50～60%.在软骨中，硫酸软骨素与蛋白质结合成蛋白多糖并与胶原蛋白结合在一起.其取分离方法有稀碱—酶解法、浓碱水解法、稀-浓盐法、酶解树法。）稀—浓盐法①艺线②艺程:

乙浓为60%沉淀60～℃，空燥)稀-酶解工路线②艺程:酶解pH8。。加人胰酶，于53~54保温水解～。（3）解树提制工原料：鲸鱼软骨过程1、（OH)溶浸泡，℃保温水解2h(或用pH=7。的水浸泡2、白酶55℃保温水解20h，入盐酸中和至中性，过滤。调整溶液中氯化钠浓度达到。5mol/L。3、液使用离子交换树脂吸,。氯化钠洗脱杂蛋白，。8mol/L洗目产物4、脱液脱盐、乙醇沉淀，离心，收集沉淀，真空干燥，的成品。1糖类药物的分类（糖类聚糖)糖衍生.2糖缀化合物：包蛋白）和（糖脂）两大类复合多糖，它们一种（糖类）和一种（蛋白质）或一种(脂）缔合的产.3糖缀化合物的糖基与化合物的活性或抗原性相（

)4寡糖残基在发挥生物功能中期决定作用，贮存生物信息，捕获细胞间各种相作用信系其他细胞和细胞内外之间传递各种物质）5取甘露醇饱和溶,三氯化铁与氢氧化钠试液，产生（棕黄色）沉淀，振摇不消失，再滴氢化）溶液即解成棕色溶液。6多糖是由（单糖）缩合而成的链状结构物质存在方:（离多糖）和（结合型多糖7影响透明质酸溶液的粘度的因（值过低或过高璃酶质外、电离辐其中pH值过低或过玻酸酶）引起糖苷键的水解导致度降（射破坏）由于分子间解聚导致黏度降低。8硫酸软骨素主要是硫酸软骨素A、及种硫酸软骨素的混合物。9游离硫酸软骨素水溶遇高温度或酸即不稳定，主要是（A）或降解成单糖或分子量较小的多。A.脱酰基B脱C脱羧D异构化

糖药的离化法（一）有机溶液分级沉淀法(1)分沉淀（）铵盐络法（二)等点沉淀法（)膜分离1.析。滤（四）吸附法（）理吸附(2)化吸附（交吸附（五)离交换层析(六降法1。处理法2.酶处理法多糖的提取？肝素多与蛋白质结合成复合体存在，这种复合物具有抗凝血活性肝素的主要功能是A脱剂B提供能量C抗剂D润滑关节

（）素1916年究凝血时从肝脏中发现的天然抗凝血物.自然界中，肝素广泛分布在哺乳动物的肝、肺、心、脾、肾、脑腺、肠动膜、肌肉和血液里，多与蛋白质结合成复合体存合无抗凝血活.此外还有澄清血浆脂质低胆固醇和增强抗癌药物疗效等作用临床广泛用作各种外科手前后防治血栓形成和栓塞，输血时预防血液凝固和保存鲜血时的抗凝作用。小剂量时用于防治高血脂和动脉粥样硬化国用于预防血栓疾已形成了一种肝素疗.1、学构性白色或灰白色粉末，无臭无味，有吸湿性，钠盐易溶于溶乙醇、丙酮、二氧六环等有机溶剂。是一种含有硫酸基的酸性黏多糖子具有由六糖或八糖重复单元组成的线状链状结分子结构单元中含5个硫酸基和2个基2、解离交制工（2）艺程①解取100kg新鲜肠黏膜加苯酚搅下加入绞碎胰％~1％40%氧化钠液调节pH8。5-9，温至40~45℃保温～，加％粗食盐升温至90℃用盐调节5保温20min,以袋滤，得酶解滤液。附洗涤洗取液冷至50℃以下，用氢化钠调节加5kgD强性阴离子交树脂搅5h左，交换完毕弃液体，用水2M和。2M氯化钠洗涤。用约树脂体积一半的5M氯化钠洗脱，后用约为树脂体积的的氯钠洗脱，合并洗脱液。③淀脱、