第九章细胞信号转导

第九章细胞信号转导第一节细胞信号转导概述第二节细胞内受体介导的信号转导第三节G蛋白偶联受体介导的信号转导第四节酶联受体介导的信号转导第五节其他细胞表面受体介导的信号通路第六节细胞信号转导的整合与控制第一节细胞信号转导概述一、细胞通讯二、信号分子与受体三、信号转导系统及其特性一、细胞通讯细胞通讯（cellcommunication）：指信号细胞发出的信息（配体/信号分子）传递到靶细胞并与其受体相互作用，通过细胞信号转导引起靶细胞产生特异性生物学效应的过程。（细胞）信号转导（signaltransduction）：指细胞将外部信号转变为自身应答反应的过程。细胞信号传递（cellsignaling）：通过信号分子与受体的相互作用，将外界信号经细胞质膜传递至细胞内部，通常传递至细胞核，并引发特异生物学效应的过程。（1）细胞通过分泌化学信号进行细胞间通讯;这是多细胞生物普遍采用的通讯方式。（2）细胞间接触性依赖的通讯；

即一方具有跨膜配体另一方具有细胞表面受体，包括细胞-细胞黏着和细胞-细胞外基质黏着；（3）动物细胞间通过间隙连接、植物细胞间通过胞间连丝，通过交换小分子实现通讯。细胞通讯可概括为3种方式：不同的细胞通讯方式A：内分泌B：旁分泌C：化学突触通讯D：自分泌E：细胞间接触依赖性通讯

通过胞外信号所介导的细胞通讯通常包括如下6个步骤：①信号细胞合成并释放信号分子（配体）；②转运信号分子至靶细胞；③信号分子与靶细胞表面受体特异性结合并导致受体被激活；④活化的受体启动靶细胞内一种或多种信号转导途径；⑤引发细胞代谢、功能或基因表达的改变；⑥解除信号并导致细胞反应终止。二、信号分子与受体（一）信号分子（二）受体（三）第二信使与分子开关（一）信号分子信号分子（signalmolecule）：指细胞的信息载体，种类繁多，包括化学信号（①各类激素、②神经递质和③局部介质等）和物理信号（声、光、电和温度等）。类固醇:肾上腺皮质激素、性激素等。氨基酸衍生物:甲状腺素、肾上腺髓质激素等。肽与蛋白质:下丘脑激素、胰岛素、降钙素等。脂肪酸衍生物:如前列腺素。激素（hormone）：是内分泌细胞合成的化学信号分子，它们经血液循环被送到体内各个部位作用于靶细胞。神经递质（neurotransmitter）：突触前端释放的一种化学物质，与突触后靶细胞结合，并改变靶细胞的膜电位。局部介质（localmediator）：即由各种不同类型的细胞合成并分泌到细胞外液中的信号分子，它只能作用于周围的细胞，典型的如生长因子、淋巴因子和前列腺素等。根据化学信号（分子）的化学性质可分为3类：

①气体性信号分子（可自由扩散进入细胞直接激活效应酶，如NO）；

②疏水性信号分子（可穿过细胞质膜与细胞内受体结合成激素-受体复合物来调节基因表达，如甾类激素和甲状腺素）；

③亲水性信号分子（只能通过与靶细胞表面受体结合而启动细胞信号转导，如大多数蛋白类激素、神经递质和局部介质）。信号分子举例（二）受体受体（recsptor）：一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子，大多数为糖蛋白，少数是糖脂，还有的是糖蛋白和糖脂组成的复合物。细胞内受体（intracellularreceptor）细胞内受体位于细胞质基质或核基质中，其本质是依赖疏水性激素激活的转录因子。细胞表面受体（cell-surfacereceptor）：

位于细胞质膜上，主要识别和结合亲水性信号分子，包括分泌型信号分子（如多肽类激素、神经递质和生长因子等）或膜结合型信号分子（如细胞表面抗原和细胞表面黏着分子等）。细胞表面受体按其功能分为3大家族：

（1）离子通道偶联受体（ionchannel-coupledreceptor）：受体-离子通道；

（2）G蛋白偶联受体（G-protein-coupledreceptor，GPCR）：受体·G蛋白；

（3）酶连/联受体（enzyme-linkedreceptor）：受体-酶或受体·酶。受体至少有2个功能域：

即结合配体的功能域和产生效应的功能域，分别具有结合特异性和效应特异性。三种类型的细胞表面受体受体通过信号转导引发2种主要的细胞反应：

一是细胞内存量蛋白活性或功能的改变，进而影响细胞代谢功能的短期反应（快反应）；

二是通过转录因子的修饰激活或抑制基因表达的长期反应（慢反应），最后的综合效应是改变细胞的行为。（三）第二信使与分子开关

第二信使（secondmessenger）：指第一信使分子（胞外化学信号）与细胞表面受体结合后，导致在胞内产生（或释放）的非蛋白类小分子，通过其浓度变化（增加或减少）来应答胞外信号，调节细胞内酶和非酶蛋白的活性，从而在细胞信号转导途径中行使携带和放大信号的功能。包括cAMP、cGMP、Ca2+、DAG（二酰甘油）、IP3（1,4,5-三磷酸肌醇）和PIP3（3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇）等。4种常见的细胞内第二信使及其主要效应分子开关（

molecularswitch）：指通过活化（开启）和失活（关闭）2种状态的转换来控制下游靶蛋白的活性的调控蛋白。三种类型：

①G蛋白超家族开关；

②蛋白激酶/蛋白磷酸酶开关；

③钙调蛋白（calmodulin，CaM）开关。G蛋白开关活化（开）与失活（关）的转换GEF（guaninenucleotide-exchangefactor）即鸟苷酸交换因子GAP（GTPase-acceleratingprotein）即GTPase促进蛋白RGS（regulatorofGprotein-signaling）即G蛋白信号调节子GDI（guaninenucleotidedissociationinhibitor）即鸟苷酸解离抑制蛋白靶蛋白磷酸化和去磷酸化是细胞调节靶蛋白活性的一种普遍机制蛋白激酶（PK）/蛋白磷酸酶（PP）：将磷酸基团转移到其它蛋白质上（或相反）的酶，通常对其它蛋白质的活性具有调节作用。

三、信号转导系统及其特性（一）信号转导系统的基本组成及信号蛋白的相互作用（二）细胞内信号蛋白复合物的装配（三）信号转导系统的主要特性（一）信号转导系统的基本组成及信号蛋白的相互作用信号通路组成：①激活受体：形成配体-受体复合物；②产生第二信使（或活化的信号蛋白）；③起始信号放大的级联反应；④细胞应答反应：通过酶、转录因子或细胞骨架等方式引起；⑤终止或降低细胞反应：如受体脱敏或下调。细胞内信号蛋白之间的相互作用是靠蛋白质模式结合域所特异性介导IRS1：胰岛素受体底物（二）细胞内信号蛋白复合物的装配信号蛋白复合物的生物学意义：细胞内信号蛋白复合物的形成在时空上增强细胞应答反应的速度、效率和反应的特异性。细胞内信号蛋白复合物的装配可能有3种不同类型。细胞内信号蛋白复合物装配的3种类型A：基于支架蛋白B：基于受体活化域C：基于肌醇磷脂（三）信号转导系统的主要特性（1）特异性（specificity）：“结合”特异性、“效应器”特异性等。（2）放大效应（amplification）：效应器蛋白（酶或离子通道蛋白）引发级联反应（放大效应）。（3）网络化与反馈调节机制：（4）整合作用（integration）：第二节细胞内受体介导的信号转导一、细胞内核受体及其对基因表达的调节二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合一、细胞内核受体及其对基因表达的调节细胞内受体的本质是依赖激素激活的转录因子。

信号分子（类固醇激素、甲状腺素、维生素D和视黄酸）是一些与细胞内受体相互作用的亲脂性小分子；但个别亲脂性小分子（如前列腺素）的受体却在细胞质膜上。信号分子的作用是将抑制性蛋白从细胞内受体上解离，使受体上的DNA结合位点暴露而激活。激素·受体复合物与基因的特殊调节区即激素应答元件（HRE）结合，调节基因转录。细胞内受体蛋白及其作用模型细胞内受体一般都含有3个功能域。二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合NO是一种具有自由基性质的脂溶性气体分子，可透过细胞膜快速扩散，通过作用于邻近靶细胞而发挥作用。NO合酶（NOS）（需要NADPH）在催化精氨酸转化为瓜氨酸的同时释放出NO（血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞）。

NO的作用机制：

（1）激活靶细胞内具有鸟苷酸环化酶（GC）活性的NO受体。（2）NO与GC活性中心的Fe2+结合，改变酶的构象，增强酶活性，cGMP水平升高。（3）cGMP激活依赖cGMP的蛋白激酶G（PKG），抑制肌动-肌球蛋白复合物信号通路，导致血管平滑肌舒张。NO在导致血管平滑肌舒张中的作用硝酸甘油为什么能用于治疗心绞痛？硝酸甘油能在体内转化为NO，可舒张血管，从而减轻心脏负荷和心肌的需氧量。第三节G蛋白偶联受体介导的信号转导一、G蛋白偶联受体的结构与激活二、G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路G蛋白偶联受体（GProtein-CoupledReceptors，GPCRs）是细胞表面受体中最大的多样性家族；统计表明：现有25%的临床处方药物是针对GPCRs所介导信号通路为靶点研制和开发的。一、G蛋白偶联受体的结构与激活G蛋白：是三聚体G蛋白的简称，由Gα、Gβ和Gγ3种亚基组成，其中Gα亚基具有GTPase活性，作为分子开关，Gβ和Gγ亚基以二聚体形式存在，Gα和Gβγ亚基分别通过共价结合的脂分子锚定在质膜上。Gα、Gβ和Gγ各有27种、5种和13种。G蛋白的作用（与G蛋白偶联受体相联系的效应蛋白的激活机制）G蛋白偶联受体的结构图G蛋白偶联受体（GProtein-CoupledReceptors，GPCRs）是一大类膜蛋白受体的统称。这类受体的共同点是其立体结构中都有七个跨膜α螺旋，且其肽链的C端和连接第5和第6个跨膜螺旋的胞内环上都有G蛋白的结合位点。1234567G蛋白偶联受体介导无数胞外信号的细胞应答：

包括多种对蛋白或肽类激素、局部介质、神经递质和氨基酸或脂肪酸衍生物等配体识别与结合的受体，以及哺乳类嗅觉、味觉受体和视觉的光激活受体（视紫红质）。哺乳类三聚体G蛋白的主要种类及其效应器二、G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路（一）激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路（自学）（二）激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路（三）激活磷脂酶C（以IP3和DAG作为双信使）的G蛋白偶联受体所介导的信号通路（自学）（二）激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体不同的配体-受体复合物刺激或抑制腺苷酸环化酶（AC）活性：受体和G蛋白都有刺激性的（Rs和Gs）和抑制性的（Ri和Gi

）。不同的激素-受体复合物，偶联不同的G蛋白（仅Gα亚基不同），导致激活或抑制AC活性。腺苷酸环化酶（AC）：能够将ATP转变成cAMP。cAMP磷酸二酯酶（cAMP-PDE）：水解cAMP的磷酸二酯酶。蛋白激酶A（PKA）：为cAMP

激活型蛋白激酶，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族。脂肪细胞受激素诱导的AC激活与抑制PKA的结构与活化示意图cAMP信号通路概念：细胞外信号和相应的受体结合，导致胞内第二信使cAMP（环腺苷酸）的水平变化而引起细胞反应的信号通路。组分：

受体；调节蛋白；腺苷酸环化酶（Adenylylcyclase）；蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）；环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMPphosphodiesterase）。反应链：激素→G-蛋白偶联受体→G-蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→cAMP依赖的蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录

腺苷酸环化酶cAMP如何起作用？12次跨膜蛋白，含2个胞质侧催化结构域，2个膜整合结构域（每个含6个跨膜α螺旋）。AC催化cAMP的生成。cAMP特异性活化cAMP依赖的蛋白激酶ASecondmessengers(cAMP),aneffector,amplifytheresponsetoasingleextracellularligandbycAMPtotriggerareactioncascade(反应串联）.ThecascadestartswiththebindingofcAMPtocAMP-dependentproteinkinaseA.PKAinhibitsglycogen（糖原）synthaseandactivatesphosphorylase（磷酸化酶）kinase.cAMP-PKA信号通路对基因转录的激活激素→GPCR→Gs蛋白（Gsα）→AC→cAMP→PKA→C→CREB→CREB-CBP→CRE→靶基因转录为什么不同的信号（配体）通过类似的机制会引发多种不同的细胞反应？G蛋白偶联受体（GPCR）存在的多种异构体、G蛋白不同亚基组合的多样性以及一些酶存在的多种异构体决定了通过类似机制可产生众多不同的细胞反应。见p171-172。霍乱毒素百日咳毒素某些细菌毒素能够以G蛋白偶联受体介导的信号通路作为作用靶点？第四节酶联受体介导的信号转导

酶联受体又称催化性受体，当胞外配体与受体的胞外部分结合时即激活受体胞内结构域的酶活性，包括5类：

①受体酪氨酸激酶；

②受体丝氨酸/苏氨酸激酶；

③受体酪氨酸磷酸酯酶；

④受体鸟苷酸环化酶；

⑤酪氨酸蛋白激酶酶联受体。特点：①通常为单次跨膜蛋白；②接受配体后发生二聚化而激活，起动其下游信号转导。第五节其他细胞表面受体介导的信号通路一、Wnt-β-catenin信号通路二、Hedgehog受体介导地信号通路三、NF-κB信号通路四、Notch信号通路五、细胞表面整联蛋白介导的信号转导第六节细胞信号转导的整合与控制一、细胞的应答反应特征二、蛋白激酶的网络整合信息三、信号