非营养物质代谢课件

第十一章非营养物质代谢非营养性物质定义：

既不是构建组织细胞的成分，又不能氧化供能，而且其中一些对人体有一定的生物学效应或毒性作用，需经过各种代谢后及时排出体外。

非营养性物质分类：内源性物质：体内各种生物活性物质（如激素、神经递质）及对机体有毒的代谢产物（如氨、胺类、胆红素等）。外源性物质：药物、毒物、食品添加剂、环境污染物、肠道中细菌作用的产物等。

第一节药物在肝脏中的生物转化药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化，称为药物的体内过程。药物在体内吸收、分布及排泄过程称为药物转运。药物的生物转化过程称为药物代谢药物的代谢和排泄合称为消除。一、药物代谢转化概述肝是非营养物质进行生物转化的主要器官药物代谢转化的类型和酶系类型：第一相反应：非结合反应。氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。有些质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出。参与肝生物转化作用的酶类

酶类辅酶或结合物细胞内定位

第一相反应氧化酶类单加氧酶系NADPH+H+、O2、细胞色素P450

内质网胺氧化酶黄素辅酶线粒体脱氢酶类NAD+

胞液或线粒体还原酶类硝基还原酶NADH+H+或NADPH+H+

内质网偶氮还原酶NADH+H+或NADPH+H+

内质网水解酶类胞液或内质网第二相反应葡糖醛酸基转移酶活性葡糖醛酸（UDPGA）内质网硫酸基转移酶活性硫酸（PAPS）胞液谷胱甘肽S-转移酶谷胱甘肽（GSH）胞液与内质网乙酰基转移酶乙酰CoA胞液酰基转移酶甘氨酸线粒体甲基转移酶S-腺苷甲硫氨酸（SAM）胞液与内质网1.氧化反应（1）微粒体氧化酶系（单加氧酶系）：存在肝细胞光面内质网（微粒体）催化的反应：NADPH+H+供电子，CytP450递电子，O2

RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O作用物单加氧酶系一、药物代谢第一相反应

黄曲霉素B1本身没有毒性，但经生物转化作用后转变为2,3-环氧黄曲霉素，后者为强致癌物质。（2）线粒体单胺氧化酶系单胺氧化酶系（monoamineoxidase,MAO）：黄素蛋白，催化胺类的氧化脱氨基反应。肠道腐败作用产生的胺类主要由肠壁细胞和肝细胞线粒体单胺氧化酶系代谢。RCH2NH2+O2+H2O单胺氧化酶

RCHO+NH3

+H2O2（3）醇脱氢酶与醛脱氢酶系

存在部位：肝细胞胞液中CH3CHO+NAD++H2OCH3COOH+NADH+H+

醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸CH3CH2OH+NAD+

CH3CHO+NADH+H+ADH是乙醇代谢的调节酶。ALDH2活性低下，是该人群饮酒后乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮红、心动过速等反应的重要原因。长期饮用乙醇可使肝内质网增殖。大量的乙醇可稳定内质网内CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即启动微粒体乙醇氧化系统(microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇时消耗ADPH和氧，而且还催化脂质过氧化，产生羟乙基自由基。后者可进一步促进脂质过氧化和肝损伤。胞质ADH催化的乙醇氧化体系：乙醇乙醛乙酸

微粒体乙醇氧化系统（MEOS）：乙醇-P450单加氧酶，需NADPH。

乙醇持续摄入诱导增加50%-100%。

乙醇乙醛（不产生ATP，消耗NADPH）ADHALDHMEOS酒精氧化大量饮酒会损伤肝脏：吸收的乙醇90％－98％在肝代谢，大量饮酒加重肝脏负担。长期饮酒，乙醇诱导MEOS，造成肝内能量、NADPH的耗竭，肝损伤。3.还原反应位置：肝细胞微粒体酶类：硝基还原酶、偶氮还原酶还原产物：硝基化合物和偶氮化合物胺类

4.水解反应位置：肝细胞微粒体及胞液酶类：酯酶、酰胺酶反应结果：脂类、酰胺类及糖苷类化合物

水解反应水解产物（生物活性丧失或减弱）

结合反应结合产物→排出体外水解酯酶+CH3—COOH乙酰水杨酸水杨酸乙酸药物、毒物或激素（含羟基、羧基、氨基等功能基团）肝细胞结合某种物质

结合物（功能基团遮盖，增强其极性，生物学活性丧失，溶解度增强）结合的物质催化酶

供体葡萄糖醛酸葡糖醛酸基转移酶UDPGA

硫酸硫酸转移酶PAPS

谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶谷胱甘肽甘氨酸酰基转移酶甘氨酸乙酰基乙酰转移酶乙酰辅酶A

甲基转甲基酶SAM

甲硫氨酸等葡糖醛酸基转移酶催化；利用UDPGA提供葡糖醛酸基；含醇、酚、硫酚、胺及羧基等的化合物形成葡糖醛酸结合物。是最重要、最普遍的结合反应。

UDPG+NAD+UDPGA+NADH+H+UDPG脱氢酶1、葡萄糖醛酸结合反应：2.与硫酸盐的结合反应硫酸供体3´-磷酸腺苷-5´-磷酸硫酸(PAPS)催化酶硫酸转移酶(sulfatetransferase)雌酮＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯SO42-+ATPAMP-SO3-(腺苷-5´-磷酸硫酸)3-PO3H2-AMP-SO3-（3´-磷酸腺苷-5´-磷酸硫酸，PAPS）PAPS为活性硫酸根，是体内硫酸基的供体。3´5´5.氨基酸结合反应（1）与甘氨酸的结合反应结合对象含羧基化合物（2）与谷胱甘肽（GSH）结合反应+GSH课堂练习题1、关于生物转化论述正确的是：

A．使毒性物质的毒性降低

B.使生物活性物质灭活

C.使药物失效

D．使药物脂溶性增强

E．使非营养性物质极性增强2、胆固醇在体内代谢的主要去路是：

A．转变成维生素D3B．转变成性激素

C．转变成类固醇激素

D．转变成胆汁酸

E．在肠道，胆固醇受细菌作用排出体外

3．生物转化中最常见的一种结合物是：

A.乙酰基B．甲基

C．谷胱甘肽D．葡萄糖醛酸

E．硫酸4．在生物转化中活性硫酸供体是：

A．H2S04B．胱氨酸

C．半胱氨酸D.牛磺酸

E．3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸

(PAPS)5、参与生物转化的氧化反应的最重要的酶是：

A．胺氧化酶B．单加氧酶

C、加双氧酶D.醇脱氢酶

E．水解酶6、不参与生物转化的反应是：

A．氧化反应B．还原反应

C.水解反应D．转氨反应

E．结合反应7、参加生物转化的氧化酶有：

A.转氨酶B．胺氧化酶系

C．脱氢酶类D．CytCE．单加氧酶系8、下列是供生物转化的结合物的活性形式，例外的是：

A．乙酰CoAB．UDPGAC．NADPHD．H2SO4E．PAPS四、药物代谢反应的特点及调节（一）特点1.连续性：一种物质的生物转化常要联系进行几步反应。2.多样性：可进行多种类型的生物转化反应，生成不同的代谢产物。3.双重性：‘解毒’与‘致毒’双重作用。年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对生物转化产生明显影响年龄对生物转化作用的影响很明显某些生物转化反应有明显的性别差异营养状况对生物转化作用亦产生影响疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性其它化合物可影响药物代谢酶类（二）药物代谢反应的调节三、药物代谢转化的意义清除外来异物改变药物活性或毒性对体内活性物质的灭活阐明药物不良反应的原因对寻找新药具有指导性意义对某些发病机制的解释为合理用药提供依据生物转化的意义研究生物转化的意义第二节

胆汁与胆汁酸的代谢

MetabolismofandBileAcids胆汁的成分：胆汁酸盐（bilesalts）、无机盐、黏蛋白、磷脂、胆色素、胆固醇、多种酶类一、胆汁胆道系统肝胆汁（hepaticbile）肝细胞分泌胆囊胆汁（gallbladderbile）肝胆汁经胆囊浓缩肝胆汁胆囊胆汁比重1.0091.0131.0261.032pH7.18.55.57.7水96978086固体成分341420无机盐0.20.90.51.1黏蛋白0.10.914胆汁酸盐0.521.510胆色素0.050.170.21.5总脂类0.10.51.84.7胆固醇0.050.170.20.9磷脂0.050.080.20.5

两种胆汁的百分组成和部分性质二、胆汁酸代谢

胆汁酸(bileacids)的概念胆汁酸是存在于胆汁中一类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bilesalts)。依据胆汁酸的化学结构分类游离胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸的原型结合胆汁酸：游离胆汁酸与甘氨酸、牛磺酸等缩合为相应的胆汁酸，如甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸依据胆汁酸的来源分类初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其相应的结合胆汁酸次级胆汁酸：初级胆汁酸在肠道细菌作用下脱去7a-OH生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸、石胆酸及其相应的结合胆汁酸几种胆汁酸的结构式

游离胆汁酸胆酸（初级胆汁酸）脱氧胆酸（次级胆汁酸）几种胆汁酸的结构式

游离胆汁酸鹅脱氧胆酸（初级胆汁酸）石胆酸（次级胆汁酸）几种胆汁酸的结构式

结合胆汁酸牛磺胆酸（初级胆汁酸）甘氨脱氧胆酸（次级胆汁酸）（二）胆汁酸的主要生理功能

1.促进脂类物质的消化吸收（最重要功能）甘氨胆酸疏水侧亲水侧2.维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中⅓以胆汁酸形式，⅔以直接形式排出体外胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇不易结晶沉淀而随胆汁排泄胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值10︰1）3.胆汁酸负反馈调节胆固醇的代谢

胆汁酸浓度升高，反馈抑制胆汁酸的生成，同时也抑制胆固醇的合成。（三）胆汁酸代谢1.初级胆汁酸在肝内生成胆固醇是合成胆汁酸的原料。胆汁酸的生物合成包括胆固醇核的羟化、侧链的缩短核胆汁酸的结合反应。7-羟化酶是胆汁酸合成的关健酶

2.次级胆汁酸是肠菌作用的产物熊脱氧酸脱氧胆酸石胆酸胆酸脱7-羟基鹅脱氧胆酸脱7-羟基鹅脱氧胆酸脱7-羟基转变为7-羟基

7α-羟基脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸7α-羟基脱氧鹅脱氧胆酸石胆酸次级胆汁酸初级胆汁酸3.胆汁酸的肠肝循环胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。胆汁酸的肠肝循环(enterohepaticcirculationofbileacid)胆汁酸池（bileacidpool）机体内胆汁酸储备的总量，成人胆汁酸池约35g。胆汁酸的肠肝循环胆汁酸肠肝循环的生理意义将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。（四）胆结石的形成胆汁胆固醇、磷脂酰胆碱和胆汁酸盐比例失衡导致胆固醇胆石生成第三节

血红素的生物合成

BiosynthesisofHeme

血红素(heme)为体内一类含血红素蛋白（hemoprotein）的辅基，此类蛋白几乎都与细胞氧的运输和利用有着密切关系，如血红蛋白（hemoglobin，Hb）、肌红蛋白（myoglobin）、细胞色素（cytochrome）、过氧化氢酶（catalase）及过氧化物酶(peroxidase)等。一、血红素的化学结构血红素属铁卟啉化合物，由卟啉环与Fe2+螯合而成。卟啉环为四吡咯环结构,其还原型为卟啉原类化合物（porphyrinogens），氧化型为卟啉（porphyrin）类化合物。卟啉原类化合物无色，对光敏感，极易氧化，主要包括原卟啉原、尿卟啉原和粪卟啉原。卟啉类化合物有色的，包括卟啉原、尿卟啉和粪卟啉。若血红素合成障碍，导致卟啉类化合物或其前体在体内蓄积，导致排泄增多，所引起的疾病称为卟啉症（porphyria）。二、血红素的生物合成及调节*合成的组织和亚细胞定位参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的幼红细胞和网织红细胞中合成*合成原料甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+（一）血红素合成过程分为4个阶段*合成过程①血红素合成首先在线粒体生成δ-氨基-γ-酮戊酸(-aminolevulinicacid,ALA)：由ALA合酶(ALAsynthase)催化，是血红素合成的关键酶+HSCoA+CO2

ALA合酶（磷酸吡哆醛）ALA在细胞质内生成胆色素原ALA脱水酶2H2OALA生成后从线粒体进入胞质胆色素原③胆色素原在胞质生成尿卟啉原Ⅲ及粪卟啉原Ⅲ4x胆色素原线状四吡咯尿卟啉原Ⅲ粪卟啉原Ⅲ尿卟啉原Ⅰ同合酶尿卟啉原Ⅲ同合酶尿卟啉原Ⅲ脱羧酶④粪卟啉原Ⅲ在线粒体生成血红素：粪卟啉原Ⅲ原卟啉原Ⅸ原卟啉Ⅸ血红素粪卟啉原Ⅲ氧化脱羧酶亚铁螯合酶原卟啉原Ⅸ氧化酶胞液中的粪卟啉原Ⅲ再进入线粒体①合成的主要部位是骨髓和肝脏，但成熟红细胞不能合成；②合成的原料简单：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物质；③合成过程的起始与最终过程在线粒体，中间过程在胞液。*血红素合成的特点1．ALA合酶是血红素合成途径的调节酶，是血红素合成的限速酶受血红素反馈抑制高铁血红素强烈抑制某些固醇类激素可诱导其生成(二)血红素的合成受多种因素的调节3．EPO是红细胞生成的主要调节剂与膜受体结合，加速有核红细胞的成熟以及血红素和的合成促使原始红细胞的繁殖和分化。2．ALA脱水酶与亚铁螯合酶对重金属的抑制敏感可被血红素、重金属等抑制，亚铁螯合酶还需要还原剂(如谷胱甘肽)。

第四节

胆红素代谢

MetabolismofBilePigmentsandJaundice胆色素(bilepigment)是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。体内的铁卟啉化合物——血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。※约80％来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。（一）胆红素主要来自红细胞的破坏胆红素(bilirubin)来源一、胆红素的来源与转运（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素的生成

部位肝、脾、骨髓单核-噬细胞系统细胞微粒体与胞液中

过程血红蛋白血红素＋珠蛋白氨基酸胆红素

胆红素的性质亲脂疏水，对大脑具有毒性作用胆红素的生成过程（三）血红素的空间结构赋予其疏水亲脂的特性胆红素分子中虽然含有羧基、羟基和亚氨基等极性基团，但由于胆红素分子形成脊瓦状的刚性折叠，使极性基团包埋于分子内部，而疏水基团则暴露在分子表面，因此胆红素具有疏水亲脂性质，极易透过生物膜。

成人体内尚有<5%-胆红素（-甲烯桥断裂所生成），不能形成分子内氢键而呈水溶性。胆红素空间结构示意图（三）胆红素转运

意义增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。

竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等。

运输形式胆红素-清蛋白复合体二、胆红素的代谢（一）胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取与清蛋白结合的胆红素在肝细胞膜血窦域分解出游离的胆红素，并被肝细胞摄取。其动力是肝细胞内外胆红素的渗透压。其速度取决于清蛋白-胆红素的释放速度和肝细胞对胆红素的处理能力。胆红素在肝细胞浆中主要与胞浆Y蛋白和Z蛋白相结合，其中以Y蛋白为主。Y蛋白，即配体蛋白(ligandin)配体蛋白将胆红素携带到肝内质网。（二）Y蛋白或Z蛋白是胆红素在肝细胞质的主要载体部位：滑面内网质反应：结合反应（主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）酶：UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素（三）胆红素在肝细胞内质网中结合转化为结合胆红素胆红素葡糖醛酸一酯

+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯

+UDP

胆红素

+UDP-葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯

+UDPUDP-葡糖醛酸基转移酶

葡糖醛酸胆红素的生成

胆红素葡糖醛酸二酯的结构目录UDP-葡糖醛酸基转移酶胆红素2UDP-葡糖醛酸2UDP二葡糖醛酸胆红素理化性质未结合胆红素（间接胆红素）结合胆红素（直接胆红素）水溶性小大脂溶性大小与清蛋白亲和力大小对细胞膜的通透性及毒性大小能否通过肾小球不能能与重氮试剂反应*间接阳性直接阳性两种胆红素理化性质的比较肝细胞UGT缺乏可造成血中未结合胆红素升高，导致黄疸（jaundice）。克-奈(Crigler-Najjar)综合征（又称先天性高胆红素血症）病人可因肝细胞UGT活性的严重缺失，出现严重的高未结合胆红素血症，血清未结合胆红素含量可高达340mol/L。吉尔伯（Gilbert）综合征（又称家族性非溶血性黄疸）病人UGT活性是正常人的30%，其血清未结合胆红素浓度约为84mol/L。

多耐药相关蛋白2（MRP2）是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白。（四）肝细胞分泌结合胆红素入胆小管肝主动分泌胆红素入胆小管是肝代谢胆红素的限速步骤。五、胆红素在肠道内经历转化及肠肝循环

结合胆红素胆素原肠菌葡萄糖醛酸还原胆素氧化