乳腺癌NCCN指南更新解读

乳腺癌NCCN指南更新解读2011乳腺癌NCCN指南更新更新一：小叶原位癌更新删除“观察”删除“绝经后妇女建议用他莫昔芬或雷洛替芬”删除“特殊情况下，考虑双侧全乳切除±乳房重建以降低复发风险”123增加路径：“基于手术活检结果的DCIS和侵袭性癌，见NCCN指南增加路径：“基于手术活检结果的LCIS,推荐给予劝告以降低风险和根据NCCN降低乳腺癌风险的指南和NCCN乳腺癌筛查和诊断指南的随访”增加路径：“基于促使活检类型：分为穿刺或手术切除活检”32更新二：导管原位癌更新1更改脚注“k”：“DCIS切除术后全乳腺照射复发率约降低50％。约半数复发为侵袭性且一半为DCIS。决定局部复发风险的因素：可扪及的肿块、肿瘤较大，高分级，边缘受累或接近边缘、50岁以下。如患者和医生认为复发风险”低“，可单纯切除。所有数据显示三种局部治疗手段的生存结果无差异。1更新三：BINV-1更新增加新项：“可选者FDGPET/CT(T3,N1,M0)(2B类推荐)”1212增加：“如有指征考虑给予劝告节育”增加新脚注：“临床I、II期或可手术的III期乳腺癌不适合应用PET或PET/CT扫描。目前FDGPET/CT用于判定分期尚有争议，尤其对于局部晚期或转移性乳腺癌。FDGPET/CT也可作为有助于局部晚期肿瘤的区域淋巴结和/或远处转移定性的辅助分期手段增加新脚注：“见乳腺癌辅助治疗后节育43更新四：BINV-2更新原为“推荐锁骨上区放疗”新增“锁骨下区”（也适用于BINV-3）1腋窝淋巴结阴性路径新增“考虑选择性给予部分乳房扫射（PBI）”23新增脚注：“PBI可在化疗前给予”更新五：BINV-5更新1分别删除“1级,无不良预后因素”和“2或3级，不良预后因素”2原为“±曲妥珠单抗（3类）”，改为“＋曲妥珠单抗（2A类）”删除脚注“r”：“如ER阳性考虑内分泌治疗以降低患者的风险，进一步消除原已很小的复发风险”34pN0新增路径:“考虑辅助内分泌治疗”5pN1mi路径由“考虑辅助内分泌治疗”改为“考虑辅助内分泌治疗±辅助化疗＋曲妥珠单抗”5更新六：BINV-6更新1删除“肿瘤0.6-1.0cm,1级，无不良预后因素”更新七：BINV-7更新1pN1mi且肿瘤的“考虑辅助化疗＋曲妥珠单抗”推荐级别由3类推荐改为2A类推荐1更新八：BINV-10/BINV-14更新新增脚注“FDGPET/CT扫描不适用于临床I、II期或可手术的III期乳腺癌。FDGPET/CT在常规分期不确定时最适用，尤其是局部晚期或转移性肿瘤。FDGPET/CT也可作为标准分期方法之外，进一步确定局部晚期乳腺癌的区域淋巴结和/或远处转移的检查方法”21新增脚注“乳腺癌辅助治疗后的节育”3213更新九：BINV-13更新删除“如采用卡培他滨作为放射增敏剂，可同时给予曲妥珠单抗联合卡培他滨”更新十：BINV-15更新删除“首选蒽环类±紫杉类”更新十一：BINV-16更新1原为“每12个月进行一次乳腺钼靶X线摄片（保乳手术者放疗后每6－12个月1次）”，现改为“每年行乳腺X线检查”2新增“证据显示积极的生活方式、维持理想体重（20-25BMI)的乳腺癌患者疗效最佳”3新增“首次复发应活检”4脚注“cc”修订为“使用雌激素、孕激素或选择性雌激素受体调节剂治疗骨质疏松症或骨量减少的乳腺癌患者结果不乐观。通常首选双磷酸盐类治疗改善骨密度。双磷酸盐类最佳治疗时间未确定。影响抗骨质疏松的治疗时间的因素包括骨密度、缓解情况、骨丢失或骨折的风险因素。经双磷酸盐类治疗的妇女需在照射前行密度检测，并应补充钙剂和维生素D”更新十二：BINV-20更新删除“之前治疗含蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗：卡培他滨＋拉帕替尼（首选）”，改为“继续HER2靶向治疗，标准方案：联合其他化疗或曲妥珠单抗＋拉帕替尼”更新十三：BINV-B更新新增“MRI用于随访筛查前患有乳腺癌的患者尚未确定。仅限于根据家族史，患第二原发乳腺癌风险高于20％，例如有遗传性乳腺癌易感性的患者常规行MRI检查”更新十四：BINV-C更新新增“BINV-C”页：乳腺癌辅助治疗后的节育更新十五：BINV-D更新新增脚注“7”：“一项随机研究提示：临床淋巴结阴性、T1-T2，3个以下前哨淋巴结转移患者行腋窝淋巴结清扫＋保乳手术，术后给予全乳照射者发病率更高，并未降低局部复发率，且总生存与前哨淋巴结活检无差异”ACOSOGZ0011ArandomizedtrialofaxillarynodedissectioninwomenwithclinicalT1-2N0M0breastcancerwhohaveapositiveSN165个研究者/177个研究机构计划入组1900例患者(非劣效性研究)提前关闭Giuliano,etal,ASCO2010;Giuliano,etal,JAMA305:569,2011入组/排除标准入组标准临床分期T1-2N0的乳腺癌患者经H&E染色检测到前哨淋巴结转移病灶切除术后给予全乳照射选择性给予全身化疗排除标准接受三野（包括淋巴结）照射或部分乳腺加速照射经IHC检测到前哨淋巴结转移淋巴结边缘不规整3个或3个以上前哨淋巴结受累Giuliano,etal,ASCO2010;Giuliano,etal,JAMA305:569,2011Z0011研究设计Giuliano,etal,ASCO2010;Giuliano,etal,JAMA305:569,2011ALND：腋窝淋巴结清扫SLND：前哨淋巴结切除全身辅助治疗SLNDALND化疗57.9%58.0%内分泌治疗46.4%46.6%一种或两种均用96.0%97.0%Giuliano,etal,ASCO2010;Giuliano,etal,JAMA305:569,2011淋巴结转移数量Giuliano,etal,ASCO2010;Giuliano,etal,JAMA305:569,2011局部复发

SLND(436例)ALND(420例)2(0.5%)4(0.9%)区域淋巴结

（腋窝、锁骨上）15(3.6%)8(1.8%)乳腺局部17(4.1%)12(2.8%)总计复发

中位随访时间6.3年P=0.11Giuliano,etal,ASCO2010;Giuliano,etal,JAMA305:569,2011局部无复发生存时间Giuliano,etal,ASCO2010;Giuliano,etal,JAMA305:569,2011DFSGiuliano,etal,ASCO2010;Giuliano,etal,JAMA305:569,2011OSGiuliano,etal,ASCO2010;Giuliano,etal,JAMA305:569,2011更新十六：BINV-I更新修改“全乳照射”部分新增“部分乳房加速照射（APBI）”部分新增“照射技术最优化和个体化治疗”部分乳腺癌骨转移患者骨相关事件Bodyetal,Pain2004;111:306-312Liptonetal,Cancer2000;88:1082-1090病理骨折放疗手术治疗脊髓压迫症帕米二磷酸降低骨事件Liptonetal,Cancer2000;88:1082-1090转移性乳腺癌至少1处≥1cm溶骨性骨转移化疗或内分泌治疗安慰剂，每3－4周x24周期(N=387)帕米二磷酸每3－4周x24周期(N=367)R帕米二磷酸降低骨事件Liptonetal,Cancer2000;88:1082-1090所有事件病理性骨折放疗手术治疗脊髓压迫症高钙血症安慰剂帕米二磷酸更新十七：BINV-17更新1删除“增加双磷酸盐类”，新增“增加denosumab，唑来磷酸或帕米二磷酸”修改脚注“ee”：“如有骨转移，预期生存期≥3个月，肾功能良好，可联合化疗或内分泌治疗给予Denosumab，唑来磷酸或帕米二磷酸（均需补充钙剂和维生素D）（1类推荐）。治疗前行牙科检查。Denosumab、唑来磷酸或帕米二磷酸的最佳给药方案和治疗周期尚未确定。22帕米二磷酸vs唑来磷酸Rosenetal.Cancer2004;100:36-43转移性乳腺癌至少有1处骨转移化疗或内分泌治疗帕米二磷酸90mg每3-4周x12月(N=388)唑来磷酸4mg每3-4周x12月(N=378)R所有患者补充钙剂和维生素D.唑来磷酸8mg每3-4周x12月(N=364)帕米二磷酸组vs唑来磷酸组的骨事件13个月内出现至少一次骨相关事件的比例Rosenetal.Cancer2004;100:36-43P=0.058唑来磷酸4mg唑来磷酸8mg帕米二磷酸90mg溶骨性转移灶非溶骨性转移灶Denosumab人型单克隆抗体结合RANK配体，抑制

破骨细胞活化皮下注射唑来磷酸vsDenosumabDenosumab120mgSQ每4周+安慰剂IV(n=1,026)唑来磷酸4mgIV每4周

+安慰剂SQ(n=1,020)RStopecketal.JClinOncol28:5132-5139,2010.主要终点：densosumab的非劣效性转移性乳腺癌至少有1处骨转移化疗或内分泌治疗所有患者补充钙剂和维生素D.Denosumabv唑来磷酸首次SREHR0.82;95%CI0.71–0.95P<0.001，非劣效P=0.01，优效多发SREsRR0.77;95%CI0.66–0.89P=0.001OSHR0.95;95%CI0.81–1.11P=0.49疾病进展HR1.00;95%CI0.89–1.11P=0.93SRE=骨相关事件HR=风险比RR=比率Stopecketal.JClinOncol28:5132-5139,2010.Stopecketal.JClinOncol28:5132-5139,2010.Denosumabv唑来磷酸唑来磷酸更优Denosumab更优更新十八：BINV-N更新首选单药方案，其他微管抑制剂中新增“艾日布林”甲磺酸艾日布林（EribulinMesylate）合成的软海绵素B类似物阻断微管蛋白的聚合作用II期研究显示:3/4级副反应中性粒细胞减少(54-95%)咳嗽和中性粒细胞减少(4-13%)乏力(5-12%)周围神经病变(3.7-6.9%)Vahdatetal,Cortesetal,Iwataetal.N=762局部复发或转移性乳腺癌接受过2-5次化疗进展期患者≥2之前接受过蒽环类和紫杉类距上次化疗结束≤6月神经病变≤2级ECOG≤2甲磺酸艾日布林1.4mg/m2,2-5minIV

d1,8q21d根据医生的选择(TPC)任何单一疗法（化疗、内分泌治疗、生物治疗)或支持治疗2:1随机分组EMBRACE研究设计Twelvesetal,ASCO2010主要终点:OS次要终点:PFSORR安全性全球、随机、开放性III期研究根据地域、之前是否接受卡培他滨、HER2状态分层根据医生的治疗选择无患者仅接受维持治疗4%患者接受内分泌治疗25%长春瑞滨,19%吉西他滨,18%卡培他滨,15%紫杉类,10%蒽环类,10%其他化疗Twelvesetal,ASCO201020Eribulin(n=508)TPC(n=254)Time(months)独立评审(ITT)Proportionprogression-free1.00.00.20.40.60.8024681012141618

EribulinTPCHR0.87(95%CI0.71,1.05)p-value=0.14中位TTP（月）3.7

2.2RREribulin(n=468)12% TPC(n=214) 5%P=0.002临床获益率Eribulin 23%TPC 17%EMBRACE:PFS、RRTwelvesetal,ASCO2010Overallsurvival(months)0.00.20.40.60.81.00282624222018161412108642SurvivalprobabilityOverallsurvivalEribulin

中位13.12月TPC

中位10.65月HR*0.81(95%CI0.66,0.99)

p-value†=0.0412.47monthsTPC(n=254)Eribulin(n=508)53.9%1年生存率43.7%ITTpopulation;*HRCoxmodelincludinggeographicregion,HER2/neustatus,andpriorcapecitabinetherapyasstrata

†pvaluefromstratifiedlog-ranktest(pre-definedprimaryanalysis);HR,hazardratio;CI,confidenceintervalsTwelvesetal,ASCO2010艾日布林FDA11/15/10批准其适应症“治疗前接受两种以上化疗方案治疗的转移性乳腺癌。接受过含蒽环类和紫杉类治疗”更新十九：讨论章节更新乳腺癌选择性生物标志物ER/PRHER2CYP2D6ER、HER2在原发灶和转移灶的不一致性原发灶转移灶ER+转为ER-ER-转为ER+HER2变化Sari,etal31%46%Karlsson,etal27%8%Simmons,etal21%60%8%Tapia,etal8%Gong,etal3%JCO,2009,27(15S)abst1063;JCO2010,28(15S)abst1009;AnnOncol2009,20:1499;BreastCancerRes207,9,R31;Cancer2005,103:1763.他莫昔芬代谢他莫昔芬4-OH他莫昔芬4-羟-N-去甲基他莫昔芬N-去甲基他莫昔芬N-双去甲基他莫昔芬其他产物CYP2D6CYP2D6活性代谢物=4-OH他莫昔芬和4-羟-N-去甲基他莫昔芬CYP2D690+存在多态性差异缩小或失去活性通常存在于代谢不充分

产物代谢中间产物强代谢产物代谢过度产物代谢程度是否影响

他莫昔芬疗效？CYP2D6多态性与他莫昔芬治疗早期乳腺癌的疗效Schrothetal,JAMA2009,302(13):1429.N=1,325，回顾性，中位随访6.3年.BIG1-98研究设计两组设计他莫昔芬来曲唑来曲唑来曲唑他莫昔芬025YearsABCD他莫昔芬他莫昔芬来曲唑AB四组设计手术分层因素:机构化疗（辅助/新辅助）-前期治疗-无治疗-同步治疗N=18281998-2000年入组N=61821999-2003年入组N=8010随机分组N=911N=917N=1548N=1540N=1548N=1546Leyland-JonesB,etal.CancerRes.2010;70(24Suppl):AbstractS1-8.单一疗法治疗人群:N=4922(2459他莫昔芬,2463来曲唑)中位随访时间:76月随机分组BIG1-98结果:CYP2D6

他莫昔芬–未化疗BCFI=无乳腺癌时间;CI=可信区间;EM强代谢者;HR＝风险比;IM=代谢中间产物;PM=代谢不充分产物