从神经调控角度促进语言认知障碍康复

教授、主任医师、博士生导师、中科院认知神经科学博士上海中医药大学康复医学院副院长中国康复医学会康复治疗专委会言语治疗学组主任委员国家卫计委脑卒中防治工程中青年专家委员会常务委员江苏省“六大人才高峰”人才，南京“领军型科技创业人才”主持国家自然科学基金面上项目2项，省级课题4项发表论文78篇，SCI论文35篇（总影响因子100分，最高10.255）副主编专著1部，参编16部，获国家专利4项NeuroImage,MolecularNeurobiology等13种SCI期刊审稿人或通讯编委获中华医学科技奖、江苏医学科技奖等5项获国家卫计委脑卒中防治工程“优秀中青年专家奖”2项哈佛医学院神经调控实验室、德国萨尔兰大学神经心理学实验室访问学者主攻方向：基于现代脑科学（脑成像、脑刺激、脑模型）的脑功能康复单春雷基于现代脑科学的脑卒中康复

---以语言与认知障碍为例上海中医药大学康复医学院单春雷主要内容概述现代脑科学研究成果和重大发现对语言与认知障碍康复的启示和应用多模态脑成像技术脑加工模型非侵入性脑刺激特殊神经环路发现（镜像神经元系统）3主要内容概述现代脑科学研究成果和重大发现对语言与认知障碍康复的启示和应用多模态脑成像技术脑加工模型非侵入性脑刺激特殊神经环路发现（镜像神经元系统）4

任何路，任何足迹，都不曾越过这片森林。只有纤长而柔美的枝条，它们生生不息，以令人窒息的样子，占领着一切空间。它们彼此纠缠，其间的缝隙之狭窄，让阳光也望而却步。曾有一千亿颗种子同时播下，长出这片黑暗森林，而所有的树木，又注定将在一朝赴死。

这是一片宏伟的森林，是喜剧的森林，也是悲剧的森林。这片森林是很多，有时我想，这片森林是一切。所有的小说和所有的交响乐，所有残忍的谋杀和所有仁慈的善举，所有的爱情和所有的争执，所有的幽默和所有的忧伤—都来自这片森林。

你可能会讶异，这片森林存在于直径不及一尺的空间里。地球上有70亿这样的森林，你正是其中之一的主人，它就生长在你的颅骨里。我所说的树木，是一种特殊的细胞，叫作神经元。神经科学的目标，就是去探索它们那些奇异的枝条，征服这片心灵丛林。----《连接组》承现峻（美）5脑的10年、脑计划欧、美、日本等国把20世纪90年代称为“脑的10年”。2013年4月2日美国总统奥巴马在白宫提出与人类基因组计划相媲美的脑科学研究计划（BRAIN，BrainResearchthroughAdvancingInnovativeNeurotechnologies)，以探索人类大脑工作机制、绘制脑活动全图、针对目前无法治愈的大脑疾病开发新疗法。我国已经把脑与认知科学列为八大前沿科学领域之一，攀登计划,973,几个“5年计划”。21世纪-脑科学世纪。6脑卒中治疗方法有待探索7脑卒中仍是影响患者生活，带来巨大负担的原因之一。康复脑首先要了解脑！2007《Lancet》法国“无脑”男子，44岁，公务员，娶妻生子上班一切正常！？8What？--Why？---How？9主要内容概述现代脑科学研究成果和重大发现对语言与认知障碍康复的启示和应用多模态脑成像技术脑加工模型非侵入性脑刺激特殊神经环路发现（镜像神经元系统）10脑结构像Wernicke失语Broca失语失读症11脑功能成像-PET12脑功能成像-PET13脑功能成像-PET14脑功能成像-PETPeterson.Nature,1988（美国华盛顿大学，2009）15脑功能成像-ERP16ERP－溯源FaceRecognition17脑功能成像-MEG18脑功能成像-MEG19MEG-磁源性影像(MSI)图20脑功能成像-fMRI21BOLD－fMRI－原理血液中脱氧血红蛋白是顺磁性物质，可缩短T2*时间，在T2*加权成像时，使局部的信号强度减弱。大脑活动时，相应神经细胞激活，激活区血流过度增加，超出氧供需要。使得局部引流静脉内的脱氧血红蛋白稀释，即顺磁性物质水平下降。减少了导致局部信号减弱的影响，使神经元活动区的T2*信号强度增加。检测这种微小的信号增加，并显示其空间分布及其动态过程，对脑组织进行功能成像。22BOLD－fMRI－原理

DeHb/OxyHb

MRsignal23fMRI检测示意图24fMRI图像25纤维束成像（DiffusionMRI）26DTI/DTT:言语和阅读的重要神经纤维束27磁共振波谱-MRS28脑疾患的改变举例MRS29近红外光谱-NIRS30言语表达和阅读的激活区31揭示获得性语言障碍的神经机制normalnonfluentLR左岛叶没有器质性改变，但正常的激活消失（受远隔病灶影响）。32揭示获得性语言障碍的神经机制VWFA区激活缺如333435帮助选择更加合理的治疗策略和方法方案1方案2RL36帮助选择更加合理的治疗策略和方法药物的选用和时机评价

Bromocriptine（溴隐停）Amphetamine（安非他明）Aniracetam（茴拉西坦）Donepezil（多奈哌齐）

37揭示治疗效果差异的机制Chauetal.2010Acupuncture:Hegu,NeiguanTaichong,Zusanli,30min,threetimesaweek,8weeks38主要内容概述现代脑科学研究成果和重大发现对语言与认知障碍康复的启示和应用多模态脑成像技术脑加工模型非侵入性脑刺激特殊神经环路发现（镜像神经元系统）3940记忆加工模型41记忆加工模型工作记忆加工模型42语言加工模型4344Dual-streammodel（Hickok&Poeppel.,2007）45脑成像-脑模型整合（举例）KY，左半错读、左视野失读。

构→购，打→灯L康胼胝体压部损伤但VWFA保留。复46左偏侧忽略？行为学-排除左侧忽略47fMRI实验48fMRI激活差异右视野L左视野49DTI-DTT显示纤维束中断患者正常对照504-VWFA视觉词形加工中央凹分割模型51Yi,Shan,etal.,Brainstructureandfunction,2014（IF:7.837）Luo，Shan，etal.PlosOne,2011.（IF：3.534）单春雷等，中国康复医学杂志，2010基于机制的失读症治疗1个月---1小时52国际著名专家（Brysbaert教授）的评价53第七届国际物理医学与康复医学大会54主要内容概述现代脑科学研究成果和重大发现对语言与认知障碍康复的启示和应用多模态脑成像技术脑加工模型非侵入性脑刺激特殊神经环路发现（镜像神经元系统）55非侵入性脑刺激技术（NIBS）经颅磁刺激（TMS）经颅直流电刺激（tDCS）经颅脉冲刺激（tPCS）经颅交流电刺激（tACS）经颅超声刺激（tUS）…56TMS：电流-磁场-电流57调控神经生理和生化过程感应电流-神经元兴奋性改变（动作电位）长时程增强（LTP）或长时程抑制（LTD）GABANMDA胆碱多巴胺神经元-突触-环路-网络5859tDCS德国Saarland大学，200860tDCS不像TMS一样，不能直接地引起动作电位（AP），而是调节神经元的静息膜电位，改变神经的兴奋性，导致神经元自发放电的可能性增加/降低。61正极Anode负极Cathode62特点方便安全副作用小：痒、轻微皮肤刺痛或头痛价廉方便科研（假刺激设置容易）可以on-line训练（同时做PT、OT、ST）63MechanismsofplasticityNMDAreceptoractivationGrowthfactorsNeurogenesis?AxonalGrowthSynaptogenesisUnmaskingofsilentsynapsisUp-regulationofimmediateearlygenesis/transcriptionfactorsLTP64半球间抑制模型(-)(-)InhibitExciteLow-frequencyrTMSCathodaltDCSHigh-frequencyrTMSAnodaltDCSAdaptedfromHamiltonetal.,201165“代偿模型”Vicariationmodel，病灶之外的脑区的活动是对受损脑区功能的代偿，包括对侧未受累半球的活动。66两种模型决定两个TMS应用方向半球间竞争模型和代偿模型使TMS神经调控的应用策略相反。半球间竞争模型认为，对未受累半球的抑制会减少其对于受累半球的异常抑制，从而有利于脑卒中恢复。而代偿模型认为上述策略是不利的，因为将降低未受累半球激活所起到的功能代偿作用。

67“双相平衡”恢复模型Bimodalbalance–recoverymodel引入了一个新参数-“结构保留度”，即卒中后神经通路和联接所保留的程度。结构保留度的大小（如运动区、皮质脊髓束的保留度）决定半球间竞争模型和代偿模型哪一种占优势。结构保留度高，则半球间竞争模型较代偿模型更能预测恢复，而代偿模型在结构保留度较低时占优势。68支持新模型的证据通过弥散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）对于内囊后肢各向异性分数（fractionalanisotropy，FA)的分析，可以区分哪类患者更适合在未受累半球用抑制性刺激（低频TMS），哪类更适合做受累半球的兴奋性刺激（高频TMS）。受累半球皮质脊髓束FA值广泛降低的患者对于未受累半球抑制性TMS反应较差，而皮质脊髓束受损较轻的患者反应较好。Bradnametal.,201269支持新模型的证据TMS和功能性磁共振（fMRI）结合的研究发现，卒中脑损害严重的患者，未受累侧半球的背侧前运动皮质（PMd）对于受累半球M1的功能是促进的，而对于损害较轻或者对于健康人，PMd则抑制对侧M1。70TMS应用策略选择基于预测恢复机制的个体化TMS干预策略。卒中类型（缺血/出血）、病灶部位（皮质/皮质下、不同脑区）、病灶大小、传导束保留度（DTI-FA）、病程（急性/亚急性/慢性/稳定）、功能障碍严重程度以及对于TMS的反应等----->最佳TMS应用的算法？71经颅磁刺激（TMS）对偏侧忽略症的改善72TMS治疗-偏侧忽略症（陈晓伟，余滨宾，单春雷等，中国脑血管病杂志,2012）73TMS治疗-偏侧忽略症（陈晓伟，余滨宾，单春雷等，中国脑血管病杂志,2012）740.5Hz的rTMS作用于右侧大脑半球Broca镜像区可以显著改善脑卒中后恢复早期非流畅性失语患者的语言功能。

75（沈滢，单春雷等，中华物理医学与康复杂志，2016）经颅直流电刺激（tDCS）在康复临床的应用和优化结论：tDCS的阴极位于左乳突可以改善偏侧忽略症症状。76ppTMS/PAS：皮质内兴奋/抑制；半球间抑制；传入性抑制（GABA、NMDA、ACh）7778TMS干预和评价疗效的机制78TMS检测指标在卒中结局预测中的作用Giovannietal,201479近3年在非侵入性脑刺激方面的文章：YingShen,XinyuCao,TaoTan,ChunleiShan（并列第一作者）,YingjieWang,JibinPan,HaoHe,Ti-FeiYuan.10HzrepetitivetranscranialmagneticstimulationoftheleftdorsolateralprefrontalcortexreducesHeroincuecravinginlong-termaddicts.BiologicalPsychiatry,2016,Feb.(doi:10.1016/j.biopsych.2016.02.006)(Article，SCI，IF：10.255)YingjieWang,YingShen,XinyuCao,ChunleiShan（并列第一作者）,JibinPan,HaoHe,YuanyeMa,TifeiYuan.transcranialdirectcurrentstimulationofthefrontal-parietal-temporalareaattenuatescue-inducedcravingforheroin.

JournalofPsychiatricResearch,2016,79:1-3.(SCI,IF：3.957)ZhifeiYIN,YingSHEN,XueyongJIANG,Chiun-FanCHEN,WenjunDAI,SergioMachado,Ti-FeiYUAN,ChunleiSHAN(共同通讯作者).5HzrTMSwiththemaximumvoluntarymusclecontractionfacilitatescerebralcortexexcitabilityofnormalsubjects.CNS&NeurologicalDisorders-DrugTargets,2015,14:1298-1303.(Article,SCI,IF:2.628)YingShen,,ChunleiShan（通讯作者）.Theeffectoflow-frequencyrepetitivetranscranialmagneticstimulationwithdifferentintensitiesonupperlimbfunctioninpatientswithcerebralinfarction.JournalofRehabilitationMedicine,2013,S53:348（Abstract,SCI,IF:2.134）ZhifeiYin,ChunleiShan（通讯作者）.Studyofrepetitivetranscranialmagneticstimulationwithdifferentlow-frequenciesforupperlimbsfunctioninthepatientswithcerebralinfarction.JournalofRehabilitationMedicine,2013,S53:358（Abstract,SCI,IF:2.134）沈滢，殷稚飞，周秋敏，丛芳，伊文超，单春雷（通讯作者）.低频重复经颅磁刺激治疗脑卒中后非流畅性失语的疗效观察.中华物理医学与康复杂志,2016,(3):170-174.周秋敏，丛芳，沈滢，殷稚飞，叶芊，陈文莉，单春雷（通讯作者）.强制性诱导语言治疗联合低频重复经颅磁刺激对非流畅性失语的作用.中国康复，2014,29（5）：325-327.殷稚飞，沈滢，戴文俊，茅矛，单春雷（通讯作者）.非侵入性脑刺激技术在单侧空间忽略治疗中的应用进展.中华物理医学与康复杂志，2014,36（10）：809-812.陈文莉，单春雷（通讯作者）.非侵入性脑刺激在失语症治疗中的应用.中华物理医学与康复杂志，2014,36（1）：67-71.陈晓伟，余滨宾，单春雷（通讯作者）,李贞兰，吴婷，伊文超，陈文莉，卞荣.脑梗死后偏侧空间忽略症患者不同感觉通道与空间参考框架的表现及其康复效果.中国脑血管病杂志,2012,9(6):317-320.沈滢,单春雷,

殷稚飞,孟殿怀,侯红,戴文骏,励建安.不同频率重复经颅磁刺激对脑梗死患者上肢功能的影响.中国康复医学杂志,2012,(11):997-1001.沈滢,单春雷,殷稚飞,孟殿怀,励建安.重复经颅磁刺激在脑卒中后运动功能康复中的应用.中国康复医学杂志,2012,(12):1162-1166.哈佛医学院，201581主要内容概述现代脑科学研究成果和重大发现对语言与认知障碍康复的启示和应用多模态脑成像技术脑加工模型非侵入性脑刺激特殊神经环路发现（镜像神经元系统）82脑中之镜83脑中之镜脑中有一种神经元，它能像镜子一样，映射别人的脑活动。8420世纪90年代初，意大利帕尔玛大学Rizzolatti教授和Gallese教授在研究中发现，猴子在观察他人（或他猴）执行动作时，会引起其大脑中负责该动作执行的前运动皮质腹侧（F5区）神经元放电，这种放电同它自身执行该动作的放电相似。(Rizzolatti&Craighero,2004)镜像神经元85镜像神经元由于这类神经元把观察到的动作（脑活动）“映射”到自己执行该动作的脑区中，像镜子一样反射了他人的脑活动，因此被称为镜像神经元（mirrorneuron）。see=do86镜像神经元镜像神经元的发现引起生物学界、神经科学界的巨大轰动，Lancet、Science等国际顶级杂志均有报道，掀起对镜像神经元研究的热潮。《科学美国人》（ScientificAmerican）一文把镜像神经元系统称为“脑中之镜”。87动作观察-动作模仿8889有报道运动观察（视频或镜像）、运动想象均可以通过激活MNS，有利于脑卒中患者偏瘫肢体运动功能改善（包括上肢功能、平衡、步态等）以及日常生活能力的提高。镜像神经元理论用于脑卒中偏瘫康复侯红，蔡可书，范亚蓓，戴文骏，单春雷（通讯作者）.镜像疗法结合运动想象训练对脑卒中后偏瘫患者上肢功能和日常生活活动能力的影响.中华物理医学与康复杂志，2013,35（2）：112-114.90重要的语言功能区（Broca区、左角回、左缘上回、Wernicke区）和MNS位置非常吻合。镜像神经元理论用于脑卒中失语症康复？MNS区语言区91基于MNS的训练程序3周的A-B-A训练方案语言功能评定第1周A方案语言功能评定第2周B方案语言功能评定第3周A方案语言功能评定923周的B-A-B训练方案语言功能评定第1周B方案语言功能评定第2周A方案语言功能评定第3周B方案语言功能评定基于MNS的训练程序93行为学实验结果fMRI实验为了验证上述手动作观察训练和静态物体观察训练导致语言功能变化的差异所对应的脑机制，即是否手动作观察可以激活或更强地激活镜像神经元系统（包括重要的语言区如Broca区、左角回和缘上回等），从而更好地改善了失语症患者语言功能？本研究进一步做了fMRI实验。85fMRI实验结果C组常规失语症治疗B组动态物体观察结合复述训练A组手动作观察结合复述训练进一步分组研究9798实验结论手动作观察结合复述的训练较物体（静态或动态）观察结合复述的训练更能改善失语症患者的语言功能，与常规失语症训练的效果总体相当，并且在词汇提取能力（命名）和自发言语表达的信息量上略有优势。这种创新而有简单的干预方法的疗效的机制可能与手动作观察训练可以激活镜像神经元系统（包括Broca区、左缘上回、Wernicke区等语言中枢），从而更好地促进重要语言中枢神经网络的重塑有关。陈文莉，单春雷等，中国康复医学杂志，2014.WenliChen,ChunleiShan,etal.,FrontiersinPsychology,2015，6：1665，p1-11.(IF:2.56)89MNS理论用于偏侧忽略症的康复MNS病灶90训练程序进行3周的A-B-A训练方案语言功能评定第1周A方案语言功能评定第2周B方案语言功能评定第3周A方案语言功能评定101行为学结果fMRI实验结果动作观察较动态风景观察更多激活右缘上回和顶下小叶103王伟，单春雷等，中华物理医学与康复杂志，2014；WeiWang,ChunleiShan,etal.,ScientificReports,2015《Nature》子刊,IF：5.578

研究结论手动作观察训练（AOT）可以显著改善偏侧忽略症症状，可能与其引起较强的MNS（对应忽略症关键病灶）的激活与功能重塑有关。104WeiWang,XinZhang,XiangtongJi,QianYe,WenliChen,JunNi,GuangyuShen,BingZhang,Ti-FeiYuan,ChunleiShan(通讯作者).Mirrorneurontherapyforhemispatialneglectpatients.ScientificReports,2015,8664:1-4.(Article,SCI,IF:5.578).WenliChen,QianYe,XiangtongJi,SicongZhang,XiYang,QiuminZhou,FangCong,WeiChen,XinZhang,BingZhang,YangXia,Ti-FeiYuan,ChunleiShan(通讯作者).Mirrorneuronsystembasedtherapyforaphasiarehabilitation.FrontiersinPsychology,2015，6：1665(Article，SSCI,IF:2.56)Ti-FeiYuan,WeiChen,ChunleiShan(并列第一作者),NunoBarbosaF.Rocha,AntonioE.Nardi,OscarArias-Carrión,SergioMachado.Activity-dependentneurorehabilitationbeyondphysicaltrainings:“mentalexercise”throughmirrorneuronactivation.CNS&NeurologicalDisorders-DrugTargets,2015,11.(Article,SCI,IF:2.702)WeiChen,ChunleiShan,BenyuGuo,TifeiYuan.Mirrorneuronsystemactivationforconsciousstatesassessment:F