医学遗传学单基因病

章单基因病

医学细胞生物与遗传学教研室2020/12/191单基因病（single-genedisorder）：某种疾病的发生主要受一对等位基因控制。传递方式遵循孟德尔分离定律。分类：6种2020/12/192第一节系谱与系谱分析法一、系谱（pedigree）：二、系谱分析法(pedigreeanalysis)：三、先证者(proband)：四、系谱中常见的符号：2020/12/193系谱中常用的符号正常男性正常女性配偶关系近亲婚配女性患者男性患者先证者·X连锁隐性携带者已死亡个体ⅡⅠ1212Ⅰ,Ⅱ代表世代数

1,2代表每一世代各成员的编号婚后未生育常染色体性状的杂合子2020/12/194第2节常染色体显性遗传病常染色体显性（autosomaldominance，AD）遗传病:理论上AA、Aa的个体均可发病，但是一般患者为杂合子，基因型为Aa。分类：六种2020/12/195一、完全显性遗传（completedominance）杂合子（Aa）的表现型与显性纯合子(AA)完全相同。例如：短指症:第一个人类完全显性遗传的例证，表现为指（趾）骨短小或缺如。基因定位于2q35-q36，我国科学家贺林已克隆该基因。2020/12/196常见的婚配方式：Bb×bb

因此，每次生育后代有1/2的可能性患病2020/12/197一个短指症家系（基因定位于2q35-q36）2020/12/198（一）完全显性遗传方式的系谱特点:男女发病机会相等患者的双亲之一是患者。患者的子女、患者的同胞有1/2的发病机会连续传递双亲无病时，子女一般不会发病（除非发生新的基因突变）2020/12/199（二）常染色体完全显性遗传病发病风险估计1.亲代婚配类型：患者（Aa）×正常（aa）子代类型：1/2患者(Aa)1/2正常(aa)2.亲代婚配类型：患者（Aa）×患者（Aa）子代类型：1/4患者(AA)1/2患者(Aa)1/4正常（aa）2020/12/1910二、不完全显性遗传（incompletedominance）1.杂合子（Aa）的表现型介于显性纯合子（AA）和隐性纯合子（aa）之间。2.杂合子中A和a的作用均得到一定程度的表现。

2020/12/1911例1：人类对苯硫脲（PTC）尝味能力：TT：尝味能力强Tt：尝味能力较弱tt：味盲者图5-4PTC尝味能力系谱2020/12/1912例2：软骨发育不全临床表现：短肢侏儒、大头、前额突出、马鞍形鼻梁、脊柱弓形前突、臀部后突，下肢向内侧弯曲等基因定位：4p16.32020/12/1913一例软骨发育不全系谱Ⅰ12Ⅱ123

由于体形的原因，两个患者可能婚配

Aa×Aa↓AAAaaa(夭亡)(杂合子患者)(正常人)病情重病情轻正常2020/12/1914三、不规则显性遗传（irregulardominance）定义：1.外显率（penetrance）：一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表型的比例。2020/12/1915图4-6一个多指症的系谱

Ⅰ1234Ⅱ1234Ⅲ12342020/12/19162.表现度（expressivity）是指具有一定基因型的个体形成相应表型的明显程度。例如：Marfan综合征，15q15-q21.3

一种少见的结缔组织遗传病。纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的症状。已证明原纤蛋白(fibrillin)基因可能是本病的致病基因(FBNl)。2020/12/1917图5-6一个Marfan综合征的系谱2020/12/19183.不规则显性的原因:环境因素遗传背景主基因---对表型有显著效应的基因，即控制单基因性状形成的基因修饰基因---某些基因对某一遗传性状并无直接影响，但它可以加强或减弱与该性状有关的主基因的作用。2020/12/1919四、共显性（codominance）遗传定义：例如：人类ABO血型中的AB血型，MN血型中的MN血型等。ABO血型的基因型及表型2020/12/1920五、延迟显性（delayeddominance）遗传定义：例1：遗传性小脑共济失调（Marie型）基因定位于6p21-p25

杂合子在35-40岁以后才逐渐发病且病情明显进展。2020/12/1921一个遗传性小脑共济失调（Marie型）患者的系谱2020/12/1922例2：Huntington舞蹈病：基因定位于4p16.3临床表现：身体不自主动作和精神衰退发病机理：CAG三核苷酸的串联重复序列增多，正常人重复9-34次，患者重复37-100次。2020/12/1923一个Huntington舞蹈病患者系谱ⅠⅡⅣ2123613456145413020Ⅲ4442215487462020/12/1924六、从性显性遗传(sex-influenceddominant

inheritance)基因位于常染色体上杂合子（Aa）在不同的性别有不同的表达程度和方式，即显示出男女分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。例如：早秃和血色素沉着症2020/12/1925第3节常染色体隐性遗传病定义:杂合子携带者（carrier）。常见的婚配方式：携带者之间婚配(Aa×Aa），后代有1/4的可能性发病，患者的表型正常的同胞有2/3的可能性为携带者。2020/12/1926一、AR病的特点1.例如：白化病（1）病因：酪氨酸酶基因突变，定位于：11q14-q21，缺乏酪氨酸酶，使得黑色素合成发生障碍。（2）临床表现：皮肤、毛发呈白色。眼呈灰兰色。畏光，眼球震颤。暴露皮肤易患皮肤癌。2020/12/1927Ⅰ12Ⅱ1234Ⅲ1234Ⅳ12图5-9AR遗传的典型系谱2020/12/19282.AR遗传的系谱特点：男女发病机会相等；系谱中往往是散发病例；病人的双亲一般不患病，但都是携带者，出生患者的可能性约占1/4，患儿的表型正常的同胞中有2/3的可能性为携带者；近亲婚配可使发病风险明显增高。2020/12/1929二、AR遗传病分析时应注意的问题(一)确认偏倚与校正：(1)临床上对患者同胞发病风险的估计常比预期的1/4高。由于只出生正常后代的杂合子常常被漏检，称为不完全确认。(2)校正方法：（Weinberg先证者法）具体方法见P562020/12/1930（二）亲缘系数和近亲结婚1.亲缘系数(coefficientofrelationship)：具有共同祖先的两个人在某一位点上具有同一基因的概率。一级亲属（1/2）：一个人的父母、子女、同胞。二级亲属（1/4）：一个人的（外）祖父（母）、孙子（女）、父母的同胞和同胞的子女。三级亲属（1/8）：曾祖父（母）、曾孙子（女）、堂兄弟姐妹、表兄弟姐妹等。2.近亲结婚(consanguineousmarriage)：3-4代内具有共同祖先的两个个体之间的婚配。2020/12/19313.近亲结婚提高AR发病率举例：携带者与表兄妹结婚：

1×1/8×1/4=1/32携带者与群体中无亲缘关系的人婚配，假设人群中该致病基因的携带者概率为1/100：

1×1/100×1/4=1/400Aa1/8Aa?Aa1/100Aa?2020/12/1932三、AR遗传病发病风险的估计1.家族中无患者时发病风险的估计假设群体中某种遗传病的发病率为10-4，隐性致病基因频率为q2=10-4

，q=0.01，携带者2pq=1/50

故随机婚配子女发病概率：

1/50×1/50×1/4=1/10000

表兄妹之间近亲婚配子女发病概率：

1/50×1/8×1/4=1/16002020/12/19332.家族中有患者时发病风险的估计先天聋哑家族系谱（1）假设该病群体发病率是1/10000,问Ⅲ5和Ⅲ6婚后生育患儿的概率是多少？（2）Ⅲ5与群体中无亲缘关系的人婚配生育患儿的概率是多少？2020/12/19343.需要说明的是，越罕见的隐性遗传病，近亲婚配相对危险率越高。例如：假设某种AR遗传病发病率为10-6，随机婚配子代发病概率：

1/500×1/500×1/4=1/1000,000

表兄妹婚配子代发病概率：

1/500×1/8×1/4=1/16,000

近亲婚配比随机婚配发病风险高了62.5倍。（当发病率为10-4时，近亲婚配比随机婚配发病风险高了6.25倍）2020/12/1935第4节性连锁遗传病1.定义：控制某些性状或疾病的基因位于性染色体(X或Y染色体)上，这些性状或疾病的传递常与性别有关。2.包括X连锁显性遗传病﹑X连锁隐性遗传病和Y连锁遗传病。2020/12/1936一、X-连锁显性（X-linkeddominant，XD）遗传病定义:半合子（hemizygote）：交叉遗传（criss-crossinheritance）:

以上两个特点决定了X连锁遗传病在男女发病率和遗传上与常染色体的不同特点。2020/12/1937XD不同的婚配方式：女性患者多为杂合子。XRXr×XrY→女儿和儿子各有1/2为患者。XrXr×XRY→女儿均患病，儿子均正常。2020/12/1938XD系谱：12345678123456789ⅠⅡⅢ12一例抗维生素D佝偻病系谱2020/12/1939XD系谱特点：人群中女性患者多于男性，女性病情较轻。患者的双亲之一是患者。男性患者的女儿都是患者，儿子都正常。女性患者的子女患病率均为1/2连续传递2020/12/1940二、X-连锁隐性（X-linkedrecessive，XR）遗传病红绿色盲（XR）常见的婚配类型和子代类型：XBXB×XbY→后代表型均正常，但女儿均为携带者XBXb×XBY→女儿表型均正常，1/2为携带者儿子1/2正常，1/2红绿色盲XBXb×XbY→女儿1/2为携带者，1/2为红绿色盲儿子1/2正常，1/2红绿色盲2020/12/1941（一）XR系谱特点：男性发病的可能性大大高于女性，系谱中往往只有男性患者。双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者。男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者（即女性携带、男性患病的交叉遗传现象）。女性患者的父亲一定是患者，表型正常的母亲是携带者。2020/12/1942

血友病A（hemophiliaA）由于凝血因子Ⅷ缺乏造成的出血性疾病基因定位：Xq28男性发病率：1/10000～1/5000大约1/3的患者为新的突变产生2020/12/1943血友病关节改变2020/12/1944血友病A系谱2020/12/1945五、Y-连锁遗传病

（Y-linked遗传病）Y连锁遗传特点：全男性遗传外耳道多毛症：是一种只在男性个体间纵向传递的Y连锁遗传性状。2020/12/1946Y连锁遗传-多毛耳性状只在男性表现2020/12/1947多毛耳2020/12/1948第6节影响单基因遗传病分析的几个问题一、基因的多效性（pleiotropy）一个基因可以决定或影响多个性状。原理涉及基因的初始效应和次级效应。如：半乳糖血症2020/12/19492020/12/1950半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶↓半乳糖代谢途径及发病机制缺乏导致Ⅰ型×缺乏导致Ⅱ型×半乳糖→半乳糖-1-磷酸半乳糖激酶↓↓半乳糖醇醛糖还原酶→2-磷酸尿苷半乳糖↓在中枢神经系统形成脑苷酯2020/12/1951Ⅰ型半乳糖血症是半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏（基因定位于9q13)：（1）血中半乳糖含量升高，使血中葡萄糖释放减少，造成低血糖；（2）半乳糖在醛糖还原酶的作用下生成半乳糖醇，后者改变晶体渗透压，使水分进入，形成白内障；（3）半乳糖-1-磷酸在脑、肝、肾等处累积引起智力低下、肝硬化等。2020/12/1952二、遗传异质性（geneticheterogeneity）

一个性状可以由多个不同的基因控制。例如：1.半乳糖血症：Ⅰ型：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏（9q13）Ⅱ型：半乳糖激酶缺乏（17q21-q25）

2.先天性聋哑2020/12/1953先天性聋哑有AD、AR、XR等遗传方式，大多是AR。属于AR遗传的先天聋哑分Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型有35个基因座，Ⅱ型有6个基因座。每个基因座位的纯合都会造成先天聋哑的发生。2020/12/1954Ⅰ1234Ⅱ123456789101112Ⅲ123456一例先天性聋哑人婚姻后代的发病情况以AR遗传为例：2020/12/1955三、遗传早现（geneticanticipation）定义:某些遗传病在世代传递的过程中出现发病年龄逐渐提前和病情逐代加重的现象。如肌强直性营养不良、Huntington舞蹈病、脊髓小脑共济失调等。多数病因为不稳定三核苷酸重复次数增多。2020/12/1956Huntington舞蹈病系谱（基因位于4p16）ⅠⅡⅣ2123613456145413020Ⅲ4442215487462020/12/1957四、限性遗传与从性遗传限性遗传（sex-limitedinheritance）:基因位于常染色体上在一种性别中表达，在另一种性别中完全不表达如女性子宫阴道积水症，男性尿道下裂、前列腺癌等。2020/12/1958五、表观遗传学(epigenetics)定义：指在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可逆的、可遗传的变化，并最终导致了表型的变化。主要形式：DNA甲基化、组蛋白修饰、基因组印记、

RNA干扰、基因沉默等特点：（1）可遗传，但是不符合孟德尔遗传规律（2）可逆性的基因表达调节（3）没有DNA序列的变化

2020/12/195960表观遗传学(epigenetics)相同的基因型

不同的表现型基因表达模式602020/12/1960第7节单基因遗传病再发风险估计

（P226）一、亲代基因型确定时后代的发病风险估计AD遗传病：双亲之一患有AD病，子女的发病风险：

Aa×aa：完全外显：1/2

不完全外显：1/2×外显率AR遗传病：XR遗传病：XD遗传病：2020/12/1961二、亲代的基因型可以做概率估计时后代的发病风险估计例1:血友病A（XR）家系：Ⅲ1的发病风险：1/2×1/2=1/42020/12/1962例2:一例白化病（AR）家系:？ⅠⅡⅢⅣ1211534123422/3×1/4×1/4=1/242020/12/1963？ⅠⅡⅢⅣ1211534123421/2×1/8×1/4=1/642020/12/1964三、用Bayes法计算发病风险适用条件：对某个个体基因型只能根据孟德尔定律做概率推定，同时有：已出生正常子女数、实验室数据、个体发病年龄、疾病的外显率等。计算时要做四种概率的推算。概率:指某一随机事件发生的可能性：0-1之间。2020/12/19651.前概率（priorprobability）根据孟德尔分离定律推算某成员具有某基因型的概率。例如：AD病患者子女为杂合子Aa患者的概率为1/2，即前概率。

2.条件概率（conditionalprobability）在某种假设条件下出现实际情况的概率。例如：AD病患者与正常人婚配生出一个正常子女的概率为1/2，生出两个正常子女的概率为（1/2）2=1/4

这就是条件概率。2020/12/19663.联合概率（jointprobability）将某一情况的前概率和条件概率相乘，乘积为联合概率。即某一前提和在此前提下出现的结果两者同时出现的概率（前概率与条件概率乘积）。4.后概率（posteriorprobability）即联合概率的相对概率，考虑了实际情况的条件概率后计算出的最终概率。2020/12/1967AD遗传病发病风险的估计一例Huntington舞蹈病系谱Huntington舞蹈病杂合子患者在40岁时外显率为70%，20岁时为10%计算系谱中Ⅲ1的发病概率。ⅠⅡⅢ1212120岁40岁2020/12/1968Ⅱ1为AaⅡ1为aa前概率½½条件概率1-70%=3/101联合概率½×3/10=3/201×1/2=1/2后概率3/20/(3/20+1/2)=3/1310/13因此，考虑了Ⅱ1目前表型正常，为Aa的概率为3/132020/12/1969Ⅲ1为AaⅢ1为aa前概率½×3/13=3/2623/26条件概率1-10%=9/101联合概率27/26023/26后概率27/257230/257按Bayes法计算发病风险为：27/257=10.5%。随着Ⅱ1和Ⅲ1年龄增长仍不发病，Ⅲ1的发病风险也越来越小。

在该家系中，按照遗传规律计算，Ⅲ1的发病概率为1/4，2020/12/1970AR遗传病发病风险估计一例Hurler(AR)综合征的系谱2?ⅠⅡⅢⅣ1234