中国肝癌的治疗现状青岛详解演示文稿

中国肝癌的治疗现状青岛详解演示文稿第一页，共四十六页。（优选）中国肝癌的治疗现状青岛第二页，共四十六页。中国是肝癌发病重灾区GLOBOCAN2008(IARC),SectionofCancerInformation(19/10/2010)03.05.38.317.6117

Age-standardisedincidenceratesper100,000男性发病率:34.7/100,000（292,966例）女性发病率:13.7/100,000（109,242例）男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）占全球病人的55%第三页，共四十六页。消融术0期

PST0,Child–PughA级极早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1个HCC或3个结节<3cm，PST0晚期(C)

门脉侵犯，

N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除对症治疗根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/

胆红素D期

PST>2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B级索拉非尼5年生存率：50%-70%3年生存率：10%-40%生存期<3个月8.FornerA,etal.SeminLiverDis2010;30:61-74.9.BruixJetal.TheLancet2009;373(9664):614-616BCLC分期系统及治疗策略（2010）第四页，共四十六页。中国肝癌治疗现状回顾中国肝癌治疗现状调查发起机构：中国抗癌协会调查范围：中国32家大型专科或综合医院调查时间：2008-8-1～2009-8-1问卷总数：截至2009-12-31，共收到2249份问卷有效问卷：2201份（问卷有效率97.86%）第五页，共四十六页。调查结果：八成肝癌患者为中晚期A期B期C期D期53.9按照BCLC分期，肝癌患者分布情况第六页，共四十六页。A期:治疗方式多样,仅六成患者选择手术A期治疗中，手术最为常见(57.14%)，其次是介入和消融手术介入局部

消融系统药

物治疗A期患者接受的治疗方法分布图（N=352占全部人群15.3%）第七页，共四十六页。B期:近2/3患者仍接受手术治疗手术介入局部

消融系统药

物治疗B期治疗中，手术最为常见(62.32%)，其次是介入和消融，1.03%接受靶向治疗（6例）B期患者接受的治疗方法分布图（N=585占全部人群27.1%）第八页，共四十六页。C期:半数患者选择介入治疗手术介入局部

消融系统药

物治疗C期治疗中，介入治疗最为常见(52.29%)，手术治疗占第二位(33.61%)，1.21%接受靶向治疗（14例）C期患者接受的治疗方法分布图（N=1161占全部人群53.9%）第九页，共四十六页。D期:仍以介入治疗为主,

手术及药物各占1/5手术介入局部

消融系统药

物治疗D期治疗中，介入治疗最为常见(58.33%)，手术和系统药物治疗次之(20.83%)，D期患者中5.26%接受靶向治疗（3例）D期患者接受的治疗方法分布图（N=57占全部人群2.6%）第十页，共四十六页。中国肝癌治疗与BCLC规范治疗的差异ABCD中国

现状

调查主要治疗方式手术手术介入介入次要治疗方式介入介入手术系统药物/

手术BCLC推荐

（AASLD指南）手术肝移植消融术TACE索拉非尼对症治疗无论在哪一期，手术均是重要的治疗方式对晚期患者缺少完善的系统治疗第十一页，共四十六页。中国肝癌治疗现状小结HCC治疗现状规范治疗

应用不足综合治疗方兴未艾进一步推广

规范治疗的理念亟待发展基于

提高生存率的

综合治疗策略第十二页，共四十六页。中国肝癌治疗路在何方？遵循指南多种方法联合单一治疗个体化第十三页，共四十六页。TACE是中期肝癌的标准治疗TACE联合索拉非尼治疗中期肝癌TACE联合索拉非尼的治疗时机中期肝癌的治疗现状第十四页，共四十六页。中国抗癌协会2010肝癌全国调研数据n=2,058应用比例(%)61.9%的肝癌患者接受介入治疗TACE占到介入治疗方式的91.44％TACE

91.44%手段众多，TACE应用最广泛肝癌治疗尽管外科手术是肝癌根治性治疗的首选方法，但仅30%患者有机会接受手术而TACE已成为肝癌非手术治疗的应用最广泛的方法第十五页，共四十六页。2002年的香港及巴塞罗那研究

奠定TACE成为中期肝癌标准治疗的基础3年总体生存率：262–29%1持续客观有效率（3-6个月）：351–39%2化疗栓塞组对照组化疗栓塞组对照组100806040200p<0.0091p=0.0022生存率(%)生存率(%)随机分组(月份)巴塞罗那香港1.LlovetJM,etal.Lancet.2002;359:1734-9.2.LoC-M,etal.Hepatology.2002;35:1164-71.1008060402000122436486061812302436042第十六页，共四十六页。消融术0期

PST0,Child–PughA级极早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1个HCC或3个结节<3cm，PST0晚期(C)

门脉侵犯，

N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除对症治疗根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/

胆红素D期

PST>2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B级索拉非尼5年生存率：50%-70%3年生存率：10%-40%生存期<3个月8.FornerA,etal.SeminLiverDis2010;30:61-74.9.BruixJetal.TheLancet2009;373(9664):614-616BCLC分期：TACE是中期肝癌的标准治疗第十七页，共四十六页。1.汤钊猷.肿瘤.2009;29(1):1-3.2.HornbergJJ.Biosystems.2006Feb-Mar;83(2-3):81-90.3.MoriM,etal.IntJCancer.1996;68(6):739-43.4.MeyerW.AnnSurg.1931;93(1):35–39.WILLYMEYER提出：肿瘤是一种全身性疾病4。HornbergJJ再次确认癌症是一种全身性疾病。MoriM等提出肿瘤是一种全身性疾病，早期即已存在循环肿瘤细胞(CTC)3。汤钊猷：癌症是一个全身性疾病，应重视对癌症患者的全身干预1。1996年2009年1931年2006年癌症是一个全身性疾病，应重视对癌症患者的全身干预第十八页，共四十六页。TACE治疗有其局限性与挑战远期疗效有限5年生存率欠佳

达不到临床治愈难以栓塞肿瘤的全部供血血管肿瘤缺血→VEGF水平的升高→刺激肿瘤新生血管形成→影响肝癌预后肝癌是全身性疾病，需要全身治疗联合局部治疗以实现患者的最大获益局限挑战第十九页，共四十六页。TACE+全身治疗策略得到AASLD-JNCI指南的肯定AASLD-JNCI

指南根据BCLC分期推荐的临床研究设计

LlovetJMetal,JNCI2008

第二十页，共四十六页。LlovetJMetal.NEnglJMed2008;359:378-90.ChengALetal.LancetOncology2009;10:25-34.索拉非尼成功上市成为晚期肝癌标准用药SHARP研究Oriental研究生存率0.000.250.500.751.00(天)0100200300400500600索拉非尼中位OS:6.5月安慰剂中位OS:4.2月风险比

HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.014索拉非尼

中位OS:10.7月安慰剂

中位OS:7.9月(周)1.0000.750.500.2508081624324048566472700风险比HR:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

p=0.00058生存率第二十一页，共四十六页。

AlejandroF,MariaER,CarlosR,etal.SeminLiverDis.2010;30:61-74.BCLC分期和治疗策略(2010)

—推荐索拉非尼作为晚期肝癌标准治疗消融术0期

PST0,Child–PughA级极早期（0）

1肝癌<2cm

原位癌早期(A)1个肝癌或3个结节

<3cm，PST0晚期(C)

门脉侵犯，

N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个肝癌门脉压力/胆红素D期

PST>2,Child–PughC级肝癌中期(B)多结节，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B级索拉非尼第二十二页，共四十六页。索拉非尼局部治疗抑制肿瘤血管生成抑制肿瘤细胞增殖治疗肝脏残留肿瘤病灶治疗肝外转移灶消灭循环内皮祖细胞消灭循环肿瘤细胞VEGF升高

血管生成控制疾病进展肿瘤复发转移延长患者生存索拉非尼与局部治疗“优势联合”直接杀伤肿瘤细胞第二十三页，共四十六页。TACE联合索拉非尼：成功的探索TACE联合索拉非尼研究TACE联合索拉非尼——I期研究FLORIDA

研究TheOncologist2010;15:1198-204.AlimentPharmacolTher2011;34:205–13.DEB-TACE联合索拉非尼PawlikTM,etal.JClinOncol2011;29:3960-7.全球研究：SPACE2012GastrointestinalCancersSymposium.APASLLiverWeek2013.亚洲研究：STARTChaoY,etal.ILCA2012,Berlin,Germany[abstractO-016].TACE联合索拉非尼——最新的荟萃分析Abdel-RahmanO,etal.DigDisSci.2013Sep18.第二十四页，共四十六页。第一作者发表期刊(时间)样本数量研究设计BCLC%Child-Pugh%终点DufourOncologist201014前瞻性BA/B(<10)耐受性良好PawlikJClinOncol201135前瞻性B/C36/64A/B89/11ORR58%CabreraAPT201147前瞻性B/C81/19A/B72/28中位OS18.5个月KudoEurJCancer2011229:227RCTBA中位TTP5.4个月中位OS29.7个月SansonnoOncologist201231:31RCTBA中位TTP9.2个月ParkJHepatol201250前瞻性B/C82/18A/B94/6B：中位TTP7.3个月C：中位TTP5.0个月已发表的TACE联合索拉非尼研究DufourJFetal.Oncologist.2010;15(11):1198-204.PawlikTMetal.JClinOncol.2011Oct20;29(30):3960-7.CabreraRetal.AlimentPharmacolTher.2011Jul;34(2):205-13.KudoMetal.EurJCancer.2011Sep;47(14):2117-27.SansonnoDetal.Oncologist.2012;17(3):359-66.ParkJWetal.JHepatol.2012Jun;56(6):1336-42.第二十五页，共四十六页。JHepatol2012;56:1336–1342JHepatol2012;56:1224–1225EASL建议局部联合索拉非尼治疗肝癌第二十六页，共四十六页。TACE联合索拉非尼治疗中期肝癌研究研究分期研究类型目标人群Child-Pugh地区Site主要终点TACE索拉非尼应用时机Post-TACEⅢRCT无法切除的肝癌A229vs227Japan/KoreaTTPc-TACETACE后STARTⅡ单臂BCLC-BA/B≤7192Asia-PacificSafetyc-TACETACE后SPACEⅡRCTBCLC-BA154vs153globalTTPDC-BeadsTACE前(3-7d)TACTICSⅡRCT无法切除的肝癌A114vs114JapanTTUPc-TACETACE前

(2d)TACE2ⅢRCT无法切除的肝癌A206vs206UKPFSDC-BeadsTACE前

(2-5w)ECOG1208ⅢRCT无法切除的肝癌A/B≤7200vs200USAPFSDC-BeadsTACE前

(2w)肝癌trialsinClinicalT第二十七页，共四十六页。索拉非尼400mgbid安慰剂研究设计入组标准不可切除、多结节肝癌Child-PughA，无腹水或肝性脑病ECOGPS=0排除标准血管侵犯、肝外转移（VI/EHS）计划行肝移植靶病灶曾经接受过局部治疗既往TACE或全身治疗随机主要终点至疾病进展时间

(中心影像学评估)次要终点

总生存期至VI/EHS的时间安全性135791113151719TACE(可选的)影像周期数(=4周)n=307n=154n=153在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3–7天进行第一次DEBDOX-TACE治疗然后分别在周期3、7和13的第1天（±4天）进行DEBDOX-TACE治疗，之后每6个周期进行一次如果研究者认为有必要，患者可以在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接受额外的DEBDOX-TACE治疗全球多中心、前瞻性、双盲、Ⅱ期随机对照试验第二十八页，共四十六页。整体人群疾病进展风险﹡降低20.3%2012GastrointestinalCancersSymposium﹡疾病进展风险=（1-HR）×100%TTP达到主要终点（单侧α=0.15）无进展率有风险的患者索拉非尼安慰剂第二十九页，共四十六页。亚洲人群疾病进展风险﹡降低28%﹡疾病进展风险=（1-HR）×100%2012GastrointestinalCancersSymposium非亚洲亚洲第三十页，共四十六页。亚洲人群死亡风险﹡降低32.3%﹡疾病进展风险=（1-HR）×100%2012GastrointestinalCancersSymposium索拉非尼中位数：NR95%Cl：500天,NR安慰剂中位数：NR95%Cl：366天,NR生存率索拉非尼中位数：NR95%Cl：493天，NR安慰剂中位数：NR95%Cl：562天，NR有风险的患者索拉非尼安慰剂有风险的患者索拉非尼安慰剂生存率非亚洲亚洲第三十一页，共四十六页。研究证实：

TACE联合索拉非尼治疗中期肝癌疗效显著OSTTP（月）亚洲人群死亡风险降低32.3%整体人群疾病进展风险降20.3%亚洲人群疾病进展风险降低28%

整体人群疾病进展风险*降低20.3%亚洲人群疾病进展风险*降低28%亚洲人群死亡风险*降低32.3%*疾病进展风险=(1-HR)×100%2012GastrointestinalCancersSymposium第三十二页，共四十六页。START：亚洲II期临床研究肝癌患者无法手术切除肝癌ECOGPS0,1Child-Pughscore≤7多结节或单个结节>3cm最大肿瘤不超过10cm既往未接受TACE治疗TACE*阿霉素30-60mg+索拉非尼400mgBID主要结果安全性#耐受性次要结果TTPPFSOSTACE次数TACE每6-8周可按需重复一次AdaptedfromChaoY,etal.PresentedatILCA2012,Berlin,Germany[abstractO-016].一项评估索拉非尼联合TACE治疗中期肝癌患者疗效及安全性的亚太多中心、单臂、

前瞻性、开放性、II期临床研究亚洲共31家中心参加，入组197例患者中国有12家中心参加，共入组70例患者第三十三页，共四十六页。TACE+索拉非尼联合治疗

中期肝癌效果良好TACE+索拉非尼联合治疗效果良好总体有效率69%疾病控制率93%AdaptedfromChaoY,etal.PresentedatILCA2012,Berlin,Germany[abstractO-016].有效率（mRECIST）n（%）完全缓解（CR）100（52.6）部分缓解（PR）32（16.8）疾病稳定（SD）46（24.2）疾病进展（PD）11（5.8）中位

TTP：13.6月（95%CI：11.1–16.1）生存百分比

时间(天)75170.050(中位)415.025715.0生存患者95%CI下限95%CI上限第三十四页，共四十六页。中国亚组分析：疗效更优中位TTP：12.3个月概率时间(天)75127.050(中位值)369.025748.0生存概率时间(天)75364.050(中位值)753.025-中位OS：25.1个月HanGHetal,ESMO2013abstract2492第三十五页，共四十六页。首次TACE

前1周开始索拉非尼

400mgBIDDEB-TACE100mg阿霉素索拉非尼连续给药DEB-TACE100mg阿霉素终点指标：

TTUP*OS**疾病控制率

1周期：6周6个月内最多4次TACEN=50*TimetountreatableProgression(TTUP)，至无法治疗进展时间**OverallSurvival(OS)，总生存期入组标准BCLCA-C期ECOGPS0-1Child-PughA-B7门脉局部阻塞无肝外疾病症状未经治疗的患者GeschwindJF,etal.ASCO,2013:Poster.研究设计JOHNSHOPKINS：研究设计第三十六页，共四十六页。联合治疗疗效显著1个月6个月RECIST标准EASL标准RECIST标准EASL标准例数%例数%例数%例数%005(47)111(21)54(20)201(48)224(47)515(21)2412(20)6046(48)9617(47)3615(21)714(20)401(48)21(47)20000完全缓解9898100100部分缓解1和6个月疾病控制率分别高达98%和100%GeschwindJF,etal.ASCO,2013:Poster.第三十七页，共四十六页。联合治疗早/中期肝癌中位TTUP达29.1个月中位TTUP达15.4个月（）BCLCA/B期：29.1个月（）BCLCC期：6.2个月（）*TimetountreatableProgression(TTUP)，至无法治疗进展时间GeschwindJF,etal.ASCO,2013:Poster.第三十八页，共四十六页。联合治疗早/中期肝癌中位OS达32.4个月中位OS

达20.4个月（）BCLCA/B期：32.4个月（）BCLCC期：8.0个月（）GeschwindJF,etal.ASCO,2013:Poster.第三十九页，共四十六页。数据库N=17时间至：2013年6月排除出组N=6入组文献N=11CochraneMedline(Ovid)PubMedEMBASEGoogle学术3篇为非英文文献3篇为会议摘要3篇为非英文文献3篇为会议摘要TACE联合索拉非尼：荟萃分析Abdel-RahmanO,etal.DigDisSci.2013Sep18.第四十页，共四十六页。TACE联合索拉非尼：疗效研究评价标准DCR(%)PD(%)PR/SD(%)中位TTP(月)中位OS(月)Chungetal.mRECIST9N/RSansonnoetal.mRECIST3268329.2(95%CI,6–14)N/RParketal.RECIST8416847.1(95%CI,4.8–7.5)N/RSieghartetal.mRECIST802060N/RN/RPawliketal.RECIST95595N/RN/RKudoetal.N/RN/RN/RN/R7.2(95%CI,5.6–9.1)(95%CI,28.6–未达到)Dufouretal.N/RN/RN/RN/RN/RN/RQuetal.N/RN/RN/RN/RN/R27(95%CI21.9–32.1)Zhaoetal.RECIST861484N/R12(95%CI10.1–13.9)Cabreraetal.mRECIST683242N/R18.5(95%CI16.1–20.9)Baietal.RECIST58.541.558.56.3(95%CI5.5–7.7)7.5(95%CI6.1–12.5)Abdel-RahmanO,etal.DigDisSci.2013Sep18.N/R:未报道；CI:置信区间；CR:完全缓解率；PR:部分缓解率；SD:疾病稳定率；DCR:疾病控制率(CR+PR+SD)；TTP:至疾病进展时间；OS:总生存期中位TTP:个月中位OS:12-29个月第四十一页，共四十六页。TACE联合索拉非尼：安全性研究脱发(%)腹泄(%)疲劳(%)手足皮肤反应(%)血液事件(%)高血压(%)

恶心(%)皮疹/脱屑(%)肝毒性(%)Chungetal.25.96.88.819284Sansonnoetal.01022.510131517.520N/RParketal.2448107414N/R541236Sieghartetal.75509545017502075Pawliketal.3533804038N/RN/RN/R55Kudoetal.4131N/R822531N/R4025Dufouretal.N/R50N/R2114N/RN/RN/R20Quetal.37.8475481N/R33.32442.2N/RZhaoetal.N/R503344N/RN/R3394Cabreraetal.4.342.55151.110.61914.91523Baietal.4536.624.463.4N/R8.5N/RN/R7.3N/R:未报道Abdel-RahmanO,etal.DigDisSci.2013Sep18.索拉非尼联合TACE治疗大多数不良反应为1级或2级最常见的3、4级不良反应为AST/ALT升高、疲劳和皮肤毒性第四十二页，共四十六页。TACE是中期肝癌的标准治疗TACE联合索拉非尼治疗中期肝癌TACE