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文档简介
文档文档冻干工艺常见的质量问题及解决方法能长期存放。在冻干产品的生产过程中,常常会消灭一些特别状况,如喷瓶、掉底、破瓶、产品枯燥不彻底、含水量过高、含量不均匀或含量偏低、复溶后溶液浑浊等问题。现对这些常见的问题的产生缘由及解决方法进展初步分析探讨。序号 常见的质量问题 缘由分析产品出箱前外观质量很好,出箱后不久消灭萎缩、空洞、碎块:
解决方法延长枯燥时间,或提外观差(正常外观颜色均1或海绵状团块构造)
空洞、萎缩现高升华温度;降低冻结速率;象〔1〕〔2〕〔2〕预冻速率太快,形成细小冰晶,不利于升华枯燥〔3〕封性不好,吸取空气中的水分从而发生萎缩。适当参加赋形剂由水结成冰晶,所占体积大,抽真空时,药物会随水蒸气一起飞散,
醇、右旋糖酐、乳糖等)。装及运输过程中受到振动易萎缩或变成粉末。产品出箱时就觉察萎缩、不饱满、塌陷、空洞、碎块等缺陷,可能缘由分析〔1冻结速度太快,形成的晶粒细小,枯燥后的制品构造严密,假设枯燥后处理不当则易吸潮、萎缩;冻结速度太慢,冰晶析出后成长时间较 〔1〕降低冻结温度、延长长,易发生浓缩现象,导溶质与溶剂分别〔2〕升华枯燥阶段升温冻结时间〔2〕调整枯燥速率,速度过快制品温度过高使局部制品熔化消灭萎缩和鼓泡现象〔〕保证枯燥阶段不超过产品的允二次枯燥阶段升温速度可加快但最终制品温度不能超过制品的安全许的最高温度;〔3〕合理设计温度,否则会制品活性下降、结块、溶解性〔4〕溶液重量浓度冻干溶液的配方,一般重量浓大于30%,枯燥时冻结的外表最先脱水形成构造致密的枯燥外壳,下度在4%-25%之间为宜,最正确浓面升华的水蒸气从已枯燥表层的分子之间的间隙逸出假设溶液浓度度在10%-15%。假设浓度较高时,太高,分子之间的间隙小、通气性差,水蒸气穿过阻力较大,大量水则必需掌握冻干制品厚度,改分子来不及逸出在枯燥层停滞时间长使局部已枯燥药物渐渐潮解,用大的容器灌装药液;外形不饱满或塌陷〔5〕药液厚度大于20mm离壁、萎缩、结块。产品在垂直方向上构造或颜色不均一〔1〔1〕可以加快预冻速度或承受腻上局部毛躁有结晶花纹,这是由于冷冻速率缓慢引起的,慢速预冻反复冻结法来解决;〔2〕可通过程中底部先形成冰晶,溶质向上浓缩〔2〕pH值的变化导致该物质析出沉液pH淀。的外边:产品中的固体物质浓度太低,缺乏以形成骨架。的收缩使表层分裂,因此下层的升华能正常进展。
解决。增加固形物浓度或参加赋形剂预冻时做回热处理制品外表裂开:多数状况下,这是由于固体物质浓度过低,产品速度来限制物质的损失,但增块的构造脆弱造成。 体赋形剂的浓度来加强产有些产品在冻结时会有一个从粥状到固化的过程,固化时体积膨胀对粥状冰由四周向中间挤压,在制品外表 通过更换冻干保护剂形成一个尖状突起这与处方和预冻时降温过快有关,有些冻干保护或转变预冻方式来解决。剂简洁形成这种小突起,如在用乳糖作冻干保护剂的时候,预冻时降温过快就简洁消灭这种状况,而甘露醇相对要好很多。而影响外观。似合格的冻干产品中有好多产品的底部存在着孔状大小的回溶区域
样品出箱前应掌握放气速度。有效方法是延长主枯燥过程局部回溶
或者变色区域,可能因素〔1〕〔2〕值,从而导致西林瓶没有得到足够能量去彻底完成升华枯燥,进入解依据试验确定。析枯燥阶段,西林瓶底部仍有极少未完成主枯燥的冰块便熔化。〔1〕按药液体积调整西林瓶〔1〕装入容器的药液过多,药液层过厚〔〕〔3〕10-15mm〔2含水量超标〔4〕冷凝室温度偏高,不能有效地将水蒸气捕集下来;〔5〕产品出给,促进水分蒸发;检查真空箱后密封前搁置时间过长,或者环境湿度太大,使空气中的水汽又重度不高的缘由,排解泄漏点或返回到枯燥产品中;出箱时的产品温度低于环境温度。 凝器温度在-60℃以下;重试含量不均匀4或者偏低
制冻干曲线,确保冻干制品含气体要进展除菌及脱水枯燥处理;制品出箱时的温度要略高于生产环境温度。〔1〕配制药液时应充分搅拌均匀,并确保药物完全溶解〔1〕含量不均匀主要与药液配制有关,配制药液时没有充分搅拌均应依据预试验过滤和活性炭除匀〔2〕含量偏低:装量偏少,导致冻干后药量偏低;药液过滤或者热原等操作确定该过程是否灭菌时药物损失严峻。 损失,假设有药物损失,应适当增加投药量或者承受浓配法。〔1〕应严格掌握预冻温度在共〔1〕升熔点以下2喷瓶 华枯燥时升温过快,局部过热,局部制品溶化成液体,在高真空度条小时以上,使药品冻实后再升件下,少量液体从已枯燥固体外表穿过孔隙喷出而形成。 温〔2〕升华枯燥时的供热要掌握好,适当放慢升温速度,且掌握温度不超过共熔点。〔1〕溶液装量过多,预冻阶段没有将制品冻结实:在制品尚没有完〔1〕严格执行预冻参数,确认全冻结实的状况下,系统就开头对箱体抽真空,这样当压力到达某一将制品冻结实后再抽真空数值时,尚没有冻结好的局部就开头蒸发沸腾,产生放热现象,而其应选择质量信誉好的厂家产本身温度急剧下降,到达共晶点温度时,产品冻结,随之开头消灭爆品,需对不同厂家不同类型西瓶脱底现象。随着压力的连续下降,温度也相应下降。由于西林瓶底林瓶进展筛选;〔3〕冻干预冻掉底或破瓶与下部的板层没有以上的蒸发冷冻特性,故在短时间内西林瓶承受不阶段要缓慢降温或在共晶点附了如此大的温度差而导致西林瓶冷爆脱底〔2〔3〕预冻速度过快:质量差的西林瓶可能会由于预冻速度过快和产品的温差;〔4〕在升华干而导致破瓶〔4〕当容器不同部位存在较高温度差时,此时不同部位燥过程中通过真空和温度掌握存在不同的膨胀力,当这种力超过容器的最大承受力时,必定导致容缩小容器瓶各部位的温差,搁器的裂开。 板和产品的温度差小于20℃。〔1〕冻干塞的尺寸、构型、邵氏硬度、硅化程度、半加塞速度和深〔1〕选择与冻干瓶匹配性高的〔2〕跳塞〔2〕将样品致跳塞制品上升 程中,泵组真空度
预冻完全操作时应先渐渐翻开大蝶很大时,突然翻开大蝶阀,箱内真空度会突然大幅度上升,从而导致阀,再开罗茨泵。制品上升。承受有机复合溶剂的冻干产品,有机溶剂在蒸发过程中会损失相当一局部。假设使用高挥发性的溶剂如叔丁醇,则挥发的叔丁醇会集中 可通过缩短灌装与冷冻药液溶剂回流
在管型瓶的顶部形成回到溶剂的溶剂流。溶剂流会导致溶液中的药物的时间间隔解决溶剂回流问分散,冻干完毕后,在管型瓶颈会有药物粉末,从而影响产品的外观题。和胶塞和封口密合性。结晶
搁板掉入产品中形成结晶中心,从而使产品结晶。
者产品进箱后再开机预冻。在制品进箱前应检查门封条,必要时四周涂上少许真空脂;在升华过程中突然遇到停11分层在升华过程中,停机10分钟以上或者枯燥箱漏气。电或者其他缘由停机,应马上关上真空蝶阀,使制品处于真空状态,并尽快修复开机连续12复溶后不溶性微粒〔1〕丁基胶塞极易导致复溶时混入不溶性微粒,其污染途径主要包升华。〔1〕选择丁基胶塞质量良好的不合格 括胶塞生产中的环境污染;由于丁基胶塞具有静电吸附作用,一般清供给商;洗未能除去胶塞外表微粒;胶塞后处理过程中,摩擦产生微粒以及高压消毒时产生不溶性微粒。〔1〕处方或冻干过程掌握不当,如物质浓度过高,或升华阶段升温13 格
导致溶解性差和澄清度差〔2〕澄明度检测结果显示,其微粒成分是有关物质不合格。
〔1调整处方或者冻干工〔2〕材料。pH14大变化15 生物活性物质失活
和
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