2023新生儿常压高氧性脑损伤机制研究进展(全文)

2023新生儿常压高氧性脑损伤机制研究进展（全文）摘要随着围产医学的发展，早产儿存活率得到明显提高，氧疗是危重新生儿低氧血症必不可少的抢救措施。在得益于氧疗的同时，不恰当的氧疗方式也会造成支气管肺发育不良、早产儿视网膜病和神经系统损害。近年来高浓度氧疗造成的新生儿脑损伤逐渐被重视，本文就常压高浓度氧疗对新生儿脑损伤的机制进行综述。在医疗实践中，氧气作为一种气体药物，是治疗重症疾病的基石[1]。特别是在急性休克和急诊医疗中[2]，为了确保维持组织中的氧水平，机械通气、麻醉和复苏期间用氧的压力及浓度等参数通常超过生理水平。随着围产医学的发展，早产儿存活率明显提高，其中氧疗是危重新生儿低氧血症必不可少的抢救措施。但是不恰当的氧疗方式可能给患儿带来不良后果，造成支气管肺发育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD）[3,4]、早产儿视网膜病（retinopathyofprematurity，ROP）[5]等，也会对新生儿大脑发育造成损害，甚至造成永久性功能障碍。目前常压高氧在新生儿病房中应用最为广泛，其指在一个标准大气压下吸入高浓度的氧气。在得益于氧疗效果的同时，吸入高浓度氧导致的新生儿脑损伤逐渐受到重视，本文对吸入常压高浓度氧导致脑损伤的病理生理和分子机制进行综述。一、新生儿脑氧代谢与新生儿氧疗1．新生儿脑氧代谢生理：大脑具有极高的新陈代谢率，新生儿大脑处于快速发育阶段，代谢率更高，氧气需求超过除心脏之外的所有器官。脑组织新陈代谢的能量来源于葡萄糖的有氧氧化，脑组织不储存代谢底物，所以需要脑循环不断提供葡萄糖和氧气以保持其代谢功能。脑氧输送为动脉氧含量（arterialoxygencontent，CaO2）和局部脑血流量（cerebralbloodflow，CBF）的乘积。CaO2由血红蛋白结合的氧和溶解在血浆中的氧之和确定。在正常的血细胞比容和氧气张力下，CaO2约为14vol%。在生理氧气压力下，溶解在血浆中的氧气量可以忽略不计，常压高氧可增加溶解氧量0.5~1vol%，而高压氧则增加得更多。因此，在正常氧合条件下，影响脑氧输送的两个最重要因素是血红蛋白浓度和CBF。新生儿生后刚刚完成从子宫内到宫外的转变，脑血流动力学仍不稳定，在出生后前6周，CBF逐渐增加，脑组织氧合稳定下降，而脑氧代谢率基本不变[6]。2．新生儿氧疗类型：临床上新生儿氧疗有多种分类方式，按照给氧浓度可分为低浓度氧疗和高浓度氧疗；按照给氧压力可分为常压氧疗和高压氧疗；按照给氧方式可分为鼻塞氧疗、鼻导管氧疗、面罩吸氧、持续气道正压通气（continuouspositiveairwaypressure，CPAP）、机械通气等。目前脑氧和脑氧代谢的监测方法包括颈静脉球血氧饱和度、近红外光谱技术经颅脑氧饱和度、脑组织氧分压、脑微量透析等。常压氧疗与高压氧疗的最大区别在于给氧压力不同，如仅增加常压氧疗氧浓度和时间并不能达到近似高压氧疗的效果，并有造成损伤的可能[7]。常压空气氧分压为21kPa，常压下吸入氧浓度增至纯氧时，氧分压可从21kPa升至100kPa，当吸入气体氧分压长时间大于60kPa时，就会出现氧中毒症状。高压氧疗的氧分压已超过常压纯氧时氧分压，因为压力的增高，在高压氧疗下脑CaO2增高。此外，常压氧疗在提高超氧化物歧化酶活性、增加氧分子的穿透力、抑制厌氧菌生长等方面也略逊于高压氧疗[8]。不同氧疗方式与给氧浓度对身体的影响也会有差别。在高于大气压下短时间暴露于高氧分压会导致中枢神经系统毒性，这种毒性在潜水员或高压氧治疗中最为常见。在正常大气压下长时间暴露于逐渐升高的氧浓度水平可能会导致肺部和眼部毒性[9]。一般来说，氧中毒风险最高的是高浓度供氧，特别是对早产儿肺和眼的损害。同时，早产儿中枢神经系统发育不完善，长时间吸入高浓度氧也是脑白质和灰质损伤的重要原因之一。目前认为早产儿高氧暴露可能是脑性瘫痪及远期运动神经功能障碍的危险因素[10,11]。二、高氧导致新生儿脑损伤的病理生理机制1．高氧导致神经元功能障碍：既往认为高压氧使氧在血中的溶解速度显著加快，弥散到脑组织的氧大量增加，而常压氧不易导致脑细胞损伤，这是由于血脑屏障和脑血流的自动调节，以及脑组织利用氧的速度增快。所以相对于高压氧疗，常压氧疗时神经细胞更不易受损[12]。然而，最近一项临床脑MRI研究发现，部分早产儿不良神经发育结果主要是神经元突起形成延迟和神经连接紊乱，而不是单独的细胞死亡[13]。宋朝敏等[14]动物研究结果显示，新生大鼠高氧处理后脑组织病理切片中出现神经元核固缩、神经元排列紊乱和神经元脱失。所以常压高浓度氧也可能导致神经元功能障碍，继而影响脑发育及脑功能，造成远期记忆和认知缺陷。有研究显示，新生儿期高氧（>80%）暴露是导致脑室周围白质损伤的危险因素之一，主要表现为少突胶质细胞成熟障碍、髓鞘形成异常和轴突病变[15]，但具体机制尚未完全阐明。还有研究显示，早产儿小脑神经元发育不良可能是产后氧中毒的结果，高氧可能抑制浦肯野细胞功能并损害颗粒细胞发育[16]。2．血流灌注减少：成人脑MRI研究发现，高氧可降低10%~30%脑氧饱和度[17]，也有实验表明，暴露于高氧5min后就可以导致呼气末二氧化碳减少和血管收缩。另外，单独高氧可以导致剂量依赖性血管收缩从而减少脑血流灌注[18,19,20]。有研究表明，哺乳动物脑重量反映了脑组织发育情况，而高浓度氧能使大脑重量减轻[21]。高氧可降低毛细血管数目，进而减少组织血供，一定水平上影响脑血液循环。三、高氧导致新生儿脑损伤的分子机制高氧对中枢神经系统毒性的概念最初在19世纪末被提出，直到现在人们才了解到高氧效应的主要机制为高氧诱导的氧化应激[22]；另有许多高氧诱导的脑损伤信号通路也在不断研究中。1．高氧导致氧化应激：关于氧毒性、氧化应激的生化基础是自由基的形成。自由基有一个或多个不成对的电子，极其不稳定。自由基主要作为氧化剂通过呼吸链产生氧化还原反应[23]，其中最具生物学意义的是以羟基阴离子为代表的活性氧和过氧亚硝酸盐为代表的活性氮。活性氧可以损伤核酸，检测血或尿中的DNA氧化损伤产物8-羟基脱氧鸟苷可以反映DNA损伤的程度[24]。过氧亚硝酸盐是超氧化物与一氧化氮反应的产物，可以通过直接氧化反应或通过间接的自由基介导与脂质、DNA和蛋白质相互作用[25]。在机体产生自由基的同时，体内的内源性抗氧化剂可以平衡自由基的产生并稳定细胞功能。常压高氧在缺氧缺血性脑损伤治疗过程中可能会促使这种平衡破坏，有利于自由基产生、细胞氧化和神经元死亡[26]。新生儿大脑相对于年长儿及成人更容易受到氧化应激的损伤。新生儿大脑氧利用率高、游离铁含量高、容易与体内过氧化物产生芬顿反应（fentonreaction）催化活性氧形成[27]。新生儿尤其是早产儿神经系统的抗氧化机制并不完善，超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、维生素C、维生E等抗氧化物水平都有所降低[28,29]。从细胞方面而言，神经元膜富含易受氧化应激影响的多不饱和脂肪酸，使新生儿大脑对自由基极为敏感。新生儿尤其是早产儿脑室周围白质主要由未成熟的少突胶质细胞组成，其前体细胞对自由基高度敏感，在氧化应激下更易死亡[30]。从基因方面而言，氧化应激还可降低少突胶质细胞前体分化促进基因（如Olig1、Olig2Sox10）的表达，且增加分化抑制基因（如ID2和ID4）的表达，阻碍少突胶质细胞成熟[31]。因此氧化应激使新生儿神经系统在高浓度氧环境下更易受到损害，这些也成为脑损伤干预治疗的靶点。2．高氧脑损伤相关信号通路：近年研究表明，常压高浓度氧导致脑白质损伤的一个重要原因是细胞凋亡[32,33]，凋亡增强降低了神经元细胞的存活率，所以抗凋亡机制的研究可以改善高氧脑损伤的结局。脲苷作为一种凋亡抑制剂，可以减少新生儿期高氧脑损伤引起的细胞凋亡和增强远期的认知功能[21]。另外，炎症反应、线粒体损伤也可能参与到高氧脑损伤的机制中，高氧促使多种促炎因子（如肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素10）表达升高[33,34]。多种信号通路参与高氧脑损伤的发生、发展。实验表明，高氧暴露可通过Notch信号激活诱导发育中的大脑损伤和行为异常。使用γ-分泌酶抑制剂可以选择性干扰Notch信号通路，改善新生小鼠高氧暴露后白质损伤和学习记忆障碍[35]。TLR4信号传导参与未成熟脑中高氧诱导的免疫应答，TLR4功能丧失可以消除新生小鼠暴露于高氧后的神经元凋亡和认知缺陷[36]。RAS-RAF-MAPK信号传导通路涉及细胞存活、增殖和分化，有实验表明，高氧诱导的细胞死亡与促进细胞存活的RAS效应分子（例如ERK1/2）表达减少有关，未成熟脑中的神经元过表达RAS可减少高氧诱导的细胞凋亡，并可减少高氧后神经元和少突胶质细胞变性及脱髓鞘，从而减轻高氧脑损伤的程度[37]。因此，高氧所致脑损伤的发生、发展及神经发育障碍并不完全依赖于氧对靶组织与靶细胞的直接作用，还受多种神经细胞信号的影响，阐明高氧脑损伤的信号转导机制并寻找合适的作用靶点可为预防与治疗提供新的思路。四、小结与展望常压高氧性脑损伤是新生儿氧疗的严重并发症，氧化应激机制是新生儿高氧脑损伤的主要分子机制，细胞凋亡、炎症反应、线粒体损伤也参与高氧性脑损伤的发生、发展。高氧可以引起神经元功能障碍、血流灌注减少，并影响远期神经功能。信号转导新的分子机制也在不断研究，希望为高氧脑损伤的预防和治疗提供新思路。除了超氧化物歧化酶、谷