TUDCA-慢性丙型肝炎的治疗进展课件

《胆汁淤积性肝病诊疗指南》对重症乙型肝炎治疗的启示胆盐胆汁酸(bileacids，BA)，为胆汁的主要有机成分，是几种结构类似的类固醇酸的统称。在胆汁的pH环境下，几乎均以钠盐或钾盐的形式存在，称为胆汁酸盐，简称胆盐(bilesalts)。胆汁中存在的胆汁酸主要有：胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸，少量石胆酸，微量熊去氧胆酸。胆汁酸的分类胆固醇胆酸鹅去氧胆酸甘氨胆酸甘氨鹅去氧胆酸牛磺鹅去氧胆酸去氧胆酸熊去氧胆酸UDCA石胆酸牛磺胆酸甘氨熊去氧胆酸牛磺熊去氧胆酸TUDCA甘氨去氧胆酸牛磺去氧胆酸初级胆汁酸

次级胆汁酸极性两性分子疏水性-羟核、甲基、脂酰侧链亲水性-羟基、羧基、磺酰基

亲水性胆酸—熊脱氧胆酸疏水性胆酸—胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸

胆汁酸的极性与细胞毒性胆汁酸分子结构胆固醇胆酸脱氧胆酸鹅脱氧胆酸甘氨胆酸牛磺胆酸熊脱氧胆酸胆汁酸分子结构牛磺熊脱氧胆酸胆汁排泌通路由多种原因引起的肝细胞和/或毛细管结构与功能异常，导致胆汁的生成和流动障碍所致的一组疾病共同的临床症状使原经血液排泌的物质积存于肝脏血液和血液内同时会造成胆汁反流入血液，导致胆汁酸，胆红素等物质在血中堆积引起以黄疸、皮肤瘙痒，伴血清胆红素、碱性磷酸酶、总胆汁酸升高等一系列临床症状会进一步造成继发性肝损伤及全身多器官损害

胆汁淤积胆汁淤积的继发性肝损伤凋亡调控基因表达细胞膜通透性细胞线粒体损伤氧自由基细胞CA2+超载免疫抑制作用高胆汁酸和胆红素血症肝细胞凋亡肝细胞损伤直接肝细胞损伤炎症反应综合症胆汁淤积内毒素血症肠源性毒素胆汁淤积性肝病的定义、分类胆汁淤积是一种胆汁形成和/或胆汁排泄异常引起的病变根据胆汁代谢异常发生部位可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积根据病因可分为肝细胞性胆汁淤积及胆管细胞性胆汁淤积胆汁淤积持续超过6个月称为慢性胆汁淤积临床上最明显的表现是黄疸，还可伴有不同程度的疲乏、瘙痒生化指标方面，建议ALP水平高于1.5倍正常值上限（ULN）并且γGT水平高于3倍ULN可诊断胆汁淤积性肝病胆总管右肝管肝段胆管区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管Hering管肝细胞胆汁炎症,药物酒精,胆酸激素…PBC,PFICBRIC,ICP

囊性纤维化PSC胆石肿瘤PFIC:家族性进展性肝内胆汁淤积BRIC:良性复发性肝内胆汁淤积ICP:妊娠肝内胆汁淤积慢性肝病伴肝内胆汁淤积(IHC)发生率BortoliniMetal.DrugInvest1992;4:83-89;IHC发生率％0204060804354肝硬化6732533555原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎药物相关性肝炎自身免疫性肝炎酒精性肝炎慢性肝炎N＝2520肝内胆汁淤积的诊断流程胆汁淤积性肝病的治疗策略对于病因明确的胆汁淤积,因积极根治和控制原发病原因不明的肝内胆淤积，主要采取对症治疗和预防治疗。减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，恢复肝功能保护与恢复肝细胞膜的流动性延缓和阻止疾病进展选择合理药物，早期、快速地利胆退黄胆汁淤积可持续促进肝损伤进展，及早打破这一恶循环，才有望根本控制肝病病因治疗对症治疗促使胆囊收缩Oddi氏括约肌松弛无促胆汁分泌作用排胆剂泌胆剂作用于肝细胞促进胆汁分泌及排出对胆道有冲洗作用利胆药(Choleretics)

促进胆汁分泌或胆囊排空的药物-促使肝脏分泌稀薄胆汁-胆汁总量增加，不增加胆汁中固体成份对胆色素、胆酸等无排泌作用水相利胆剂促使胆色素及其它固体成份的分泌具一定的肝细胞保护作用

不增加胆汁总量固体成分排泌促进剂-同时具有水相和固体成份分泌的双相促进作用-所分泌的为生理状态成份的胆汁兼容了两者的优点，避免了两者的弱点双相分泌促进剂胆汁淤积性肝病的治疗

熊去氧胆酸（UDCA）糖皮质激素和其它免疫抑制剂

S-腺苷-L-蛋氨酸

ERCP和内镜下治疗肝移植血液净化治疗其他中药、牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）、熊去氧胆酸（UDCA）

多数胆汁淤积性肝病可以通过服用UDCA达到这一治疗目标UDCA可以促进内源性胆酸的排泌，改变胆汁酸的组成，增加亲水性胆酸的比例，保护肝细胞和胆管细胞免受有毒性胆酸的毒害，阻止疏水性胆酸对线粒体膜的干扰，抑制肝细胞凋亡，显著改善血清肝功能结果的同时可以改善肝组织学特征，阻止肝纤维化、肝硬化、食道静脉曲张的进一步发展，延长患者的生存时间ERCP和内镜下治疗

诊断性ERCP在过去对于怀疑PSC的诊断是标准选择在仅进行诊断性ERCP检查时，并发症的发生率很低但当镜下干预如球囊扩张、内镜下乳头肌切开及支架植入时其并发症的发生率升高到14%以上肝移植肝移植可显著改善晚期胆汁淤积性肝病患者的生存期移植指征与其它原因所致肝衰竭相同：生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者，或由于难治性腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于1年的患者，应到肝移植中心进行评估血液净化治疗目前应用于胆汁淤积性肝病治疗的人工肝支持手段主要有血浆置换（Plasmaexchange）、血浆灌流（Plasmaseparateandhemoperfusion）和白蛋白透析（Albumindialysis）胆汁淤积性肝病患者出现重度黄疸或严重瘙痒症，对药物治疗无效或药物治疗禁忌的患者可考虑应用（Ⅲ）尽管血浆置换能够清除血液循环中的自身抗体和免疫复合物，但没有证据表明血浆置换能改善自身免疫相关的胆汁淤积性肝病的病程和预后对于出现重度黄疸或肝衰竭的胆汁淤积性肝病，可选择非生物型人工肝或生物型人工肝进行支持，可缓解病情进展或作为肝脏移植的过度（Ⅲ）中医中药及其他治疗胆汁淤积性肝炎属于中医黄疸病的范畴：湿热内蕴中焦，熏蒸肝胆，肝失疏泄，胆汁外溢，是基本病因病机。病位主要在肝胆、脾胃，病久亦可及肾。常用清热利湿、活血化瘀、凉血、化痰等方法，辨证论治是主要原则GALLE-DONAU是由一萘乙酸和甲基苯甲醇烟酸酯组成的复方制剂，其作为水相/固相双相胆汁分泌促进药，具有促进生理性胆汁分泌的特点，同时，GALLE-DONAU具有良好的抗炎作用，通过减轻汇管区、毛细胆管的炎性水肿,有利于缓解肝内胆汁淤积常见胆汁淤积性肝病的治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）PBC-AIH重叠综合征原发性硬化性胆管炎（PSC）妊娠期胆汁淤积性肝病（ICP)药物性胆汁淤积性肝病各型病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病酒精性肝病合并胆汁淤积原发性胆汁性肝硬化（PBC）原发性胆汁性肝硬化（PBC）PBC患者可能出现疲乏、瘙痒和（或）黄疸症状PBC的诊断标志是出现AMA，阳性率超过90%；AMA对于诊断PBC的特异性超过95%。AMA一般采用间接免疫荧光法检测，滴度≥1∶40可视为阳性。由于方法学方面的差异，我国大多数肝病中心所采用的最低稀释度为1∶100。因此，在我国AMA≥1∶100支持PBC诊断，该最低滴度是否会造成假阴性值得进一步探讨M2型AMA（抗PDC-E2）是另一有效的检测指标非特异性ANA在至少30%的PBC患者血清中呈阳性

原发性胆汁性肝硬化（PBC）的治疗UDCA：长期研究显示，UDCA，13～15mg/（kg·d）是PBC患者的治疗选择最近的研究证实，接受标准剂量[13～15mg/（kg·d）]UDCA正确治疗超过10～20年的PBC患者在提高长期生存率方面取得了良好效果UDCA治疗对PBC患者长期生存期影响的前瞻性队列研究

原发性胆汁性肝硬化（PBC）的治疗皮质类固醇和其他免疫抑制剂：泼尼松龙改善肝脏血清学和组织学指标，但因使PBC患者的骨矿物质密度显著下降而限制了其在PBC的长期使用。其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤，环孢素A等不能推荐用于PBC的标准治疗肝移植术：肝移植术可显著改善晚期PBC患者的生存期。移植指征与其他原因所致肝衰竭相同：生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者，或由于难治性腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于1年的患者。患者的血清胆红素水平达到6mg/dl（103μmol/L）,MELD积分＞12或出现难于忍受的瘙痒及骨质疏松导致频繁骨折时应到肝移植中心进行评估原发性胆汁性肝硬化（PBC）推荐意见PBC患者，包括无症状患者，应使用UDCA[13～15mg/（kg·d）]（Ⅰ）长期治疗在疾病早期患者和生物化学应答良好的患者，可观察到UDCA良好的长期效果（Ⅱ）；这种生物化学应答应在治疗1年后评估（Ⅱ）对于如何治疗对UDCA生化学应答欠佳的患者，目前还没有达成共识（Ⅲ）表现为血清胆红素水平超过6mg/dl（103μmol/L）的疾病晚期患者或生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者，或由于难治性腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于1年的患者，应强烈建议行肝移植术（Ⅱ）PBC-AIH重叠综合征PBC-AIH重叠综合征的诊断符合上述PBC及AIH条件中的两条或两条以上者诊断为

PBC-AIH重叠综合征另外还需注意AMA阴性的PBC-AIH重叠综合征的存在PBC-AIH重叠综合征的推荐意见关于PBC-AIH重叠综合征的标准化诊断标准仍未确定，现有的诊断标准供参考（Ⅱ）一旦确诊PBC，就应当考虑是否存在PBC-AIH重叠综合征，因为对治疗方案存在重要影响（Ⅱ）对PBC-AIH重叠综合征患者，联合应用UDCA和糖皮质激素是推荐治疗观点（Ⅱ），另一可选方案是：开始单独使用UDCA治疗，在一个适当的时间（如3个月时），如果没有出现理想的生化应答，可以加用糖皮质激素（Ⅱ）。对于需要长期治疗患者，应当考虑小剂量类固醇治疗（Ⅲ）原发性硬化性胆管炎（PSC）原发性硬化性胆管炎（PSC）的诊断诊断PSC必须伴有提示胆汁淤积的血清学标志物的升高（ALP、rGT）且无其他可以解释的原因，磁共振胰胆管成像检查（MRCP）或内镜下胰胆管造影（ERCP）显示特征性的胆管改变，包括多发狭窄和节段性扩张PSC是一种进展性疾病，最终可以发展到肝硬化和肝功能衰竭PSC的病因仍不清楚，但是有证据表明与遗传易感性有关。男：女约为2：1，儿童老人均有发病，但诊断的平均年龄约40岁。超过80%的PSC患者伴发炎症性肠病（IBD）原发性硬化性胆管炎（PSC）的推荐意见已获得的资料显示UDCA（15～20mg/d）改善血清学检验指标及预后替代指标（Ⅰ），但是对生存率受益并未证明（Ⅱ）。有限的资料并没有作出特殊推荐UDCA作为PSC一般治疗药物的许可糖皮质激素和其他免疫抑制剂不建议在成人PSC治疗中应用，除非有重叠综合征的证据（Ⅱ）显著的胆管狭窄伴有明显的胆汁淤积时，应当进行胆道扩张治疗（Ⅱ）。肝移植在晚期PSC患者中可推荐（Ⅱ），而且在有胆管细胞不典型增生证据的患者或严重复发性细菌性胆管炎时都应当考虑（Ⅱ）妊娠期胆汁淤积性肝病(ICP)妊娠期胆汁淤积性肝病（ICP)为妊娠特有疾病，常发生于妊娠中晚期临床上以皮肤瘙痒、生化上以肝内胆汁淤积的血液学指标异常、病程上以临床表现及生化异常在产后迅速消失或恢复正常为特征其病因及发病机制尚不明确ICP发生具有明显的地域性ICP孕妇产后一般可完全恢复，预后良好围产期容易诱发胎儿宫内窘迫、早产、新生儿早产、及围产儿死亡

妊娠期胆汁淤积性肝病(ICP)的诊断妊娠期出现以皮肤瘙痒为主的症状，在排除皮肤及肝脏疾病以后即应疑诊ICP每位伴有瘙痒的孕妇需进行肝功能检查，其他原因不明的妊娠期瘙痒伴血清BA水平升高（＞10μmol/L）或合并转氨酶水平轻～中度升高需考虑ICP的诊断可伴有轻度黄疸、脂溶性消化不良；妊娠是皮肤瘙痒及生化异常的惟一原因，症状、体征及其生化异常在产后迅速消失或恢复正常产后10天复查肝功能及BA，产后6周持续存在的肝功异常需考虑其他慢性肝病，如PBC、PSC、慢性丙型肝炎，这些疾病在妊娠后期也可出现瘙痒ICP诊断需排除其他疾病药物对胎儿的（FDA级别）使用安全性UDCAB低风险SAMeSFDA已批准用于ICP泼尼松龙C增加唇裂、肾上腺功能减退的风险硫唑嘌呤D注：对胎儿危害的分类（FDA）：A：无风险；B：动物实验中存在风险，人类试验中未发现；C：不能除外对人类有危害；D：有危害；X：绝对禁忌证治疗胆汁淤积性肝病的药物安全性

ICP推荐意见

ICP的诊断依据①妊娠期的瘙痒；②血清ALT升高，血清BA明显升高；③排除其他导致肝功能异常或瘙痒的疾病（Ⅱ）。分娩后肝功能恢复正常有助于ICP的诊断；

ICP患者早产的发生率可能升高，可为自发性或医源性（Ⅱ）。没有关于胎儿监护的具体推荐意见（Ⅲ）。UDCA可减轻瘙痒症状，改善肝功能（Ⅰ）,但无足够证据表明可以减少胎儿的并发症（Ⅱ）UDCA可用于妊娠中晚期有症状的患者（Ⅰ）。应用强的松±硫唑嘌呤治疗的AIH患者孕期需继续服用，以预防病情反复，病情反复对妊娠的危害大于药物的潜在风险（Ⅲ）药物性胆汁淤积性肝病推荐意见药物几乎可以引起所有类型的肝损伤，其中20%～25%为胆汁淤积型肝损伤，其特点为AKP>2×ULN或R值（R为ALT/ULN与AKP/ULN的比值）≤2，预后相对良好（Ⅰ）治疗关键是停用和防止重新给予引起肝损伤的药物、属于同一生化家族的药物，多数患者停药后可逐渐恢复（Ⅲ）治疗用药可以选择SAMe、UDCA、抗氧化剂（如还原型谷胱甘肽）（Ⅱ）。对于免疫介导的药物性胆汁淤积，可以考虑使用皮质激素治疗（Ⅲ）酒精性肝病合并胆汁淤积的推荐意见慢性酒精性肝病合并肝内胆汁淤积往往提示预后不良（Ⅱ）戒酒是酒精性肝病最主要的治疗措施，同时应重视营养支持治疗（Ⅲ）腺苷蛋氨酸可以改善酒精性淤胆性肝病的生化指标，长期治疗可延长生存期或延迟肝移植（Ⅱ）合并胆汁淤积的重症病例，如果Maddrey评分大于32，且排除胃肠道出血、细菌感染等激素禁忌证，推荐使用肾上腺皮质激素1至2周治疗（Ⅱ）各型病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病

推荐意见各型病毒感染均可引起胆汁淤积型肝炎，成人以HBV、HEV为主，婴幼儿以CMV感染更常见（Ⅲ）治疗上可选用UDCA、SAMe以及中西医结合治疗（Ⅱ）在排除禁忌证情况下，可短程使用肾上腺皮质激素，但要密切监测其不良反应（Ⅲ）牛磺熊去氧胆酸胶囊分子式：C26H45NO6S·2H2O牛磺熊去氧胆酸（TUDCA)是一种天然的亲水性胆汁酸，是由熊去氧胆酸（UDCA）和牛磺酸（Taurine）结合的产物TUDCA是UDCA在胆汁中的生理活性形式，具有溶解胆固醇和保护肝细胞等多种生理功能UDCA和TUDCA的生理特性熊去氧胆酸（UDCA）是鹅去氧胆酸（CDCA）的差向异构体，在生成次级胆汁酸的过程中有少量UDCA产生CDCA具有典型的两性去垢剂结构（分子一侧为疏水性，另一侧为亲水性），而UDCA分子两侧都是亲水基团，UDCA的亲水性更强UDCA在人体不会以游离状态存在，而是与甘氨酸和牛磺酸结合生成甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA)，两者的生理比例为2-3:1TUDCA比GUDCA具有更强的亲水性，并且在任何PH条件下都表现为阴离子（水溶性的），不会在胆囊胆汁中沉积，而GUDCA可以发生沉积药理作用（一）溶解结石，降低胆固醇胆固醇结晶的溶解：当胆汁酸的浓度达到临界胶束浓度时，会自发聚集将胆固醇包裹在其中，生成可溶性的磷脂酰胆碱微胶粒富含TUDCA的胆汁中的磷脂可以与胆固醇结合生成胆固醇磷脂泡，成为溶解和转运胆固醇的重要途径TUDCA是在回肠末端主动吸收进行肠肝循环的，在小肠内停留时间长，具有抑制胆固醇肠内吸收，促进其肝脏内代谢的作用TUDCA在任何PH值下都不会沉积，它可以促进疏水性和具有沉积作用的胆汁酸的排泄药理作用（二）保护肝细胞，改善肝功能降低胆汁酸毒性增加胆汁酸的亲水性转化，降低其毒性抑制肝肠循环中疏水性的胆汁酸，减少其重吸收降低血清胆红素增加胆管上皮的胆汁转运蛋白，降低胆红素药理作用（二）保护肝细胞，改善肝功能保护肝细胞膜，降低肝细胞损伤导致的肝酶升高调节细胞膜磷脂组成，从细胞表面稳定细胞膜竞争疏水性胆汁酸受体，防止疏水性胆汁酸引起的细胞损伤保护线粒体膜阻断caspase-9的活性稳定线粒体外膜的脂质和蛋白质结构通过对细胞信号途径p38MAPK、ERK1/2MAPK、和PI3K的抑制进行药理作用（二）保护肝细胞，改善肝功能抗细胞凋亡抑制线粒体释放细胞色素C进入胞浆抑制MMPT，MMPT是细胞凋亡的最后共同通路阻止促凋亡蛋白Bax移位减轻线粒体肿胀抗肝细胞纤维化明显降低血清透明质酸（HA），层粘连蛋白（LN），降低肝羟脯氨酸和Ⅰ、Ⅲ型前胶原含量抑制TGF-β1及TNF-α的表达药理作用（三）抗炎，免疫调节抑制HLA的异常表达抑制T淋巴细胞生成IL-2、IL-4，从而抑制细胞毒性T淋巴细胞对靶细胞的溶解作用抑制IL-1,IL-6，从而抑制B淋巴细胞增殖，减少抗体产生减少肝内淋巴细胞分泌免疫蛋白，降低胆管上皮的免疫应答，提高Kupffer细胞的免疫应答抑制主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类分子表达内质网应激与胰岛素抵抗内质网应激：是指由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱的一种亚细胞器病理状态。是导致肥胖、胰岛素抵抗和II型糖尿病的关键因素。胰岛素抵抗(InsulinResistance，IR)：是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。是导致脂肪肝，糖尿病等代谢性疾病的主要病因。TUDCA可以提高内质网抗应激能力，