药理学第二十九章肾上腺皮质激素类药物课件

第二十九章肾上腺皮激素类药物激素分类构效关系分泌调节(-)环戊烷多氢菲1.C3酮基、C20羟基及C4~5双键为保持生理功能所必需；2.糖皮质激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH；3.盐皮质激素C17上无-OH，C11上无=O或有O与C18相联口服或注射，口服后1-2h血药浓度达峰值，作用可维持8-12h，90%与血浆蛋白结合,其中80%与皮质激素转运蛋白(CBG)结合,10%与白蛋白结合,肝功能不良时CBG减少，游离型GCs增多；肾功能不良；妊娠。一、体内过程：1.吸收分布：2.代谢排泄：注意：可的松与泼尼松要在肝转化为氢化可的松和泼尼松龙才有活性，因此对严重肝功能不全者只能使用氢化可的松和泼尼松龙。肝、肾。第一节糖皮质激素大剂量给药肝肾功能不全可使功能延长二、作用和作用机制：随剂量的不同而变化。1.对代谢的影响生理作用糖代谢增加肝糖原和肌糖原含量，升高血糖：促进糖异生；减慢G分解速度；减少机体对G的利用蛋白质代谢促分解，抑合成，负氮平衡脂肪代谢促分解，抑合成水和电解质代谢保钠排钾，利尿。钙排泄↑2.允许作用：例：GCs可增强儿茶酚胺类物质对心血管系统的作用有的激素并不能直接对某些器官组织或细胞产生效应，然而在它存在的条件下，可使另一种激素的作用明显增强，即对另一种激素的调节起支持作用。固醇类-受体复合物复合物+基因启动子序列的糖皮质激素反应成分(+GRE)或负性GRE（-GRE）抗炎作用机制：mRNA或相关蛋白质合成。细胞核基因转录基因效应胞浆内GCS+GR

mRNA(-)GCSGRGCS-GRAP-1细胞因子合成炎症-GREhsp90活化+GREmRNA

(+)脂皮素1(+)PLA2(-)炎症抗炎机制：对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNF、IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8抑制粘附分子表达诱导脂皮素1（lipocortin1）合成，从而抑制PLA2，抑制AA代谢及LT、PG、PAF生成（与NSAID的作用靶点不同）。抑制NO合酶和COX-2的表达，诱导ACE

。对细胞因子的作用对炎性细胞凋亡的影响：糖皮质激素抑制细胞增殖相关基因，表达下调，特异性核酸内切酶表达增加，发生细胞凋亡。机体对细菌内毒素的耐受力减轻炎症反应和组织损伤，恢复微循环血流动力学5.抗休克作用：感染中毒性休克（大剂量）机制：扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩降低血管对某些缩血管活性物质敏感性稳定溶酶体膜：MDF稳定溶酶体膜，内源性致热源释放↓血液与造血系统：6.其他作用中枢神经系统：退热作用：抑制体温中枢对致热源的反应机制：提高中枢的兴奋性，致欣快、激动、失眠、偶致精神失常和儿童惊厥红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞、纤维蛋白增加淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞减少钙排泄↑骨基质分解↑,胶原合成↑,骨骼系统：骨质疏松机制：抑制成骨细胞活力消化系统：胃酸和胃蛋白酶分泌↑三、临床应用严重感染或炎症：中毒性感染或同时伴有休克、并可防止炎症后遗症的发生。必须合用有效抗菌、抗结核药物病毒性感染一般不用激素应急反应：对抗创伤、感染、出血、恐惧四、不良反应1.长期大剂量应用引起的不良反应医源性肾上腺皮质功能亢进征诱发或加重感染消化系统：胃十二指肠溃疡、胰腺炎心血管系统：高血压、动脉粥样硬化骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、致畸、CNS兴奋、诱发癫痫停药1年内如遇应激情况，给予足量GCs反跳现象：2.停药反应：医源性肾上腺皮质功能不全：长期应用、减量过快、突然停药防治：缓慢减量直至停用停用后须连续应用ACTH7天左右原因：依赖性、病情未完全控制心绞痛激素所致心绞痛的机理可能是由于激素快速进入人体内引起去甲肾上腺素和肾上腺素分泌过多，兴奋α-受体，导致血管收缩，外周阻力增加，心肌耗氧量增加，发生心肌缺血。急性胰腺炎激素能增加胰腺分泌和胰液粘稠度，导致微细胰管阻塞，胰腺泡扩大及胰酶溢出，同时激素可导致高脂血症及全身感染等因素而引起急性胰腺炎。炎固醇肌病大量使用激素可导致蛋白异化亢进、肌肉萎缩和纤维化，出现对称性肌张力低下，主要是下肢近端肌肉的严重受侵，难以蹲位站起是其特征。肺动脉栓塞激素具有抑制纤维蛋白溶解和使红细胞、血小板增多之作用从而凝血因子增加。因此，长期使用激素，在治疗中一旦出现气急、咯血或休克者，应高度警惕肺动脉栓塞的发生。胆道出血长期使用激素可诱发动脉硬化，使血管内膜肿胀及增殖，上皮细胞脂质沉着，弹力组织破碎产生血管脆弱症及坏死性血管炎。因此，长期使用激素者，一旦出现右上腹痛、黄疸及黑便，应警惕胆道出血的可能。股骨头缺血性坏死长期使用激素引起脂肪肝及高脂血症，来源于中性脂肪的栓子易粘附于血管壁上，阻塞软骨下的骨终末动脉，使血管栓塞造成股骨头无菌性缺血坏死。五、禁忌症：全面分析、权衡利弊六、用法与疗程1.大剂量冲击疗法：严重中毒性感染及各种休克的抢救。疗程3-5d（合用氢氧化铝以防急性消化道出血）严重的精神病和癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进征、严重高血压、糖尿病、