β受体阻滞剂治疗心力衰竭－从禁忌症到常规治疗 课件

β受体阻滞剂治疗心力衰竭－从禁忌症到常规治疗b阻滞剂是一种很强的负性肌力药，以往一直被禁用于心衰的治疗b阻滞剂治疗心衰的临床试验亦表明治疗初期对心功能有明显的抑制作用，LVEF降低长期治疗(>3月时)则一致改善心功能，LVEF明显增加这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应被认为是内源性心肌功能的“生物学效应”而且是一种时间依赖性生物学效应人体研究和动物实验均表明心功能的改善是由于内源性心肌细胞收缩功能的加强美托洛尔提高扩张型心肌病的左心室射血分数* P<0.05*** P<0.0001# P=0.013，与标准治疗比较HallSA,etal.JAmCollCardiol1995;35:1154-11614035302520左心室射血分数(％)标准治疗美托洛尔基线

第一天 第一月 第三月****#人体心肌细胞有三种肾上腺素能受体

b1、b2

和a1正常人体左或右室，b1与b2受体之比为： 70~80/20~30%衰竭心脏，由于b1受体选择性下调，b2受体占 35~40%，a1受体上调，因而最后：

衰竭心脏b1:b2:a1受体之比约为2:1:1 慢性心力衰竭时，肾上腺素能受体通路的持续激活对心脏有害人体衰竭心脏去甲肾上腺素(NE)的浓度已足以产生心肌细胞的损伤

NE刺激心肌细胞肥大和胚胎基因再表达NE刺激成纤维细胞DNA和蛋白质合成NE通过b1受体产生心肌细胞凋亡b2受体激活对心肌细胞凋亡可能起保护作用（？）体外试验CummunnalC等,Circulation2000b2受体必需有很多倍的表达增加，才能对野生型小鼠的心肌有不良作用。（？）某些心衰动物模型的实验研究提示，b2受体的过度表达，有时反可缓解心肌病（？）LigettSB等,Circulation2000a1受体的过度表达，虽可引起显著的心肌肥厚，但未见心衰或生存时间缩短的报道DornGW等,1999MilanoCA等,1994BiologicalResponseMediatedbyAdrenergicReceptorsintheHumanHeartBiologicalResponse ReceptorsMediatedCardiacmyocytegrowth b1,b2,a1Positiveinotropicresponse b1,b2,a1(minimal)Positivechronotropicresponse b1,b2Myocytetoxicity b1,b2(?<b1)Myocyteapoptosis b1BristowMR2000研究资料已充分表明：慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑β1受体信号转导的致病性明显大于β2、a1受体β1受体通路是最主要的心脏毒性通路这就是β受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础非选择性b1和b2受体阻滞剂，如普奈洛尔。由于抑制 心肌同时伴有外周阻力增加．使心输出量显著减少，耐受性较差。选择性b1受体阻滞剂，如美托洛尔、比索洛尔。美托洛尔b1/b2选择性约75倍；比索洛尔约120倍。此类制剂因b2受体支持心肌和扩张外周血管的作用仍被保留，因而耐受性较好。有三类β受体阻滞剂非选择性b、a1受体阻滞剂---卡维地洛布辛洛尔1.卡维地洛b1/b2选择性约7倍；b1/a1选择性约2~3倍。具有中度血管扩张作用起始治疗或加量时，易有体位性低血压。

2.布辛洛尔完全的非选择性b受体阻滞剂b1/b2约1.4:1，在人体心肌无内源性拟交感胺作用，具较弱的扩血管作用。与其它b阻滞剂比较，布辛洛尔使激活的b受体失活的拮抗作用较弱。n=10135，22个随机对照试验 (不包括COPERNICUS和BEST)总死亡率的危险比：0.65(95%Cl0.53~0.80)

一致降低心衰病人的猝死率

MERIT-HT ↓41% (P=0.002) CIBISII

↓44% (P=0.001)β阻滞剂治疗心力衰荟萃分析(BrophyJM等AnnInternMed2001)

NYHA分级与死亡形式*Onecaseunclassified死亡率n=103NYHAII其他24%心力衰竭12%猝死64%其他15%死亡率n=232*NYHAIII心力衰竭26%猝死59%死亡率n=27NYHAIV其他11%心力衰竭56%猝死33%MERIT-HF亚组分析表明：不论病因是缺血性或非缺血性；年老或年青；糖尿病或非糖尿病；基础EF值高或低者均能获益对于女性、年龄>75岁、种族亚组尚需更多的资料验证防止、延缓和逆转心肌重塑临床试验表明长期应用b阻滞剂4~12月后能降低心室肌重、容量、改善心室形状抗心律失常作用b阻滞剂一致的降低心衰病人的猝死率抗心肌缺血作用b阻滞剂早已列为冠心病二级预防的药物β阻滞剂治疗心衰的有利作用“USCarvedilol”各组成试验的主要终点

试验例数主要终点主要结果*轻度心力衰竭366心力衰竭进展显著降低（p=0.008）MOCHA345运动耐力无显著差别PRECISE278运动耐力无显著差别重度心力衰竭105生活质量无显著差别*与安慰剂组相比，卡维地洛组的主要终点事件发生率McMurrayJJV.Heart1999,82(suppl):IV14-IV22争论的焦点：4个US试验中有3个未达到一级终点。虽然死亡率有显著的统计学差异但随访时间较短死亡人数较少(n=53)以及死亡率并非事先设定的一级或二级终点因而认为死亡率下降的数据并非结论性的。对于US卡维地洛试验数据解释的争论1997年FDA最后批准卡维地洛作为延迟心衰进程； 降低死亡和患病率复合危险的药物。FDA决定是基于以下的事实：MildHeartFailure

试验达到了延迟心衰进展的一级终点：全部4个US

试验和ANZ试验均达到了预定的二级终点，即死亡 和心血管住院的复合危险性。b阻滞剂长期治疗心衰的效应与短期治疗的负性肌力作用截然不同：治疗≥3月，一致改善收缩功能，LVEF增加治疗4~12月，能逆转心肌重塑(心肌肌重减轻；心室形状趋向正常)选择性b1阻滞剂和非选择性b/a阻滞剂逆转心室重塑作用相似这种时间依赖性的b阻滞剂治疗心衰的生物学效应是由于内源性心肌功能的改善，是b阻滞剂的一类效应(Classeffect)

临床试验结果分析与研究药物治疗3个月后剂量相关的

事后分析[MERIT-HF]

<100mg(低剂量组)

>100mg(高剂量组)WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.总死亡率随访月百分比036912151820151050安慰剂美托洛尔p=0.0096降低危险=44%安慰剂美托洛尔p=0.0067降低危险=36%百分比低剂量组每3个月随访

(n=1016)高剂量组每3个月随访(n=2635)随访月与研究药物治疗3个月后剂量相关的事后亚组分析201510500369121518WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.随访月百分比0369121518安慰剂美托洛尔p=0.001安慰剂美托洛尔p=0.019百分比低剂量组每3个月随访时(n=1016)高剂量组每3个月随访(n=2635)随访月与研究药物治疗3个月后剂量相关的事后亚组分析猝死

0369121518降低危险=55%降低危险=38%036912036912WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.所有原因-29%心衰加重-51%p=0.0008p=0.0005p<0.00001与研究药物治疗3个月后剂量相关的事后亚组分析所有原因-23%心衰加重-43%p=0.007低剂量组高剂量组

住院总人数WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.安慰剂美托洛尔随访的病人年所有原因-44%心衰加重-77%p=0.0005p=0.0066p=0.0001与研究药物治疗3个月后剂量相关的事后亚组分析所有原因-34%心衰加重-56%p=0.0043高剂量组

研究药物的年撤药率

低剂量组WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.安慰剂美托洛尔百分比

COMET试验设计

入选条件NYHAⅡ—Ⅲ级平均LVEF0.26平均年龄62岁分组

卡维地洛组1511美托洛尔组1518

n=3029目标剂量卡维地洛:25mgbid酒石酸美托洛尔平片:50mgbid

COMET试验结果一级终点----总死亡率:卡维地诺组34%美托络尔组40%

OR0.83（95%CI0.74～0.93）P=0.0017复合终点-----总死亡率和总住院率 卡维地诺组74%美托络尔组76%二组无差异P=0.12副作用发生率和撤药率二组无差别结论--------卡维地洛对生存率的有利作用优于美托洛尔可能是由于药理学效应的差别COMET

评论美托洛尔是否与卡维地洛达到同样有效的β1阻滞作用？

心率是判断β1阻滞的公认的指标

β1阻滞的持续时间不同根据急性药物试验的运动心率来决定临床试验的β

阻滞剂长期治疗心衰的效应与急性药理作用截然不同药物剂量是不合理的卡维地洛是否有β1-阻滞以外的作用?

COMET

评论

美托洛尔是否与卡维地洛达到同样有效的β1阻滞作用？

心率是判断β1阻滞的公认的指标:COMET:

卡维地洛50mg/日心率↓13.3次/分酒石酸美托洛尔平片100mg/日心率↓11.7次/分MDC:

酒石酸美托洛尔平片150mg/日心率↓15次/分MERIT-HF:

琥珀酸美托洛尔控释片200mg/日心率↓14次/分

COMET评论

β1阻滞的持续时间不同卡维地洛的半衰期7-10小时酒石酸美托洛尔普通片半衰期3-7小时琥珀酸美托洛尔控释片半衰期11-16小时美托洛尔普通片一日二次口服，不足以达到与卡维地洛相同持续时间的β1阻滞作用在服药的头2～4小时内，二者的心率降低可以是相似的，但在7-12小时后，美托洛尔平片降低心率的作用就显著地差于卡维地洛

COMET评论(剂量问题)

•

根据急性药物试验的运动心率来决定临床试验的药物剂量是不合理的（？）•

β

阻滞剂长期治疗心衰的效应与急性药理作用截然不同,急性给药,特别是大剂量时,其强大的负性肌力作用,使

CO大幅度下降,可反射地影响心率（？）•临床试验直接对比二种药物(headtoheadcomparison)时

目前强调:必须应用”临床试验证实有效的剂量”.

如VALIANT试验•COMET应用的美托洛尔目标剂量(100mg),小于MDC(150mg),亦小于MERIT-HF(200mg缓释片132mg普通片)

COMET评论剂量与临床试验死亡率:MERIT-HF:美托洛尔死亡率↓34%CIBISII:比索洛尔死亡率↓34%COPERNICUS:卡维地洛死亡率↓35%各治疗组的年死亡率：MERIT-HF:美托洛尔组年死亡率7.2%CIBISⅡ:比索洛尔组年死亡率8.8%COMET:卡维地洛组年死亡率8.3%COMET:美托洛尔组年死亡率10%安慰剂组的年死亡率:MERIT-HF:安慰剂组年死亡率11%提示:COMET试验中,美托洛尔平片剂量不足

DargieH、McMurrayJ、HjalmarsonCOMET评论COMET的研究者：

MERIT-HF的低剂量和高剂量组的比较分析 小剂量美托洛尔同样有效MERIT-HF：

低剂量组美托洛尔控释片平均剂量76mg/日(平片51mg)(n=604）

高剂量组平均剂量为192mg/日(平片128mg)（n=1202）

结果:低剂量组和高剂量组，死亡率和住院率的降低均相似关键要点: 低剂量组和高剂量组达到了同样的目标心率—67次/分

高、低剂量二组的基础心率亦不相同（83次vs80.2次/分） 二者的心率较基线分别降低13.0/分和11.1次/分提示：

各个心衰患者，交感神经激活的程度不等 对β-阻滞剂的耐受性亦各不相同 要达到同样的目标心率，所需的剂量也就有差别低剂量和高剂量同样有效的前提是：必需达到同样的β1-阻滞程度COMET评论

Dr.WilkstrandJ强调指出：上述亚组分析并不表明美托洛尔控释片200mg/日的剂量可以减少事实上，高剂量组的患者占了2/3，低剂量组只占1/3这一结果只是说明: