adtau外泌体磷酸化检测艾尔兹海默症神经退行性疾病课件

阿尔兹海默症（AD）

与外泌体Tau蛋白及其磷酸化Emal:目录阿尔兹海默症

病因临床表现检查诊断治疗方法外泌体Tau蛋白及其磷酸化阿尔茨海默病（AD）别称:早老性痴呆，老年性痴呆，老年前期痴呆英文名称:Alzheimerdisease，AD就诊科室:神经内科多发群体:70岁以上阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。临床表现该病起病缓慢或隐匿，病人及家人常说不清何时起病。多见于70岁以上（男性平均73岁，女性为75岁）老人，少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多（女∶男为3∶1）。主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降。根据认知能力和身体机能的恶化程度分成三个时期。检查1.神经心理学测验2.血液学检查3.神经影像学检查4.脑电图（EEG）5.脑脊液检测6.基因检测简易精神量表（MMSE）：是目前临床上测查本病智能损害程度最常见的量表。专门用于检测AD严重程度的变化，但主要用于临床试验:日常生活能力评估;行为和精神症状（BPSD）的评估:包括阿尔茨海默病行为病理评定量表（BEHAVE-AD）、神经精神症状问卷（NPI）和Cohen-Mansfield激越问卷（CMAI）等主要用于发现存在的伴随疾病或并发症、发现潜在的危险因素、排除其他病因所致痴呆。包括血常规、血糖、血电解质包括血钙、肾功能和肝功能、维生素B12、叶酸水平、甲状腺素等指标。结构影像学：用于排除其他潜在疾病和发现AD的特异性影像学表现:头CT（薄层扫描）和MRI（冠状位）检查，可显示脑皮质萎缩明显，特别是海马及内侧颞叶，支持AD的临床诊断。功能性神经影像：如正电子扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）可提高痴呆诊断可信度。AD的EEG表现为α波减少、θ波增高、平均频率降低的特征。但14%的患者在疾病早期EEG正常。EEG用于AD的鉴别诊断，可提供朊蛋白病的早期证据，或提示可能存在中毒-代谢异常、暂时性癫痫性失忆或其他癫痫疾病。脑脊液细胞计数、蛋白质、葡萄糖和蛋白电泳分析：血管炎、感染或脱髓鞘疾病疑似者应进行检测。快速进展的痴呆患者应行14-3-3蛋白检查，有助于朊蛋白病的诊断。脑脊液β淀粉样蛋白、Tau蛋白检测：AD患者的脑脊液中β淀粉样蛋白（Aβ42）水平下降（由于Aβ42在脑内沉积，使得脑脊液中Aβ42含量减少），总Tau蛋白或磷酸化Tau蛋白升高。可为诊断提供参考。淀粉样蛋白前体蛋白基因（APP）、早老素1、2基因（PS1、PS2）突变在家族性早发型AD中占50%。载脂蛋白APOE4基因检测可作为散发性AD的参考依据。脑脊液β淀粉样蛋白、Tau蛋白检测

脑脊液β淀粉样蛋白、Tau蛋白检测：AD患者的脑脊液中β淀粉样蛋白（Aβ42）水平下降（由于Aβ42在脑内沉积，使得脑脊液中Aβ42含量减少），总Tau蛋白或磷酸化Tau蛋白升高。研究显示，Aβ42诊断的灵敏度86%，特异性90%；总Tau蛋白诊断的灵敏度81%，特异性90%；磷酸化Tau蛋白诊断的灵敏度80%和特异性92%；Aβ42和总Tau蛋白联合诊断AD与对照比较的灵敏度可达85%～94%，特异性为83%～100%。这些标记物可用于支持AD诊断，但鉴别AD与其他痴呆诊断时特异性低（39%～90%）。目前尚缺乏统一的检测和样本处理方法。帕金森综合征对比帕金森叠加综合征的表现类似帕金森，但程度重，病变广，对左旋多巴治疗反应不佳，包括多系统萎缩（MSA）、进行性核上麻痹（PSP）和皮质基底节变性（CBD）、路易体痴呆（DLB）等。继发性帕金森综合征多是由药物、感染、中毒、脑卒中、外伤等明确病因所致。用于治疗精神疾病的神经安定剂（吩噻嗪类和丁酰苯类）是最常见的致病药物。遗传性帕金森综合征可见于肝豆状核变性、Fahr病、多巴反应性肌张力障碍（DRD）等。帕金森综合征最常见的病因是原发性帕金森病，该病因黑质纹状体变性、脑内多巴胺含量显著减少所致，对左旋多巴治疗有效，约占帕金森综合征的80%。二、Tau蛋白与阿尔兹海默症Tau蛋白介绍阿尔茨海默病（AD）的TAU变化tau蛋白病理性-----外泌体作用项目、专利、文献：分析循环外泌体中的蛋白，开发阿尔茨海默症血液测试;Tau/P-Tau蛋白实验技术路线1、Tau蛋白介绍促进微管装配和稳定,可能参与神经细胞极性的建立和维护。糖基结合轴索的微管,而N-端结合神经质膜组件,这表明Tau蛋白作为一个链接器之间的蛋白质。轴突的极性是预定的Tau/MAPT定位(神经细胞)的域定义的细胞中心体。短亚型允许可塑性的细胞骨架，而更长的亚型可能优先在稳定中发挥作用Microtubule-associatedproteintau（微管相关蛋白MAPs）

神经原纤维缠结蛋白；螺旋形细丝蛋白（PHF-Tau）2、阿尔茨海默病的磷酸化在阿尔茨海默病大脑中的神经元细胞骨架逐步瓦解,取而代之的是缠结的配对螺旋细丝(PHF)和直丝,主要由过度磷酸化形式的TAU(PHF-TAU或ADP-TAU)。O-GlcNAcylation大大减少在阿尔茨海默病大脑大脑皮层增加TAU/MAPT磷酸化tau蛋白参与下的淀粉样蛋白级联假说Tau蛋白与微管蛋白结合促进其聚合形成微管，其高度可溶，主要存在轴突中与微管结合。在与tau蛋白相关的疾病中，其主要病理改变为tau蛋白磷酸化而致使不能与微管结合，从而造成轴突转运障碍。AD的主要病理特点之一也是脑内神经元磷酸化tau蛋白高度聚集。针对tau蛋白的研究显示其可能为AD治疗的另一关键点。tau蛋白的磷酸化又涉及到一系列激酶如CDK5、钙调蛋白酶、GSK3β等的激活，设计针对这些激酶的药物是治疗AD的途径之一。

磷酸化tau蛋白与阿尔茨海默病病理过程从Aβ到tau蛋白，阿尔茨海默病的治疗方式在探索中前进，针对tau蛋白的免疫治疗前景广阔。大量免疫学研究显示在动物试验中降低磷酸化tau是可行的，且可以改善认知功能。一些tau蛋白相关疫苗也正处于前期临床阶段，很快也将进入临床试验。病理性tau蛋白的积累是阿尔茨海默病的一个重要特点。在疾病的早期Tau蛋白从内嗅皮质向海马区域传播。大脑中的吞噬细胞小胶质细胞与tau蛋白的病理相关，但他们在tau蛋白聚集中的作用仍是未知的。Asai,H.,etal.(2015).NatNeurosci18(11):1584-1593.

IF=16Budnik,V.,etal.(2016).NatRevNeurosci17(3):160-172.

IF=313、tau蛋白病理性-----外泌体作用来自波士顿大学的研究者们开发了一种腺相关病毒为基础的模型，tau蛋白可在4周内从内嗅皮层快速聚集至齿状回。研究发现，去除小胶质细胞可显著抑制tau的聚集，并且在该小鼠模型齿状回中降低兴奋性。

此外，研究证明，小胶质细胞通过分泌外泌体的方式传播tau蛋白，并且在体外和体内抑制外泌体合成可显著降低tau蛋白聚集。这些数据表明，小胶质细胞和外泌体促进了tau蛋白病的发展，该外泌体分泌途径可能是一个潜在的治疗靶标。诊断率AD：96.4%诊断率FTD：87.5%结论:神经组织分泌于血液的外泌体中，P-S396-tau、P-T181-tau和Aβ–42水平，在临床发病前10年的诊断阿尔茨海默症（AD）研究背景ExosomalTauCTE的许多临床特征在普通人群中很常见，在没有历史的情况下头部撞击暴露，使临床诊断困难。正如现在常见的其他神经退行性疾病，如阿尔茨海默病，需要通过客观生物标志物来诊断生命中的CTE。慢性创伤性脑部病变是慢性创伤性脑病(CTE)是一个tauopathy与之前暴露于重复的影响,如发生碰撞通过美式足球和其他运动。诊断是通过神经病理检查进行的。JournalofAlzheimer’sDisease51(2016)1099–1109研究目的：是检查tau-positive在血浆作为一个潜在的CTE生物标志物。方法:受试者78名前国家足球联盟(NFL)球员和16名对照。从血浆中提取EVs。荧光纳米粒子跟踪分析用于测定Evs中tau-positive蛋白含量。结果:NFL组exosomaltau高于对照组(p<0.0001)。Exosomaltau区分敏感性为82%,特异性为100%；阳性预测值100%,阴性预测值53%。在NFL组exosomaltau含量更高，在神经运动测试和Testsofmemory中成绩较差为p=0.0126)，精神运动速度(p=0.0093)。结论:这些初步的研