晚期前列腺癌的治疗原则-课内删减版

晚期前列腺癌的治疗原则

内分泌治疗在前列腺癌治疗中的位置

高分级PIN转移性激素抵抗根治性前列腺切除术放射治疗观察等待（内分泌治疗）放射治疗内分泌治疗观察等待

内分泌治疗M1HRT1-2N0M0T3-4NxM0局部晚期局限性可选治疗方法时间化疗（内分泌治疗）TNM分期TNM分期前列腺癌低中高危评价标准随访T3a随访>T3a3D-CRT

三维适形放疗和调强放疗IMRT成为放疗主流局部晚期T3-4N0M0治疗原则以辅助性放疗和内分泌治疗为主,转移性癌行姑息性放疗,减轻症状,改善生活质量前列腺癌根治术后随访异常的处理根治术后的挽救性放疗根治术后生化复发患者如除外远处转移可给予挽救性放疗;条件:预期寿命>10年身体一般情况好仅生化复发,无临床复发或转移或前列腺窝局部复发局部复发的患者应在PSA<=1.5NG/ML时针对前列腺床的挽救性放疗,总剂量64-66GY.

远处转移和/或骨转移,PSA升高晚期前列腺癌的内分泌治疗内分泌治疗是目前前列腺癌的主要治疗方法，大多数患者起初都对内分泌治疗有效，但经过中位时间14～30个月后，几乎所有患者病变都将逐渐发展为激素非依赖前列腺癌。在激素非依赖发生的早期有些患者对二线内分泌治疗仍有效，称为雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）而对二线内分泌治疗无效或二线内分泌治疗过程中病变继续发展的则称为激素难治性前列腺癌（HRPC）

二线内分泌治疗加用抗雄激素药物:对于单一去势患者,加用后约60-80%PSA下降>50%,有效4-6月;停用抗雄药物:对于联合MAB患者,推荐停用,4-6周后,约1/3患者出现”抗雄药物撤退综合征”,PSA下降>50%,有效4月;抗雄药物互换:少数病人有效肾上腺雄激素抑制剂:酮康唑,皮质激素;低剂量雌激素药物:雌二醇等MANAGEMENTOFCASTRATIONRESISTANTPROSTATECANCERRoleofsecondaryhormonalmanipulationsBisphosphonatesChemotherapyHRPC定义

应同时具备以下1～4血清睾酮达去势水平（＜50ng/dl）间隔两周连续3次PSA升高抗雄激素撤退治疗4周以上二线内分泌治疗期间PSA进展骨或软组织转移病变有进展中国泌尿外科疾病诊断治疗指南2009版—前列腺癌诊断治疗指南经FDA批准可用于HRPC患者的药物雌二醇氮芥米托蒽醌多烯紫杉醇近两年来，美国FDA根据多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究结果先后批准了前列腺癌疫苗sipuleucel-T、地诺单抗（denosumab）、醋酸阿比特龙、卡巴他赛4种新药上市其治疗的基本程序是分离患者的CD45+白细胞,于体外暴露于融合蛋白PA2024后,再将其经静脉回输给患者。临床接受sipuleucel-T治疗者可获得一定程度的免疫应答,但不少病例仍未能达到预期效果。未来的研究重点可能为sipuleucel-T与免疫调节因子相结合,以提高机体免疫应答。前列腺癌免疫治疗新进展——sipuleucel-TSipuleucel-T治疗mCRPCSipuleucel-T(商品名Provenge)是丹德里昂公司（DendreonCorporation）开发的前列腺癌患者自体的肿瘤细胞疫苗，将前列腺酸性磷酸酶与粒细胞巨噬细胞集落刺激生物因子(GM-CSF)的融合重组蛋白致敏树突状细胞（DC）而成。

2006年6月，Small等《美国肿瘤临床杂志》报道了Sipuleucel-T初步结果显示两组患者的总生存（OS）存在差异。

2011年7月《新英格兰杂志》:512例无症状的CRPC患者，按2：1的比例随机分到Sipuleucel-T治疗（341例）或安慰剂对照组（171例）。患者给予Sipuleucel-T或安慰剂，每2周静脉注射一次×3。与安慰剂组相比，Sipuleucel-T组患者的死亡风险下降了22%（HR=0.78，P=0.03）。Sipuleucel-T治疗组与安慰剂组中位生存期分别为25.8个月与21.7个月（P=0.017），Sipuleucel-T组的OS较安慰剂组显著延长了4.1个月（HR=0.775，中位随访时间34.1个月）。36个月的生存率分别为32.1%和23.0%。Sipuleucel-T组的毒副反应更常见，包括寒战、发热、头疼、流感样症状、肌肉疼痛、高血压、多汗和腹股沟区疼痛。绝大多数的反应为1~2级，通常在用药后1天内发生，1~2天内缓解。该研究显示，Sipuleucel-T可显著改善无症状或轻微症状mCRPC患者的OS。

2010年4月美国FDA批准Sipuleucel-T治疗去势治疗失败的转移性前列腺癌患者。与以往预防疾病的疫苗不同，Sipuleucel-T是第一种被美国FDA批准的治疗性疫苗，具有重要的临床意义。D9901、D9902A和IMPACT三项Ⅲ期临床研究结果也再次证明了Sipuleucel-T治疗无症状或轻微症状转移性mCRPC，至TDRP有一定改善。基于上述的研究进展，美国NCCN《前列腺癌临床实践指南》v4.2011版中对CRPC的一线治疗方案中增加了Sipuleucel-T治疗方案。对于mCRPC患者的一线治疗方案是首先选用含多西他赛的化疗还是选用Sipuleucel-T免疫治疗方案，主要取决于患者症状的轻重，更精确地说是应该取决于疾病进展的风险和速度。地诺单抗可显著延迟去势抵抗前列腺癌患者的骨转移

核因子-κB受体活化因子/配体/骨保护素（RANK/RANKL/OPG）系统在破骨细胞的成熟和活化过程中起关键作用，维持着骨代谢平衡，也参与了恶性肿瘤骨转移导致的骨相关事件（SREs）的发生。破坏RANK/RANKL/OPG信号传导系统，就可能阻止破骨细胞导的骨组织破坏;地诺单抗（denosumab）就是针对这一设想研发的新药，是采用DNA重组技术制备的全人源化免疫球蛋白（Ig）G2单克隆抗体，作用靶点就是核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）。2010年11月美国FDA批准了地诺单抗（denosumab）上市。与唑来膦酸相比，地诺单抗可显著降低SRE风险，显示出优效性的结果；2011年7月，欧洲药品管理（EMA）也批准了地诺单抗用于治疗实体肿瘤伴骨转移的成人患者。今年的ASCO年会将双膦酸盐类药物的定义修订为骨改良药（BMA）。地诺单抗是针对全新作用靶点的首种药物，相关的临床研究结果已显示出优于BMA的效果，此外，该药还有可以皮下给药及无须进行肾脏功能监测的优点。地诺单抗的价格昂贵，其成本效益比未见得超过双膦酸盐类药物。

CRPC

各国《前列腺癌诊治指南》都推荐内分泌治疗是晚期前列腺癌的首选治疗方法，但内分泌治疗平均2年左右，激素敏感型前列腺癌将转变为雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）和激素难治性前列腺癌（HRPC），近些年，国外文献经常将HRPC称为去势抵抗型前列腺癌（CRPC）。去势治疗的失败既往多认为是由于癌细胞发生突变，其生长不再依赖雄激素。但基础研究发现并不完全如此，前列腺癌细胞仍然部分依赖雄激素。外源性雄激素阻断后，前列腺癌细胞内雄激素生物合成酶逐渐出现过表达，使得肿瘤内雄激素合成增加，导致肿瘤细胞微环境中雄激素的实际浓度超过了血液中监测到的浓度。阿比特龙醋酸阿比特龙(AA)就是针对这一发现而开发的新药，在体内AA可转化为阿比特龙，阿比特龙对细胞色素P450C17(CYP17)活性具有选择性抑制，CYP17是雄激素生物合成关键性酶，通过抑制CYP17活性，而降低血中及肿瘤组织中雄激素水平，从而达到抑制前列腺细胞生长的作用。

2010年英国学者deBono就报告了COUAA-301研究的中期评价结果，结果显示，AA治疗显著改善OS（14.8个月vs.10.9个月，HR=0.65）、至前列腺特异性抗原（PSA）进展时间（10.2个月vs.6.6个月，HR=0.58）、影像学PFS（5.6个月vs.3.6个月，HR=0.67）和PSA缓解率（38.0%vs.10.1%，P均<0.0001）。2011年4月，FDA批准醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗多西他赛化疗的转移性去势抵抗型前列腺癌（mCRPC）。本届EMCC年会上报告的COU-AA-301研究的终期结果显示，AA可显著延长多西他赛治疗后mCRPC患者的OS，显著改善患者的功能状态，疲劳评分也显著改善。

而对转移性CRPC患者多西他赛化疗失败后，NCCN《前列腺癌临床实践指南》v4.2011版中增加了醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗方案，同卡巴他赛一样作为二线治疗的备选方案。当然，在二线治疗方案中，NCCN中还提及其他可以选择的方法，包括米托蒽醌、再次使用多西他赛、二线ADT以及参加临床研究等。卡巴他赛Jevtana(cabazitaxel)因其疗效卓越而在2010年获FDA优先审核批准上市，用于对多烯紫杉醇无效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者，首选的用于治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物。Jevtana（cabazitaxel）注射液用于与泼尼松联合治疗既往接受过含多西他赛方案治疗的转移性激素难治性前列腺癌（mHRPC）患者。

AntiandrogensSecond-linehormonalmanipulationsTotalDrugPatients(n)%>50%PSAresponseDuration(months)ScheretalHigh-dosebicalutamide(150mg/day)51144JoyceetalHigh-dosebicalutamide(150mg/day)3123NAKucuketalHigh-dosebicalutamide(150mg/day)5220NAKassoufetalNilutamide(200or300mg/d)28297DesaietalNilutamide(150or300mg/d)145011DebruyneetalCyproteroneactetate(100mgbid)16143.6尼鲁米特

醋酸环丙孕酮

磷酸雌二醇氮芥（estramustine）27年历史经氨基甲酸酯连接的雌二醇+氮芥选择性与estramustin-bindingprotein（EMBP）结合通过抑制微管聚合而影响细胞的有丝分裂与核基质结合，干扰DNA复制体外实验中诱导前列腺癌细胞凋亡代谢产物起部分内分泌功能无烷化剂活性磷酸雌二醇氮芥的抗肿瘤机理磷酸雌二醇氮芥雌二醇氮芥(E2M)1雌二醇(E2)2雌酮氮芥(E1M)1雌酮(E1)2脱磷酸化作用氧化作用水解作用

水解作用1、抗有丝分裂特性2、雌激素特性10-15%单纯应用雌二醇氮芥对HRPC的反应率一般不超过20％雌二醇氮芥与泰素、足叶乙甙、长春花碱及环磷酰胺等联合应用对HRPC患者的PSA反应率为40－50％。作用机制相同，副作用不同磷酸雌二醇氮芥的副作用长期单药应用11.5-15.9mg/kg/日情况下胃肠道反应(12-15%)液体潴留(19%)心血管(13%)男子女性化乳房(66-70%)可逆性肝脏酶异常(36%)单独应用时没有骨髓抑制的报道低剂量、间断给药可显著提高耐受性预防性应用抗凝药物的作用尚无定论米托蒽醌

（mitoxantrone）蒽环类衍生物动物试验表明其心脏毒性较表阿霉素更小常规剂量的主要毒性为骨髓抑制米托蒽醌JClinOncol1996;14:1756-64.

JClinOncol1999;17:2506-13.米托蒽醌研究结果未能证实延长患者的生存期米托蒽醌+强的松：11.3月，强的松：10.8月，无显著性差异。可显著改善HRPC患者的症状（改善率为29％，维持时间为43周;单独应用强的松的结果分别为12％，18周）。1996年被美国FDA批准用于HRPC的姑息治疗。多烯紫杉醇

（Docetaxel）半合成泰素类药物，1986年问世作用机制：与微管结合，使之无法解聚从而使有丝分裂过程停滞，细胞被阻滞在G2/M期,进而导致细胞凋亡抑制BCL-2的表达，诱导细胞凋亡

诱导P53对抗多耐药性抗血管生成作用机制Copyright©2005AmericanCancerSocietyFromPienta,K.J.etal.CACancerJClin2005;55:300-318.多烯紫杉醇2004年10月发表的2篇多中心III临床研究结果首次报告化疗可以延长激素难治性前列腺癌患者的生存期FDA和欧盟先后批准其用于激素难治性前列腺癌的治疗目前的研究重点转向前列腺癌根治术后的辅助性治疗效果HRPC的治疗对于激素难治性前列腺癌（HRPC）目前有以下化疗方案可供选择：以docetaxel（多烯紫杉醇）为基础的化疗方案

以mitoxantrone（米托蒽醌）为基础的化疗方案

其他可选择的化疗方案有：estramustin（雌二醇氮芥）+vinblastine（长春花碱）estramustin（雌二醇氮芥）+etoposide（VP16）DiseaseBurdenMedianSurvivalChemotherapyIndicatedRisingPSAonly~4years?NoAsymptomaticmetastases(limited)~18to24monthsIndividualizeAsymptomaticmetastases(extensive)~18monthsYesSymptomaticmetastases~9to16monthsYesBeerT,modifiedWhenShouldChemotherapybeStarted?激素非依赖前列腺癌的骨转移治疗

双膦酸盐

放射治疗

镇痛药物治疗

双磷酸盐的类型双磷酸盐化学结构与人体内的焦磷酸盐相似,可取代骨基质的焦磷酸盐与羟基磷灰石晶体结合,阻止骨生长和分解,从而影响癌症患者的骨代谢。根据侧链的不同,双磷酸盐可分为三代。

第一代为不含氮的双磷酸盐,如依替磷酸、氯屈磷酸。

第二代为含氨基的双磷酸盐,如帕米磷酸、阿伦磷酸,其抗骨质吸收作用明显优于第一代产品。

第三代为异环型含氮双磷酸盐,如唑来磷酸、伊班磷酸,其抗骨质吸收作用更强,临床应用也更方便。双膦酸盐药物（BPs）相对作用强度年、代代表产品伊替膦酸钠1第一代氯屈膦酸钠10第一代帕米膦酸钠100第二代博宁、固令利塞磷酸钠1000第二代阿仑膦酸钠10000第二代伊班膦酸钠50000第三代艾本、佳诺顺、邦罗力佐来磷酸钠100000（有的人称为第四代）唑莱磷酸、卓莱、择泰

药物类型双磷酸盐的作用机制双磷酸盐有很强的骨亲和性,能迅速大量吸附在骨质破坏部位的骨小梁表面,通过与骨骼的结合阻滞矿物质骨和软骨的再吸收,阻挡破骨细胞对骨的破坏溶解;被有活性的破骨细胞摄取后,可抑制破骨细胞活性,并诱导破骨细胞凋亡。此外,双磷酸盐还能抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质,抑制新生血管形成。近年来,体外研究发现唑来磷酸还有直接抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的作用。在前列腺癌治疗中的作用前列腺癌的骨转移等具有显著疗效:每三周予唑来磷酸4mg组骨相关事件发生率明显低于安慰剂组(38%vs.49%)与安慰剂组相比,唑来磷酸4mg组患者疼痛减轻,但中位生存期和生活质量评分差异无统计学意义。前列腺癌内分泌治疗相关性骨质疏松长期剥夺雄激素治疗,患者的骨密度明显降低,增加了骨折风险;双磷酸盐不仅能预防骨丢失,还能增加骨密度与化疗及放疗的联合作用体外研究显示,双磷酸盐联合应用化疗药物具有一定的协同抗肿瘤作用Efstathiou等观察了多西紫杉醇、磷酸雌二醇氮芥以及唑来磷酸的协同作用。共入组49例转移性激素非依赖性前列腺癌患者,22例患者PSA有反应,平均进展时间414个月,总生存期为1313个月。39例疼痛患者中有21例患者疼痛改善达1度或以上不良反应-肾功能损伤双磷酸盐类药物都存在一定的肾毒性,可导致血肌酐水平升高。静脉给药时较易引起肾毒性,尤其是快速静脉给药时。10%～15%的患者在应用唑来磷酸(4mg,15min)的过程中出现肾功能损伤多数都是暂时性,且程度较轻,停药后多可恢复至正常,仅少数患者可发展为急性或慢性肾衰竭;临床静脉使用双磷酸盐时,应缓慢滴注(4mg溶于100ml生理盐水中,长于15min)以减少肾毒性。还可采取其他措施以减少肾功能损伤的发生,如用药前水化(饮水2杯)、避免同时使用肾毒性药物

骨坏死骨坏死则是目前为止发现的唯一一个与双磷酸盐应用相关的长期并发症;最常见于颌面骨,发生率约为7%;目前尚无有效的方法治疗双磷酸盐相关性骨坏死临床医师和患者应提高对本病的认识,对应用双磷酸盐治疗的患者进行有创口腔检查(尤其是拔牙)时应慎重。患者平时应加强口腔卫生护理,尽量避免发生口腔疾病。低钙血症治疗恶性肿瘤引起的高钙血症是双磷酸盐的一个重要临床适应证,但其同时可能会导致低钙血症的发生。一项唑来磷酸的Ⅲ期临床研究中,唑来磷酸组中39%的患者发生低钙血症,而对照组中发生率仅为7%。接受双磷酸盐治疗的前列腺癌患者都应当监测血钙水平,必要时给予补充钙及维生素D。外放射治疗对内分泌治疗失效且骨转移灶仅局限于一处或几处的前列腺癌患者,局部外放射治疗(EBRT)是缓解骨骼转移灶所引起疼痛的首选治疗手段。有54%患者疼痛完全缓解,如结合部分缓解率,可高达90%。半身放射(half2bodyirradiation,HBI)主要用于止痛剂及其他治疗方法(化疗、内分泌治疗、局部治疗)无效的多发性骨转移患者疼痛剧烈时。HBI姑息作用的有效率为52%～78%局限性虽然外放射治疗对局部骨转移所引起的疼痛症状具显著疗效,但对骨髓有抑制作用及对邻近正常组织存在副作用对多处骨骼转移或已接受外放射治疗的