立体有机化学中国科大-03手性化合物对映异构体纯度测定课件

第三章手性化合物对映异构体纯度测定•判断不对称合成反应的价值•评价手性催化剂的效果•

对映异构体生物活性研究立体化学研究的重要而基本的问题1手性化合物对映异构体纯度的测定•比旋光度测定法•NMR分析方法•色谱分析法对映体过量百分率与光学纯度百分率对映体过量百分率（）%ee=[R]

-

[S][R]

+

[S]100%

=

%R

-

%S光学纯度百分率（.）观察纯品%O.P=100%[a][a]2第一节旋光度测定法及其局限性旋光度测定仪器简介国产仪器：WZZ-1、WZZ-2、WZZ-1X、WXG-4等。精确度：±0.002°，钠灯D线，不控温，样品管体积10ml。进口仪器：±0.001°，双波长，控温、变温，样品管体积1ml。3非对映体——NMR信号理论上有差别，

但NMR谱仪不一定能测出！第二节NMR分析方法一、概述：对映体——NMR信号重合三种方法实现测定：CDA--ChiralDerivatizingAgentCSA--ChiralSolvatingAgentCSR--ChiralShiftReagent对映体非对映异构体非对映异构关系缔合物测定CDACSACSR测定两个重要参数非对映异构基团位移差Dd两信号的强度积分比决定能否测定决定精确度5二.应用CDA的NMR方法NMR分析方法1HNMR-Mosher试剂可将MTPA转变成酰氯再进行衍生化反应，加DCC或DMAP。优势构象空间障碍大的醇或胺MTPA共平面CCOOHF3CCH3OPhR2R1HOHR2R1H2NHF3COHOPhCH3OR1R2F3CHNHOPhCH3OR1R2++6NMR分析方法MTPA试剂应用实例+(R)-MTPA(R)(S)(R,R)(R,S)芳香环的磁各向异性导致两个结构中的CH3和CMe3的化学位移各自分别不同。7应用CDA的NMR方法手性衍生化试剂a-甲氧基苦杏仁酸a-苯基丁酸a-甲氧基-a-五氟苯基丙酸MMPAL-薄荷基乙酰氯(+)-樟脑-10-磺酰氯***9相同化合物中：19FDd(0.11-0.71)ppm

1HDd(0.03-0.13)ppm2.1H以外的核—

19FNMR分析方法——19F–NMR的应用19F–NMR测O.P.优点:a.信号简单，灵敏度高，信号出现在无其他核干扰的区域；b.Dd

19F>1HCF3COOH为内标10许多立体化学家认为：上述两种因素在非对映异构基团之间引起的差别可忽略。2）13C—NMR的应用研究NMR分析方法——13C–NMR的应用一般认为：

13CNMR不宜用于定量（NOE效应不同，驰豫时间不同）a.可用于O.P.测定；

b.DdC

>

DdH11TMPEA+RCOOH非对映异构酰胺系统研究它们的DdC，发现：a.定量有系统误差（达17%）b.

遮盖少，外露的C原子DdC大，

线性分子的DdC并不比DdH大。3)31P

–NMR、15N

–NMR也可用。TMPEA13C–NMR的应用研究133.镧化物位移试剂的应用NMR分析方法——镧化物位移试剂CDADd不够大Eu(fod)3Dd显著增大Eu(fod)3的作用原理:4.影响CDA方法测定精度的因素仪器质量、均场情况、Dd大小。14三、应用CSA的NMR方法NMR分析方法1、作用原理对映体CSA非对映异构关系缔合物Dd产生的原因

*

CSA无需旋光纯就能产生Dd，但O.P.越高，Dd越大；*

当对映体之一大大过量，且溶质自身能互相缔合时，没有CSA也能产生诱导Dd，过量的对映体即CSA。非对映异构基团故有化学位移差缔合程度之差别权重平均值153、实验上的考虑NMR方法—应用CSA的NMR方法溶质+CSA+achiral共溶剂（CSA:溶质=3-5）共溶剂的选择：非质子、弱极性溶剂（如CDCl3,CD2Cl2,C6D6,CCl4)避免与溶质或CSA竞争缔合。应用CSA的优点：简便，低成本，适用各种不同功能的化合物，只要Dd能达基线分离——最好的方法。限制：

Dd

值通常不大，应用范围受限。

改善办法：降低测定温度，添加位移试剂。17研究实例NMR方法—应用CSA的NMR方法R∶S

平行测定ee值%平均ee值%理论ee值%平均误差%1:1-0.16-0.310.240.24000.23:219.6721.6620.8620.4020.720.60.67:340.4740.1140.5240.3540.440.90.54:159.8561.1961.5160.3160.760.90.69:177.4377.1776.9976.7777.180.63.5CSA***R,R(dl)18四、使用CSR的NMR方法NMR分析方法——CSR的应用1、位移试剂的一般特点：1）结构特点：2）作用：使配位化合物上各组质子的化学位移发生不同程度的变化。六配位络合物，还有空f轨道，可接受Lewis碱的配位—包括ROH,RNH2,RCOR’(H),RCOX,ROR’,Ar,Hinckley发现镧系金属离子对NMR信号有抗磁位移作用。19RNH2>ROH>RCOR’>RCHO>ROR’>RCOOR’(X)>RCN>RCOOH>Ar~2、手性位移试剂的作用机理：CSR+(±)donorCSR•(+)donor1CSR•(–)donor2非对映异构关系1）1与2的络合常数不同Dd2）1与2中donor几何构型不同(θ,r不同)Dd*donor与CSR配位越强∆Dd越大*络合点距手性中心越近∆Dd越大各种donor与CSR络合能力大小：NMR方法——使用CSR的NMR方法∆Dd213、手性位移试剂的种类与特点：NMR方法——使用CSR的NMR方法La=Eu，Pr，Yb

铕镨镱6b-二酮配体1.R=t-Bu2.R=CF33.R=C3F7酰基樟脑4二龙脑酰基甲烷5三氟乙酰蒎烷酮22手性配体金属CSR缩写

1

EuEu(pvc)3Eu-1PrPr(pvc)3Pr-1YbYb(pvc)3Yb-1

2EuEu(tfc)3Eu-2PrPr(tfc)3Pr-2YbYb(tfc)3Yb-2

3

EuEu(hfbc)3Eu-3

4EuEu(dcm)3Eu-4已有商品出售的手性位移试剂NMR方法——使用CSR的NMR方法23

C.加Ag+、Cu+、Mn+2、Co+2、Ni+2形成双核复合位移试剂可提高DDd。4、手性位移试剂的应用1）实验技术：①

r/s=0.2-1(常用0.5-0.6)太小则DDd不够大；太大(分辨差);②

样品、溶剂、CSR都要充分干燥（H2O竞争配位）；③

固体悬浮物要滤掉。2）改善效果的方法:A.降低测定时的温度B.改变络合功能基①变成配位能力更强的基团；②封闭配位能力强，但离手性中心远的络合点而让较弱，但离手性中心近的络合点起作用。NMR方法——使用CSR的NMR方法25NMR方法——使用CSR的NMR方法应用实例26

限制：仍有一些化合物，使用任一种手性试剂，并优化条件，位移差DDd仍不够大。•CSA最简便，但Dd常不够大；•CSR效果最好(特例是Eu-4),但合成难,价高(150$/g)；•CDA应用较普遍；用Eu-4,信号也只能部分分开！NMR分析方法——几种方法比较29第三节色谱分析法1、手性柱的HPLC方法已逐渐发展成测定ee%的主要手段，根据待测化合物的结构类型，选择合适的手性柱。柱贵1750014000-15000元/根限制：可重复使用上千次溶剂处理繁条件