有机磷杀虫药中毒(讲义)

有机磷杀虫药中毒一、有机磷杀虫药的基本化学结构式R和R'为烷基、芳基、羟胺基或其他取代基团X为烷氧基、丙基或其他取代基Y为氧或硫二、中毒机制OPI能抑制许多酶，但对人畜毒性主要表现在抑制ChE。ChE＜真性胆碱酯酶或乙酰胆碱酯酶：主要存在于脑灰质、红细胞、交感神经节和运动终板中，水解ACh作用最强。真性ChE被OPI抑制后，在神经末梢恢复较快，少部分被抑制的真性ChE在第二天基本恢复；红细胞真性ChE被抑制后，一般不能自行恢复，需待数月至红细胞再生后全血真性ChE活力才能恢复。ChE假性胆碱酯酶或丁酰胆碱酯酶：存在于脑白质的神经胶质细胞和血浆、肝、肾、肠黏膜下层和一些腺体中，能水解丁酰胆碱等，但难以水解Ach。假性ChE对OPI敏感，但抑制后恢复较快。三、临床表现（一）急性中毒急性中毒发病时间与毒物种类、剂量、侵入途径和机体状态（如空腹或进餐）密切相关。口服中毒在10分钟至2小时发病；吸入后约30分钟；皮肤吸收后约2〜6小时发病。中毒后，出现急性胆碱能危象，表现为：毒蕈碱样症状又称M样症状。主要是副交感神经末梢过度兴奋，产生类似毒蕈碱样作用。平滑肌痉挛表现：瞳孔缩小，胸闷、气短、呼吸困难，恶心、呕吐、腹痛、腹泻；括约肌松弛表现：大小便失禁;腺体分泌增加表现：大汗、流泪和流涎；气道分泌物明显增多：表现咳嗽、气促，双肺有干性或湿性啰音，严重者发生肺水肿。Atropine作用M样症状眼眼干无泪流泪鼻无涕流涕口口干口吐白沫、流涎皮肤干燥多汗大便干燥、便秘失禁小便潴留失禁肺分泌物少分泌物多胃肠蠕动慢蠕动快瞳孔散大缩小（针尖大）心率f1阿托品作用为：使所有“有孔通道”（眼、鼻、口、皮肤、尿道、肛门、呼吸道）分泌l;M样症状相反。“瞳孔、HR变化”不同。可记忆为：我们平常说哪个男生看着小姐，总是形容他“阿托品化”——瞳孔散大、心率加快、颜面潮红。烟碱样症状又称N样症状。在横纹肌神经肌肉接头处ACh蓄积过多，出现肌纤维颤动，甚至全身肌肉强直性痉挛，也可出现肌力减退或瘫痪，呼吸肌麻痹引起呼吸衰竭或停止。交感神经节受ACh刺激，其节后交感神经纤维末梢释放儿茶酚胺，表现血压增高和心律失常。烟碱样作用（N样作用）：小剂量的Ach作用于N受体后，能兴奋自主神经节后神经元，也能收缩骨骼肌；而大剂量Ach作用于N受体后，则可阻断自主神经节的突触传递。中枢神经系统症状过多ACh刺激所致，表现头晕、头痛、烦躁不安、谵妄、抽搐和昏迷，有的发生呼吸、循环衰竭死亡。局部损害有些OPI接触皮肤后发生过敏性皮炎、皮肤水疱或剥脱性皮炎；污染眼部时，出现结膜充血和瞳孔缩小。（二） 迟发性多发神经病急性重度和中度OPI（甲胺磷、敌敌畏、乐果和敌百虫等）中毒患者症状消失后2〜3周出现迟发性神经损害，表现感觉、运动型多发性神经病变，主要累及肢体末端，发生下肢瘫痪、四肢肌肉萎缩等。目前认为这种病变不是ChE受抑制引起，可能是由于PPI抑制神经靶酯酶（neuropathytargetesterase,NTE），使其老化所致。全血或红细胞ChE活性正常；神经-肌电图检查提示神经源性损害。（三） 中间型综合征多发生在重度OPI（甲胺磷、敌敌畏、乐果、久效磷）中毒后24〜96小时及复能药用量不足患者，经治疗胆碱能危象消失、意识清醒或未恢复和迟发性多发神经病发生前，突然出现屈颈肌和四肢近端肌无力和第m、w、ix、X对脑神经支配的肌肉无力，出现睑下垂、眼外展障碍、面瘫和呼吸肌麻痹，引起通气障碍性呼吸困难或衰竭，可导致死亡。其发病机制与ChE长期受抑制，影响神经肌肉接头处突触后功能有关。全血或红细胞ChE活性在30%以下；高频重复刺激周围神经的肌电图检查，肌诱发电位波幅进行性递减。注意：口服乐果和马拉硫磷中毒患者，急救后病情好转，在数日至一周后突然恶化，可重新出现OPI急性中毒症状，或肺水肿或突然死亡。这种临床"反跳”现象可能与残留在皮肤或体内的OPI重吸收或解毒药停用过早有关。有机磷农药中毒反跳的原因与抢救详见后四、治疗（一）迅速清除毒物立即将患者撤离中毒现场。彻底清除未被机体吸收进入血的毒物，如迅速脱去污染衣服，用肥皂水清洗污染皮肤、毛发和指甲；眼部污染时，用清水、生理盐水、2%碳酸氢钠溶液或3%硼酸溶液冲洗。口服中毒者，用2%碳酸氢钠溶液（敌百虫忌用）、1：5000高锰酸钾溶液（对硫磷忌用）、食盐水或清水反复洗胃，即首次洗胃后保留胃管，间隔3〜4小时重复洗胃，直至洗出液清亮为止。然后用硫酸钠20〜40g溶于20ml水，口服，观察30分钟，无导泻作用时，再口服或经鼻胃管注入水500ml。洗胃是抢救有机磷农药中毒病人最常用的急救措施之一，是减少毒物吸收最直接的方法，通过洗胃能及时彻底清除进入胃肠道的毒物，在临床中通过对传统洗胃的部分环节进行改良，提高了洗胃效率，从而提高了急性中毒病人的抢救成功率。1胃管插入深度传统洗胃管插入深度45cm〜55cm，在洗胃过程中经常出现洗胃液流出缓慢、洗胃时间长、病人烦躁等现象。在临床上采用延长洗胃插入深度，自眉心〜脐长度，深度5cm〜70cm，洗胃效果满意，人体解剖显示，食管长度为25cm〜30cm，咽部长度为12cm，鼻腔部长度为8cm，总长度为45cm〜55cm，采用传统法插入经鼻腔到胃内长度为45cm〜55cm，从解剖角度分析，此时胃管顶端仅达到胃底或胃体部，而胃管远端侧孔距顶端有8cm，所以胃管侧孔不能完全进入胃内，部分侧孔仍在胃贲门以上的食管内，抽吸时不能将每次进入胃内的灌洗液充分吸引，影响灌洗液的排出，造成灌洗液流出缓慢，且时有间断，从而延长了毒物残留在胃内的时间，加重毒物吸收。胃管经鼻插入长度为从眉心〜脐，胃管顶端可达胃窦部，侧孔部也能全部在胃内，通过延长插入胃管后洗胃畅通而彻底，从而使洗胃总时间明显缩短，及时清除了胃内的毒物，防止了毒物的再吸收，为病人救治成功起到了很大的作用。2插管途径经口插管优于经鼻插管洗胃，但在临床中中毒病人多意识清醒，情绪反应强烈，多数拒绝配合插管，有可能灌洗液对胃黏膜的刺激作用，容易导致病人挣扎拔管，如强行经口插管，有可能咬住胃管，影响洗胃的顺利进行，延长了毒物在胃内的潴留及进一步的吸收，而经鼻插管对病人刺激小，不存在咬管问题，并且省去了使用口含的麻烦，经鼻行管虽然胃管小，可以通过增加7个〜8个侧孔提高洗胃效果。3体位开始洗胃时先让病人取左侧卧位，使胃底处于最低的位置，而幽门处于较高的位置，另之幽门保护性痉挛收缩，毒物积存于胃底部，洗至澄清无味时，翻转向右侧，然后抬高臀部，以提高幽门的位置，使之达到胃底、胃体、胃窦各个部位冲洗干净。4洗胃液的温度洗胃液的温度调至28°C〜30°C，温度过高胃血管扩张，加速毒物吸收，温度过低易引起病人寒战。5洗胃时机的选择插管洗胃前首先对病人病情作一评估，对已经濒临死亡者，不可马上洗胃，应先行心肺复苏。对深昏迷的病人，洗胃前先插气管插管，以保护气道，防止误吸，在气管插管后再洗胃。（二） 紧急复苏OPI中毒常死于肺水肿、呼吸肌麻痹、呼吸中枢衰竭。对上述患者，要紧急采取复苏措施：清除呼吸道分泌物，保持呼吸道通畅，给氧，据病情应用机械通气。肺水肿应用阿托品，不能应用氨茶碱和吗啡。心脏停搏时，行体外心脏按压复苏等。（三） 解毒药在清除毒物过程中，同时应用ChE复能药和胆碱受体阻断药治疗。用药原则根据病情，要早期、足量、联合和重复应用解毒药，并且选用合理给药途径及择期停药。中毒早期即联合应用抗胆碱能药与ChE复能药才能取得更好疗效。ChE复能药肟类化合物能使被抑制的ChE恢复活性。其原理是肟类化合物毗啶环中季铵氮带正电荷，能被磷酰化胆碱酯酶的阴离子部位吸引，其肟基与磷酰化胆碱酯酶中的磷形成结合物，使其与ChE酯解部位分离，恢复真性ChE活性。ChE复能药尚能作用于外周N2受体，对抗外周N胆碱受体活性，能有效解除烟碱样毒性作用，对M样症状和中枢性呼吸抑制作用无明显影响。（1） 氯解磷定（PAM-CI，氯磷定）：复能作用强，毒性小，水溶性大，可供静脉或肌内注射，是临床上首选的解毒药。首次给药要足量，指征为外周N样症状（如肌颤）消失，血液ChE活性恢复50%〜60%以上。如洗胃彻底，轻度中毒无需重复给药；中度中毒首次足量给药后一般重复1〜2次即可；重度中毒首次给药后30〜60分钟未出现药物足量指征时，应重复给药。如口服大量乐果中毒、昏迷时间长、对ChE复能药疗效差及血ChE活性低者，解毒药维持剂量要大，时间可长达5〜7天。通常，中毒表现消失，血ChE活性在50%〜60%以上，即可停药。（2） 碘解磷定（PAM-I，解磷定）：复能作用较差，毒性小，水溶性小，仅能静脉注射，是临床上次选的解毒药。（3） 双复磷（DMO4）:重活化作用强，毒性较大，水溶性大，能静脉或肌内注射。ChE复能药对甲拌磷、内吸磷、对硫磷、甲胺磷、乙硫磷和肟硫磷等中毒疗效好，对敌敌畏、敌百虫中毒疗效差，对乐果和马拉硫磷中毒疗效不明显。双复磷对敌敌畏及敌百虫中毒疗效较碘解磷定为好。ChE复能药对中毒24〜48小时后已老化的ChE无复活作用。对ChE复能药疗效不佳者，以胆碱受体阻断药治疗为主。ChE复能药不良反应有短暂眩晕、视力模糊、复视、血压升高等。用量过大能引起癫痫样发作和抑制ChE活力。碘解磷定剂量较大时，尚有口苦、咽干、恶心。注射速度过快可导致暂时性呼吸抑制；双复磷不良反应较明显，有口周、四肢及全身麻木和灼热感，恶心、呕吐和颜面潮红，剂量过大可引起室性期前收缩和传导阻滞，有的发生中毒性肝病。胆碱受体阻断药胆碱受体分为M和N二类。M有三个亚型：M1、M2和M3。肺组织有M1受体，心肌为M2受体，平滑肌和腺体上主要有M3受体。N受体有N1和N2二个亚型，神经节和节后神经元为N1受体，骨骼肌上为N2受体。《生理学》：M受体有M1、M2、M3、M4和M5受体五种亚型。M4受体在胰的胰泡和胰岛组织发现，介导胰酶和胰岛素的分泌，M5受体药理学特性和生理学效应尚不清楚。由于OPI中毒时，积聚的ACh首先兴奋中枢N受体，使N受体迅速发生脱敏反应，对ACh刺激不再发生作用，并且脱敏的N受体还能改变M受体构型，使M受体对ACh更加敏感，对M受体阻断药（如阿托品）疗效降低。因此，外周性与中枢性抗胆碱能药具有协同作用。（1） M胆碱受体阻断药：又称外周性抗胆碱能药。阿托品和山莨菪碱等主要作用于外周M受体，能缓解M样症状，对N受体无明显作用。根据病情，阿托品每10〜30分钟或1〜2小时给药一次，直到患者M样症状消失或出现"阿托品化”。阿托品化指征为瞳孔较前扩大、口干、皮肤干燥、心率增快90〜100次/分）和肺湿啰音消失。此时，应减少阿托品剂量或停用。如出现瞳孔明显扩大、神志模糊、烦躁不安、抽搐、昏迷和尿潴留等为阿托品中毒，立即停用阿托品。阿托品作用为：使所有“有孔通道”（眼、鼻、口、皮肤、尿道、肛门、呼吸道）分泌I。“瞳孔、HR变化”不同。可记忆为：我们平常说哪个男生看着小姐，总是形容他“阿托品化”——瞳孔散大、心率加快、颜面潮红。（2） N胆碱受体阻断药：又称中枢性抗胆碱能药，如东莨菪碱、苯那辛、苯扎托品、丙环定等，对中枢M和N受体作用强，对外周M受体作用弱。根据OPI中毒程度，可采用胆碱酯酶复活剂与阿托品联合用药。轻度中毒可单用胆碱酯酶复能药。两药合用时，应减少阿托品用量，以免发生阿托品中毒。解毒药中，ChE复能药仅可选一种，胆碱能受体阻断药先选阿托品，其后可与东莨菪碱交替使用或同时使用，同时使用时每种剂量官相应减少。关于胆碱酯酶复能药与阿托品应用见表。有机磷农药中毒反跳的原因与抢救2.1反跳的原因不同时间的反跳有不同的原因。早期反跳发生于服毒后3天内，约占50%,多发于所服有机磷的毒性大、毒量大、洗胃晚或不彻底、解毒药减药过快。中期反跳发生在服毒后3〜7d，占47.9%，多发于毒量大、洗胃晚或不彻底，服用乐果或久效磷长效中毒性药、减药过早过快、有并发症的患者。晚期反跳在服毒7天后，占2.1%，多因素存在。其中解毒药减药过快，使阿托品和解磷定的减药曲线与胆碱酯酶(ChE)活力恢复曲线之间的偏差是有机磷农药中毒反跳发生的重要机制。如图l所示胆碱酯酶活力恢复特征：早期(1〜3d)服毒后ChE活力很低，复能剂应用后逐渐恢复，达28%。中期(3〜7d)随复能剂的减量或停用，体内吸收的毒物再释放和重吸收，ChE活力恢复缓慢，出现平台期。晚期(7d后)进一步恢复。0 1 2 3 1 3b0 1 2 3 1 3bT8B2病程图胆独酹酶活力由乳与阿托品.解择定成药㈱线的比枝2.2关于阿托品，解磷定应用原则的建议①阿托品不可减量过快，要在3〜7d时也要有平台期以适应ChE活力恢复的平台期。②解磷定等复能剂:摒弃解磷定只在早期应用或以后应用不能发挥作用的观点。因为有机磷与ChE的结合不是一次性的或短期性的，随着吸收或重吸收不断发生。应该早期足量应用、中期适量应用、晚期少量应用。长托宁治疗OPI的特点长托宁是我国研究成功的新型抗胆碱药，化学名称为盐酸戊乙奎醚，为注射液，每支1mg/mL0它对外周M受体和中枢M、N受体均有作用，但选择性作用于M1、M3受体亚型，对M2受体作用极弱。因此，长托宁主要作用部位是脑、腺体和平滑肌等。正是由于长托宁对M2受体无明显作用，所以在临床应用时，不易出现心跳过快和阻断突触前膜M2受体，调控神经末端解除乙酰胆碱功能。长托宁较阿托品作用强，有效剂量小，作用时间(半衰期约6〜8h)长，不良反应少。临床应用中可观察到长托宁对平滑肌均有较强地解痉作用，在抗腺体分泌作用方面比阿托品作用则明显加强。长托宁可通过通过血脑屏障进人脑内产生中枢性抗胆碱作用，可以有抗中枢性震颤作用和中枢性抗惊厥作用。长托宁抗胆碱作用不但具有一定选择性，而且作用较强且兼具M、N受体拮抗作用，故能较好较全面地对AOPP导致胆碱能功能亢进引起的一系列中毒症状，同时不良反应较少或较轻。长托宁治疗应用方案需根据患者轻、中、重度中毒情况而定，长托宁首次用药均需与氯磷定伍用，其用法及用量见表中志孙腐 渣如用药剂址〔mg/■人) H用轮剂堕ImF.人:悦托宇觥磷豆长托宇氯舞定度度怪

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轻中重4 1(}|】[|〜壬5〔KI1〜？3W〜1侦N)4—6 1SlK.i—25iJ(JW—J1[.(H)-15001(1)首次给药30min后，如中毒症状尚未明显消失和ChE活力低于50%时，再肌注首次用药的半量；如中第5页毒症状明显消失和ChE活力恢复至50%以上时，可暂停药观察。（2）首次给药后1-2h，如中毒症状仍未明显消失或又重复出现和ChE活力低于50%时，再给首次用药的半量，同时应重新洗胃并清除患者身上被农药污染的肌肤头发。（3）患者病情基本好转后，如仅有部分毒蕈碱样症状，可肌注长托宁L-2mg，如仅有烟碱样症状或ChE活力低于50%时，可肌注氯磷定0.5-1.5mg（4）中毒48h后如ChE已老化或中毒症状基本消失，但ChE活力仍低于50%时，应酌情肌注长托宁1-2mg（每6-12h/次），维持“长托宁化”至:hE活力恢复至50%以上。长托宁化指标为：口干和皮肤干燥（不以瞳孔散大和心跳加快等作为指标，长托宁对心跳无明显加快作用）（5）患者中毒症状基本消失和ChE活力恢复至60%以上可停药观察，停药12-24h如ChE活力仍保持在60%以上，可考虑让患者出院。（6）和阿托品相比，长托宁基本无明显的不良反应。复方制剂是将生理性拮抗剂与中毒酶复能药组成的复方制剂。国内有解磷注射液（每支含阿托品3mg、苯那辛3mg和氯解磷定400mg）。首次剂量：轻度中毒1/2-1支肌注；中度中毒1〜2支；重度中毒2〜3支。但尚需分别另加氯解磷定，轻度中毒0〜0.5g，中度中毒0.5〜1.0g，重度中毒1.0〜1.5g。6岁以下小儿及口