真菌感染一线首选

伏立康唑一点小小的改变

从优秀到卓越Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.伏立康唑说明书。氟康唑化学结构的突破第1页/共27页第一页，共28页。威凡对念珠菌高度敏感白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)热带念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究资料(ARTEMIS研究)显示伏立康唑浓度<1g/mL时抑制的菌株数百分比(%)020406080100PfallerMAetalJClinMicrobiol.2003;41:1440-1446.改变一第2页/共27页第二页，共28页。威凡®对曲霉保持高度敏感99%66-96%100%89-95%100%n=656n=51n=43n=29n=24敏感率*(%)威凡®对烟曲霉的抗菌活性高达99%*敏感标准基于MIC≤1µg/mLScottLJetal.Drugs.2007;67(2):269-298.改变一第3页/共27页第三页，共28页。威凡®可广谱覆盖常见致病真菌烟曲霉土曲霉黄曲霉组织胞浆菌属足放线病菌属白色念珠菌黑曲霉光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌曲霉菌属念珠菌属新型隐球菌皮炎芽生菌粗球孢子菌镰刀菌属伏立康唑两性霉素B脂质体*伊曲康唑+卡泊芬净*在某些资料中，土霉素对两性霉素B的敏感率为25%-38%+在某些资料中，黑曲霉对伊曲康唑的敏感率为36%-45%参考各产品说明书：汪复张婴主编。实用抗感染治疗学，第一版，北京人民卫生出版社2004。改变一？？第4页/共27页第四页，共28页。菌株体外敏感性%氟康唑伊曲康唑伏立康唑两性霉素B卡泊芬净＊白色念珠菌97%（S）93%（S）99%（S）>95%（S）（S）光滑念珠菌85-90%S-DD50%R92%S-I>95%S-I（S）近平滑念珠菌99%（S）4%S-DD99%（S）>95%（S）S-I热带念珠菌98%（S）58%（S）99%（S）>95%（S）（S）克柔念珠菌5%（R）69%R99%S-I>95%S-I（S）季也蒙念珠菌>95%（S）?（S）>95%（S）?R（S）葡萄牙念珠菌>95%（S）?（S）>95%（S）?R（S）2006年热病手册（SANFORD）推荐治疗指南Guidelines*体外实验尚未标准化，临床研究使用卡泊芬净治疗念珠菌感染，卡泊芬净MIC与临床治疗后果不相符常用抗真菌药物对念珠菌的敏感性改变一第5页/共27页第五页，共28页。常用抗真菌药的抗菌活性微生物抗真菌药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净两性霉素-B白色念珠菌＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋热带念珠菌＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋近平滑念珠菌＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋mic↑＋＋mic↑＋＋＋光滑念珠菌±±＋＋＋＋＋＋＋＋＋克柔念珠菌－±＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋季也蒙念珠菌＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋mic↑＋＋mic↑＋＋新型隐珠菌＋＋＋＋＋＋＋＋－－＋＋＋烟曲霉－＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋黄曲霉－＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋mic↑土曲霉－＋＋＋＋＋＋＋＋－结合菌（毛霉菌、根霉菌）－－－－－＋＋＋尖端孢子菌－±＋＋＋±±±＋有活性，三线用药；

±可能有活性；－无活性；热病2007-《抗微生物治疗指南》---37版NEW＋﹢有活性，二线用药；＋﹢﹢疗效好，一线用药；改变一第6页/共27页第六页，共28页。抗真菌药物达到稳态血药浓度时间*产品说明书

威凡®快速起效，控制病情进展氟康唑伊曲康唑

伏立康唑

24h48-72h24h卡伯芬净

36-48h两性霉素B

3-5d

改变二

第7页/共27页第七页，共28页。威凡®具有强大的组织穿透性威凡®可广泛渗透入机体组织，分布容积为4.6L/kg51.ElterTetal.IntJAntimicrobAgents.2006;28:262-265.2.HariprasadSMetal.ArchOphthamol.2004;122:42–47.3.LutsarIetal.ClinInfectDis.2003;37:728-732.4.CapitanoBetal.AntimicrobAgentsChemother2006;50:1878-1880.5.威凡®产品说明书。脑组织12–3x血浆浓度玻璃体20.38x血浆浓度房水20.53x血浆浓度脑脊液30.22-1x血浆浓度肺泡/上皮衬液411±8x血浆浓度改变三第8页/共27页第八页，共28页。抗真菌药物的组织分布药物名称氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净两性霉素B肺组织浓度/血药浓度100%200%1100%NA<5%CSF浓度/血药浓度60%<5%50%-100%NA<4%MattiuzziG.BRJHeamatol2005131:287热病2007-《抗微生物治疗指南》---37版改变三第9页/共27页第九页，共28页。抗真菌药物口服剂型比较药物名称氟康唑伊曲康唑卡泊芬净伏立康唑生物利用度>90%36％（胶囊）餐后立即给药55％（口服液），空腹给药ＮＡ96％餐前或餐后1h达到稳态血药浓度时间第二天15天（胶囊）1－2周（口服液）ＮＡ24h资料来源－产品说明书改变四第10页/共27页第十页，共28页。实验背景（循证医学A-1）HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.全球最大规模评价伏立康唑作为侵袭性曲霉菌病初始治疗方案的疗效及安全性和耐受性研究前瞻性、随机、开放、对照研究、对照药物为两性霉素B全球95个研究中心参加研究、包括270例患者独立的数据审核委员会(DRC)对感染的确定和临床反应等数据进行核定主要终点指标第12周时的临床反应总体评价次要终点指标初始随机治疗结束时的临床反应总体评价在全部84天内患者的生存情况安全性和耐受性改变五第11页/共27页第十一页，共28页。*完全或部分有效病例。HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.53%(76/144)32%(42/133)P

<0.0001有效率*(%)(病例数)6050403020100伏立康唑组OLAT两性霉素B组OLAT循证医学A1－证实威凡良好疗效改变五第12页/共27页第十二页，共28页。按不同感染部位和基础疾病分组的临床有效率HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.有效率(%)有效率(%)有效率(%)伏立康唑两性霉素B改变五第13页/共27页第十三页，共28页。结论3：早期并持续表现出生存益处*采用对数秩和检验统计。HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.伏立康唑组两性霉素B组P

=0.02*研究的天数71%58%生存率(%)100806040200014284256708413%的绝对生存益处Kaplan-Meier生存曲线改变五第14页/共27页第十四页，共28页。威凡对氟康唑耐药的念珠菌的敏感性白色念珠菌(n=85)光滑念珠菌(n=78)克柔念珠菌(n=60)伏立康唑伊曲康唑敏感率(%)02040608010057%0%13%0%98%2%PfallerMAetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(6):1723-1727.改变五第15页/共27页第十五页，共28页。伏立康唑的安全性13临床试验中报导最多的(任何原因)不良事件

(N=1493)：视觉障碍*、发热、皮疹、呕吐、恶心、腹泻、头痛、脓毒血症、周围性水肿、腹痛、呼吸系统疾病、急性肾功能衰竭和幻觉最常见导致停药的药物相关性不良事件：肝酶升高、皮疹和视觉障碍*包括视力改变/增强、视力模糊、色觉改变和畏光等.13.伏立康唑说明书.改变六第16页/共27页第十六页，共28页。特殊人群用药伏立康唑卡泊芬净伊曲康唑儿童用药2岁以上老年用药（≧65岁）老年临床资料有限肝损患者急性肝损伤者轻、中度肝硬化负荷量不变，维持剂量减半。重度肝硬化CHILD-PUGH评分：7-9维持剂量减半；>9静脉：权衡利弊。口服：资料有限，使用本品应谨慎。肾损患者Ccr<50ml/min可能发生赋形剂蓄积，宜选用口服。静脉：临床资料有限，Ccr<30ml/min禁用。口服：资料有限，使用本品应谨慎。资料来源－产品说明书√√√√不需调整剂量；无用药经验；√√改变六第17页/共27页第十七页，共28页。黑框警告斯皮仁诺胶囊、口服液和注射剂使用说明书：有关充血性心力衰竭的黑框警告当狗和健康的志愿者经脉给予伊曲康唑时，可见到负性肌力作用。如果在使用斯皮仁诺的过程中发生了充血性心力衰竭的症状和体征，对是否继续使用斯皮仁诺应给予再评价。FDA在2001年5月对使用说明书进行了修订。其中有94例自发性不良事件报告发生了与斯皮仁诺治疗有关的充血性心力衰竭，FDA确信伊曲康唑可能是58例充血性心力衰竭患者的主要原因。第18页/共27页第十八页，共28页。第19页/共27页第十九页，共28页。

IDSAGuidelinesforAspergillosis.CID2008:46(1February).331威凡在国外权威指南中的首选用药地位NEW感染类型首选抗真菌药物替代抗真菌药物侵袭性肺部曲霉菌病伏立康唑两性霉素-B、卡泊芬净、米卡芬净、泊沙康唑、伊曲康唑IDSA-2008Guidelines

《抗真菌治疗指南》IDSA－美国感染疾病协会改变七第20页/共27页第二十页，共28页。《热病》-桑福德抗微生物治疗指南

(第37版)推荐感染类型首选抗真菌药物备选抗真菌药物侵袭性(IPA)或肺外曲菌病伏立康唑两性霉素B标准制剂或脂质剂型联合用药：伏立康唑

+卡泊芬净各种方案反应良好可在2－3周后改用口服伏立康唑GilbertDN主编。北京：中国医药科技出版社出版，2007。NEW改变七第21页/共27页第二十一页，共28页。威凡的用法和用量（成人）静脉口服负荷剂量

(第一个24小时内)6mg/kgBid体重≥40kg体重<40mg400mg200mgbidbid

维持剂量

(第一个24小时后)4mg/kgbid200mg100mgbidbid负荷剂量的临床益处：首日给予负荷剂量，24h内其血药浓度接近于稳态；如不给予负荷剂量仅给维持量，则6d才能达到稳态浓度给予负荷剂量，可迅速获得较高的峰浓度血浆药物水平可超过多数真菌的MICs，包括曲霉菌。--起效迅速第22页/共27页第二十二页，共28页。威凡的用法和用量（儿童2-12岁）静脉口服口服和静脉用药都不推荐用负荷剂量同左

维持剂量

(第一个24小时)7mg/kgQ12h

200mgbid注意：若患儿不能耐受,