常见病诊疗规范经验总结-早期肺癌诊断中国专家共识2023年版

——早期肺癌诊断中国专家共识2023年版在世界范围内，肺癌是发病率与病死率最高的恶性肿瘤。我国情况相似，最新癌症数据显示，2020年我国新发肺癌约82万例，死亡71万例，新发及死亡人数均居恶性肿瘤之首。面对吸烟、空气污染、人口老龄化加剧等严峻形势，我国肺癌发病率和病死率呈上升趋势。近年来，肺癌治疗取得了较大进展，我国肺癌的5年生存率也从16.1%（2003—2005）提高到19.7%（2012—2015），但仍有约75%的患者在诊断时已处于肺癌晚期，错过了最佳根治性治疗时机。因此早筛早诊尤为重要，早期肺癌，一般认为若发生于段支气管以上的大支气管者，即中央型早期肺癌，其癌组织仅局限于管壁内生长，包括腔内型和管壁浸润型，后者不突破外膜，未侵及肺实质，且无局部淋巴结转移。发生于小支气管者，又称周围型早期肺癌，在肺组织内呈结节状，直径<2cm，无局部淋巴结转移。我国开展的社区肺癌高危人群低剂量胸部CT（LDCT）筛查结果显示，肺结节阳性率高达22.9%（804/3512），其中恶性结节患者比例达6.34%（51/804），肺癌检出率为1.5%（51/3512）。研究显示早期诊断并且完全切除的原位腺癌（adenocarcinomainsitu，AIS）和微浸润腺癌（minimallyinvasiveadenocarcinoma，MIA），10年疾病特异性生存率分别为100%和100%，总生存率分别为95.3%和97.8%，而Ⅰ期浸润性腺癌完全切除后的5年复发率高达10%~30%。综上，提高肺癌生存率的关键在于早期发现、早期诊断和早期治疗，而早期诊断又是重中之重。为了更好地指导我国肺癌的早期诊断工作，中华医学会呼吸病学分会肺癌学组的专家针对国内肺癌早诊领域实际情况，参考国内外最新研究数据和有关指南，制定了《早期肺癌诊断中国专家共识（2023年版）》，以供临床参考。共识形成方法：（1）本共识由中华医学会呼吸病学分会肺癌学组专家委员会发起，启动时间为2021年7月，审稿时间为2022年6—9月，定稿时间为2022年10月。本共识已在国际实践指南注册平台（http：

//）进行注册（注册号：PREPARE-2022CN41），并完成共识撰写计划书，读者可联系共识发起组织或通过国际实践指南注册平台获取计划书。（2）共识工作组：包括撰写组和审核组，撰写组包括呼吸与危重症医学科、胸腔外科为主的多学科专家，由本专业早期肺癌诊治经验丰富的专家组成核心撰写组；审核组包括呼吸与危重症医学科、胸腔外科、放射科、病理科等专家组成。（3）共识适用人群：该共识适用呼吸与危重症医学科医师、胸腔外科医师在肺结节暨早期肺癌诊断时使用；目标人群为肺癌高危人群筛查发现的肺结节等疑诊早期肺癌患者。（4）证据检索：根据筛选出的临床问题，检索PubMed、MEDLINE、CochraneLibrary、中国生物医学文献服务系统、万方数据库和中国知网数据库，检索时间为建库至2021年6月30日。主要纳入了Meta分析、随机对照研究、队列研究、大型回顾性研究、病例对照研究等，因本共识不是基于系统评价的循证指南，故不进行证据质量分级。（5）推荐意见形成过程：首先由共识专家组成员对收集的临床问题进行充分筛选，通过在线问卷与电子邮件沟通等方式最终筛选出7个方面的问题；随后在对证据进行充分评价的基础上，充分采纳专家组意见，形成共识推荐意见和推荐等级。参考了推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）方法，推荐等级根据专家投票分为强推荐、弱推荐和无共识3个级别：“非常同意”的票数超过2/3为强推荐；“部分同意”+“非常同意”的票数超过2/3为弱推荐；否则不达成共识。GRADE推荐强度分级系统见表1。经过专家组两轮在线问卷、电子邮件沟通及线上会议讨论，最终确定共识定稿。所有参与共识制定的专家组成员不存在与本指南撰写内容相关的利益冲突。表1

GRADE推荐强度分级系统项目内容推荐强度强明确显示干预措施利大于弊或弊大于利弱利弊不明确或无论质量高低的证据均显示利弊相当一、筛查人群问题1：早期肺癌发生的危险因素？【推荐意见1】肺癌发生主要与以下危险因素相关：吸烟、被动吸烟、室内外环境污染、长期接触砷、铬、石棉、镍、镉、铍、二氧化硅、柴油和汽油废气及煤焦油等，或接触放射性物质如铀和镭等职业致癌物质暴露史、既往恶性肿瘤病史、一级亲属肺癌家族史、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肺结核等慢性肺部疾病及其他危险因素。（强推荐，参与投票专家43人：非常同意37票，部分同意1票，不同意0票，弃权5票）（一）肺癌危险因素流行病学研究表明，肺癌发病主要与以下危险因素相关。（1）吸烟：吸烟是公认的肺癌病因中最重要的致病因素。烟草烟雾含有7000多种化合物，其中至少有69种化合物可增加包括肺癌在内的多种癌症发病风险，对遗传易感个体的致癌风险更大。而且，吸烟量与肺癌发病风险存在剂量-效应关系，开始吸烟年龄越小、每日吸烟量越大、持续时间越长，肺癌的发病率越高。戒烟可以降低肺癌发病风险，但是与从不吸烟的人相比，戒烟者患肺癌的风险仍高达9倍。（2）二手烟：二手烟（被动吸烟）也是肺癌发病的危险因素之一，与女性肺癌发病的相关性更加显著。研究显示，在工作场所经常吸入二手烟的工作者，其肺癌发病风险增加24%（RR=1.24，95%CI：1.18~1.29），而高度暴露于二手烟的工作者，其肺癌发病风险增加1倍（RR=2.01，95%CI：1.33~2.60），表明二手烟的暴露强度与肺癌发病有较强的关联。（3）环境污染：广义的环境污染包括室外大环境污染和室内小环境污染。工业废气、汽车尾气等导致的空气污染（PM2.5）与肺癌发病率增加有关。研究显示，PM2.5在中国的肺癌死因中占23.9%，远高于全球水平（16.5%）。高温导致环境空气中臭氧含量升高也是肺癌的危险因素。室内空气污染如烟草烟雾、燃料烟雾、烹调油烟等也被认为是肺癌的重要危险因素，尤其对女性腺癌影响较大。室内氡污染也是诱发肺癌的一个不可忽视的因素，建筑物地基（土壤和岩石）、建筑材料等，特别是含放射性元素的天然石材，是室内氡的主要来源。研究显示，家中检测到的氡含量与肺癌发病风险之间具有剂量-效应关系。而且，氡暴露与吸烟具有协同致癌作用。（4）职业暴露：长期接触砷、铬、石棉、镍、镉、铍、二氧化硅、柴油和汽油废气及煤焦油等，或接触放射性物质如铀和镭等，均可增加肺癌发病风险，并且吸烟可明显加重这些致癌因子的致癌作用。（5）既往恶性肿瘤病史：既往患有肺癌、淋巴瘤或与吸烟相关恶性肿瘤（例如膀胱癌、头颈部肿瘤）的患者发生第二原发性肺癌的风险增加。患癌后继续吸烟、胸部放射治疗、烷化剂治疗也可增加第二原发性肺癌的发病风险。（6）肺癌家族史：一级亲属患肺癌的个体罹患肺癌的风险增加，可能与某些基因位点变异有关。（7）慢性肺部疾病：①慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）：慢阻肺增加肺癌发生风险可能与吸烟相关，但有慢性支气管炎和肺气肿家族史的非吸烟患者以及非吸烟的慢阻肺患者发生肺癌的风险仍然增加。一项队列研究显示，慢阻肺为肺癌的高风险因素，不论患者吸烟状况如何。②肺纤维化：弥漫性肺纤维化患者发生肺癌的相对风险明显增高（RR=8.25，95%CI：4.70~11.48），肺支气管慢性炎症及肺纤维瘢痕病变在愈合过程中的鳞状上皮化生或增生可能发展为肺癌；③肺结核：肺内存在陈旧性结核病灶的患者发生肺癌的风险是正常人群的10倍。（8）其他危险因素：电离辐射、水果和蔬菜摄入量低、缺乏体力活动、硬皮病等也与肺癌风险增高有关。问题2：如何界定肺癌筛查的高危人群？【推荐意见2】肺癌筛查的高危人群界定为：年龄40~80岁，并且至少合并以下任意1条危险因素：①累计吸烟指数≥20包年；②环境或职业暴露（氡，硅，镉，砷，铍，铬，镍，石棉，柴油烟雾，煤烟，放射性元素）；③一级亲属肺癌家族史；④合并慢阻肺、弥漫性肺纤维化或陈旧性肺结核；⑤既往恶性肿瘤史；⑥长期吸入二手烟（家庭或室内工作场所，>2h/d，至少10年）或长期暴露于厨房油烟中（炒、煎、炸等烹饪）。建议对肺癌高危人群进行肺癌筛查。（强推荐，参与投票专家43人：非常同意32票，部分同意6票，不同意0票，弃权5票）（二）肺癌高危人群界定基于上述危险因素，本共识将肺癌高危人群界定为：年龄40~80岁，并且至少合并以下任意1条危险因素：①累计吸烟指数≥20包年；②环境或职业暴露（氡，硅，镉，砷，铍，铬，镍，石棉，柴油烟雾，煤烟，放射性元素）；③一级亲属肺癌家族史；④合并慢阻肺、弥漫性肺纤维化或陈旧性肺结核；⑤既往恶性肿瘤史；⑥长期吸入二手烟（家庭或室内工作场所，>2h/d，至少10年）或长期暴露于厨房油烟中（炒、煎、炸等烹饪）。建议对肺癌高危人群进行肺癌筛查。我国国家癌症中心数据显示，肺癌发病率和病死率在44岁以前的人群中处于较低水平，但自45岁以后快速上升。近年来，尽管临床存在40岁甚至以下肺癌患者，但本共识建议肺癌筛查的最低年龄为40岁相对适宜。WHO公布最新人口预期寿命数据显示，2019年我国人口预期寿命为77.4岁，60岁时预期寿命为81.1年，因此建议将筛查的年龄上限设定为80岁。取消了人群危险因素中戒烟时间的限制。对于具有肺癌危险因素的更年轻个体，根据临床实际情况和个体意愿确定是否行肺癌筛查。值得关注的是，与一些欧洲国家女性相比，尽管亚洲国家女性的吸烟率较低，但亚洲国家女性的肺癌发病率更高。与此相关的肺癌危险因素包括广泛使用煤炭和生物燃料、被动吸烟和烹饪烟雾等。因此，对于具有上述环境烟雾暴露因素且年龄≥40岁的中国女性，即使不合并吸烟史、家族史、既往恶性肿瘤史或肺部疾病史等，本共识也建议进行肺癌筛查。（三）肺癌相关临床表现早期肺癌没有特异性临床表现，中晚期可以表现为原发肿瘤引起的症状和体征、肿瘤局部扩展引起的症状和体征、肿瘤远处转移引起的症状和体征及副癌综合征等，如若出现以下临床表现时要高度警惕肺癌可能：（1）持续刺激性干咳，无痰或少痰；（2）痰中带血或咯血；（3）气短或喘鸣，听诊可闻及局限性或固定性哮鸣音；（4）持续发热，抗生素治疗效果不明显；（5）体重降低；（6）出现不明原因、久治不愈的肺外征象，如杵状指（趾）、非游走性肺性关节疼痛、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎；（7）出现局部侵犯及转移的体征，如声带麻痹、上腔静脉阻塞综合征、Horner综合征、肺上沟瘤综合征及锁骨上窝淋巴结肿大等。（四）早期肺癌相关病理分型早期肺癌的组织病理分型包括腺体前驱病变、腺癌、鳞状细胞前驱病变、鳞状细胞癌、大细胞癌、腺鳞癌、肉瘤样癌及神经内分泌癌等。根据2021年版世界卫生组织（WHO）肺肿瘤组织学分类标准，肺癌包括腺体前驱病变、腺癌、鳞状细胞前驱病变、鳞状细胞癌、大细胞癌、腺鳞癌、肉瘤样癌、NUT癌及神经内分泌癌等。腺体前驱病变包括非典型腺瘤样增生及原位腺癌，腺癌包括微浸润性腺癌、浸润性非黏液腺癌、浸润性黏液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌及肠型腺癌亚型；鳞状细胞前驱病变包括鳞状细胞不典型增生及原位癌；鳞状细胞癌包括角化型鳞状细胞癌、非角化型鳞状细胞癌、基底细胞样鳞状细胞癌及淋巴上皮样癌等亚型；神经内分泌肿瘤包括弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生、类癌、神经内分泌肿瘤、小细胞肺癌及大细胞神经内分泌癌。腺癌鳞癌指含有腺癌及鳞状细胞癌两种成分，每种成分至少占肿瘤的10%。部分肺癌病理类型不能通过小标本活检明确诊断，这包括大细胞癌、多形性癌、腺鳞癌、原位腺癌、微浸润性腺癌及贴壁样为主型腺癌，这些需要手术切除标本进行明确。二、无创检查问题3：肺癌高危人群筛查影像学检查如何推荐？【推荐意见3】对于高危人群肺癌筛查推荐胸部低剂量CT（LDCT），不推荐胸部X线用于肺癌筛查。（强推荐，参与投票专家43人：非常同意37票，部分同意1票，不同意0票，弃权5票）【推荐意见4】对于复诊或疑似早期肺癌的肺结节，推荐胸部薄层CT+结节三维重建；可使用定量CT分析与计算机辅助、人工智能辅助评估肺结节诊断。（强推荐，参与投票专家43人：非常同意32票，部分同意6票，不同意0票，弃权5票）【推荐意见5】对于未定性的实性成分≥8mm的实性或亚实性结节，可行肺纵隔平扫+弥散加权成像（DWI）或PET-CT检查。（强推荐，参与投票专家43人：非常同意23票，部分同意14票，不同意1票，弃权5票）（一）影像学检查肺部影像学检查方法主要包括胸部X线、胸部CT、磁共振显像（MRI）、PET-CT等。近年来，定量CT、影像组学，计算机辅助诊断，人工智能等技术正在研发，将逐步应用于临床。1.胸部X线：简便易行，但分辨率低，不易检出肺部小结节和纵隔、心包后等隐蔽部位的病灶，对早期肺癌的检出有一定的局限性，不推荐用于肺癌的筛查。2.胸部CT：是当前肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随访中最重要和最常用的影像检查方法，具有更高的分辨率，可检出肺部微小病灶和普通X线胸片难以显示部位（如心脏后、脊柱旁、肺尖、肋膈角及肋骨头等）的病变。（1）低剂量CT（low-dosecomputedtomography，LDCT）可以有效地发现早期肺癌，已经取代胸部X线成为敏感的肺癌筛查工具。与常规胸部CT比较，低剂量CT放射剂量少，但图像清晰度不足，故适用于肺结节的初筛和检出。①LDCT筛查的意义及参数设置：使用LDCT筛查肺癌高危人群，可显著降低肺癌死亡的相对风险。为了获得良好的胸部LDCT图像质量，建议LDCT的扫描参数为：CT扫描探测器≥16排，机架旋转速度≤0.5，探测器准直径≤1.5mm。采用螺旋CT容积扫描技术，依据受试者体重，管电压100~120kVp，管电流≤60mAs，总辐射暴露剂量≤5mSv，不需要注射对比剂。扫描范围从肺尖到肋膈角（包括全部肺），患者吸气末一次屏气完成扫描，扫描采样时间≤10s。扫描层厚≤5mm，扫描间距≤层厚。为方便进行计算机辅助检测及容积分析，建议层间有20%~30%重叠，应用3D成像时需有50%重叠。鉴于国际经验认为，肺癌LDCT筛查不应作为独立试验单独进行，应该在具备肺癌筛查能力的医疗单位进行。本共识建议，肺癌LDCT筛查应该在具备肺癌诊治能力的专业医疗机构进行，筛查人员需具备相关专业能力，同时合理选择筛查人群。②LDCT结果的报告规范：对于胸部LDCT检查结果的报告，尤其是对于肺结节的报告，建议采用Lung-RADS标准，详细描述肺结节的数量、位置、大小、密度、形态、边缘、内部是否含有脂肪或钙化等特征。既往有胸部CT影像的，需与历史影像比较。若病灶无明显变化，注明病灶稳定时间；若病灶有变化，则注明目前病灶数量、大小、密度等与基线相比的差异之处。肺结节的恶性概率与结节密度、大小、形态、位置和生长速度等多种因素密切相关。为了准确评估基线LDCT检出的肺结节的恶性风险，建议参照肺结节处理指南进行肺结节风险评估。（2）高分辨率CT（highresolutioncomputedtomography，HRCT）：薄层CT重建影像技术可更好地显示直径<5mm的微小结节、中央气道内和第6、7级支气管和小血管，能更加敏感地发现微小肺结节并且明确病灶与周围气道和血管的关系。高分辨率CT为薄层（0.625~1.500mm）扫描及高分辨率算法（高矩阵、骨算法）重建图像的检查技术，是胸部常规扫描的一种补充。胸部HRCT适应证：①对于LDCT筛查时所发现的一些磨玻璃影（GGO）、孤立性肺结节及常规CT所发现的一些可疑病变；②周围型小肺癌。胸部HRCT筛查时机：基线/年度LDCT筛查发现气道病变者，如为阳性，建议多学科会诊（multi-disciplinarytreatment，MDT）决定是否进行临床治疗或进入下年度高分辨率CT（HRCT）筛查。基线/年度检出的非实性结节平均直径≥8mm，或实性结节/部分实性结节的实性成分平均直径≥5mm，如无法排除恶性结节，建议抗炎治疗或随访后复查HRCT；如结节完全吸收，建议进入下年度LDCT筛查；如结节部分吸收，3个月后复查HRCT（年度筛查6个月后）；如继续吸收或完全吸收，建议进入下年度LDCT筛查；如无变化或增大，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗或进入下年度HRCT筛查。3.磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）检查：MRI中的常用序列弥散加权成像（diffusionweightedimaging，DWI）是在传统的成像基础上衍生出来的一种技术，采用快速反转恢复平面回波成像（shortT1inversionrecoveryecho-planarimaging，STIR-EPI），在自由呼吸状态下完成扫描，将正常的血管、脂肪、肌肉、肠道等组织背景信号抑制后，得到高信噪比、高分辨率和高对比度的图像。DWI功能成像技术在肺癌诊断方面的价值正逐渐得到重视，且因无放射线和核素的潜在辐射危险而被临床开始接纳。有研究表明，DWI-MRI对于实性肺结节的筛查敏感度和特异度分别为70%和97%，而后续研究的诊断性能不断优化，敏感度和特异度可达93.5%和91.7%。因此，考虑到图像分辨率等因素，对于实性肺结节且难以接受放射性检查的患者，DWI-MRI或可作为LDCT或PET-CT的补充检查手段。此外，DWI-MRI对于青少年患者及需要反复行影像学检查的患者具有潜在优势。但DWI-MRI对于纯磨玻璃结节、微小亚实性结节和亚厘米实性结节，敏感度尚不理想。4.正电子发射计算机断层显像（positronemissiontomography-computedtomography，PET-CT）检查：PET-CT在肺癌的诊断、分期、治疗评价中具有较高的敏感度和特异度。对于结节直径≥8mm的实性结节或部分实性结节持续存在且内部实性成分≥8mm者，根据患者情况可推荐使用PET-CT进一步判断结节性质；需要注意的是，PET-CT对于纯磨玻璃结节、实性成分<8mm的亚实性结节和靠近膈肌的小结节敏感度较低，另外在肺结核等感染性肺病流行的地区，PET-CT的鉴别能力较低。我国肺结核发病率高于西方发达国家，因此在应用PET-CT诊断肺癌时，需要鉴别肺结核等感染性肉芽肿。5.定量CT分析与计算机辅助诊断（quantitativecomputedtomographyandcomputeraideddiagnosis，CAD）：定量CT可将病灶的常规CT影像特征进行量化，较常规CT提供的大多数的二分类定性分析或者二维测量更加客观且精准。肺结节质量（MASS）是用于评估肺结节大小的参数，一些研究证实它是较好的判断肺结节良恶性的影像标志物，并发现MASS是肺腺癌浸润程度高的风险因素，即MASS值越大，肺腺癌的浸润程度越高。肺结节的实性或非实性占比以及随访中的变化情况与肺结节恶性风险密切相关，肺结节的实性成分占比（consolidationtumorratio，CTR）与其恶性风险正相关。CT定量参数在常规CT检查中肉眼不能识别或直接计算获得，而计算机辅助诊断技术通过对目标病灶的识别、分割和测算，可提供数十种定量CT参数，涉及目标病灶的大小、形态如表面不规则度、密度如脂肪占比和钙化体积等、以及病灶与周围组织关系，如病灶相关微血管支数、微血管迂曲度和平均密度等，可用于评价目标病灶的恶性风险。目前，不同的计算机辅助诊断系统所提供的CT定量参数不完全相同，而即使相同参数的分割和测算方法也有待通用数据库的验证和统一，以便更好地实现CT定量评估肺结节恶性风险的临床应用与推广。6.影像组学（radiomics）与影像基因组学（radiogenomics）：影像组学是指利用CT、PET-CT或磁共振成像等方法，提取并分析大量影像学特征，从而获得医学图像的高通量成像的特征数据。影像组学通过图像获取与重建、图像分割与绘制、特征提取与量化、数据库建立与共享4个基本步骤，最终建立放射组学模型用于评估肺内病灶的恶性风险。影像组学的重复性较好，但特异度不足，与个体差异性较小的基因组学互补结合应用，即影像基因组学。影像基因组学模型可以较准确的评估病灶的恶性风险，通过高通量数据分析还可以构建出病理亚型模型和基因水平的诊断模型，实现更加敏感更加精准的无创诊断。7.人工智能（artificialintelligence，AI）辅助影像诊断：是通过计算机、生命科学、临床医学等技术手段使机器具备感知、分析、推理和决策等人类智能的能力和功能。人工智能对肺部病灶的检出方面非常快捷，但仍有一定的假阴性率，需要人工阅片确认以减少漏诊。人工智能在用于判断病灶恶性风险时，可为临床提供辅助依据，但目前仍无法替代人工诊断。由于国外人工智能平台的数据库来源非我国样本，故不适用于我国肺癌早诊的临床应用。我国自主研发的人工智能诊断平台仍需大样本的全国多中心的数据支持和验证，而将多组学信息融合分析的人工智能诊断系统将进一步提高诊断能力。（二）痰病理诊断问题4：痰细胞病理学诊断意见？【推荐意见6】对于疑诊早期肺癌患者伴咳嗽咳痰时，可行痰脱落细胞学检查，若痰细胞学检查结果阳性，应进一步行胸部薄层CT+三维重建后处理、电子支气管镜等检查明确病灶。人工辅助痰细胞病理诊断系统可有效提高肺癌细胞病理学诊断效率，但最后诊断仍需病理医师确认。（强推荐，参与投票专家43人：非常同意26票，部分同意12票，不同意0票，弃权5票）1.痰细胞学检查：痰细胞学检查分为传统涂片和液基细胞涂片。传统涂片诊断肺癌的敏感度不超过10%，特异度为40%左右。改良的液基细胞涂片可将肺癌诊断的敏感度提升至20%左右。痰脱落细胞学检查结果阳性的患者应进一步行胸部薄层CT、支气管镜等检查明确病灶。采集痰液的质量和方法直接影响痰细胞学检查的阳性率，应取新鲜的清晨深咳的肺深部痰送检。2.人工智能辅助痰病理诊断：肺癌痰细胞病理涂片图像中，肺癌细胞数量较少，且与其他大量非肿瘤细胞混杂，识别困难，新近研发出的被覆特殊复合蛋白的磁性纳米颗粒可在痰液中吸附和富集肿瘤细胞，提高痰病理诊断阳性率。随后，收集大量的肺癌细胞病理图像和专家的标注来训练人工智能算法，构建肺癌痰细胞病理自动诊断模型。研究者用图像预先训练一个深层卷积神经网络，并利用训练过的深层卷积神经网络对良、恶性细胞的分类性能进行了评估，结果显示，其对细胞的总体分类准确率较高。人工智能细胞病理诊断系统可以对肺癌细胞进行分类，且其诊断准确率与病理学家的诊断准确率相当，可有效提高肺癌细胞病理学诊断效率，但最后诊断仍需要病理医师确认。（三）传统的肺癌标志物问题5：疑诊早期肺癌患者相关标志物检测？【推荐意见7】原发性肺癌血清肿瘤标志物有癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白片段19（CYFRA21-1）、胃泌素释放肽前体（Pro-GRP）和鳞状上皮细胞癌抗原（SCC），推荐作为肺癌诊断、随访及疗效评估的参考。（强推荐，参与投票专家43人：非常同意22票，部分同意14票，不同意2票，弃权5票）【推荐意见8】支气管肺泡灌洗液肿瘤标志物检测对于诊断早期肺癌的敏感度和特异度偏低，对于早期肺癌患者不作为推荐检查项目。（弱推荐，参与投票专家43人：非常同意30票，部分同意8票，不同意0票，弃权5票）【推荐意见9】新型肺癌标志物中，可选择性行肺癌血清七种自身抗体、循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA、DNA甲基化及呼出气肺癌标志性成分等检测。（弱推荐，参与投票专家43人：非常同意18票，部分同意17票，不同意3票，弃权5票）1.血清肺癌标志物：目前临床常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白片段19（CYFRA21-1）、胃泌素释放肽前体（Pro-GRP）和鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）。其中，NSE和Pro-GRP与小细胞肺癌有关，CEA等水平升高有助于肺腺癌的诊断。但是，上述标志物对早期肺癌的敏感度和特异度均不太理想，酌情组合检查，作为肺癌诊断、随访及疗效评估的参考。2.支气管肺泡灌洗液肺癌标志物检测：收集支气管肺泡灌洗液，应用电化学发光法检测CEA、SCC及HE4等肿瘤标志物表达水平。一些研究发现，肺癌组患者支气管肺泡灌洗液中CEA，SCC及HE4水平明显高于肺部良性疾病组，并且标志物水平肺癌临床分期呈正相关，Ⅱ期、Ⅲ期及Ⅳ期肺癌患者灌洗液标志物水平明显高于Ⅰ期患者，这也提示灌洗液标志物检测对于诊断早期肺癌的敏感度和特异度偏低，近年来，有研究报告，检测肺泡灌洗液的肺癌相关甲基化有助与肺癌的诊断，但需要进一步临床证实。（四）新型肺癌标志物1.肺癌血清7种自身抗体：肿瘤自身抗体是肿瘤发生时体液免疫针对肿瘤异种抗原所形成的抗体。国外研究表明自身抗体EarlyCDT-Lung诊断肺癌的敏感度仅11%~44%、特异度87%~91%，其中Ⅰ~Ⅱ期肺癌患者的检测敏感度为21%，Ⅲ~Ⅳ期肺癌患者的测定敏感度为40%，在肺癌早期诊断中敏感度尚不足。针对我国人群，国内自主研发的肺癌7种自身抗体（p53、GAGE7、PGP9.5、CAGE、MAGEA1、SOX2、GBU4-5），其部分研究结果提示诊断早期肺癌的敏感度高于国际前述研究，也高于临床常用的抗原类肺癌标志物。七种自身抗体检测联合胸部CT可提高恶性肺结节阳性预测值和诊断准确率，降低七种自身抗体实验诊断的假阳性率。但真正的临床诊断价值还有待进一步的临床验证。2.循环肿瘤细胞（circulatingtumorcell，CTC）：CTC是从实体瘤脱落进入体液的肿瘤细胞。有研究发现，肺癌高风险人群在LDCT扫描未发现肺部结节时即可检出CTC，并与若干年后肺腺癌的发生密切相关。广州医科大学的一项研究表明，肺泡灌洗液中检出CTC也可较敏感地提示早期肺癌。但CTC在临床应用面临诸多难题，如检测方法不够灵敏，早期肺癌患者的外周循环中检出率低等。国外有研究表明，CTC的敏感度为26.3%，特异度为96.2%，与传统的抗原抗体依赖CTC检测方法相比，叶酸受体靶向PCR技术能提高CTC的检测效能，对Ⅰ期NSCLC患者诊断敏感度可达67.2%，特异度达84.1%，因此，CTC辅助诊断早期肺癌，并监测早期肺癌手术切除后复发是潜在工具之一，下一步还需要更多的大样本临床试验数据支撑。3.循环肿瘤DNA（ctDNA）：ctDNA是指坏死或凋亡的肿瘤细胞释放到血液中的DNA。有研究通过二代测序检测Ⅰ~Ⅳ期肺癌患者ctDNA，结果提示：Ⅰ期肺癌检出率为50%，特异度为90%，Ⅱ~Ⅳ期肺癌的检出率为100%，提示ctDNA对肺癌早期诊断具有一定潜力，但仍缺大样本临床研究证据支持。4.DNA甲基化：DNA甲基化是一种主要的表观遗传修饰，甲基化模式的改变在肿瘤发生发展中起着关键作用。由于DNA甲基化几乎存在于包括癌前病变的肿瘤发生发展全程，因此它可能是癌症早期诊断的理想生物标志物。随着甲基化特异性PCR的应用，在许多样本类型的肺癌中，各种异常的基因启动子甲基化被评估为生物标志物。肺泡灌洗液甲基化检测：国内相关研究显示，在肺泡灌洗液中联合SHOX2和RASSF1A甲基化检测对肺癌的总体诊断效率显著高于细胞学检查和血清生物标志物癌胚抗原。另一项研究显示上述两基因甲基化PCR联合检测时，任一阳性者肺腺癌、鳞癌检出率分别达到66.0%和90.9%。但其实际临床应用价值还有待进一步研究和评价。血液甲基化检测：采用外周静脉血样本进行靶向DNA甲基化测序及深度学习方法，构建肺结节良恶性诊断模型PulmoSeek，用于早期肺癌的诊断效果较好。因此，甲基化在肺癌早期诊断中的应用潜能已受到重视，但还需通过大样本临床研究进一步验证。（五）呼出气检测在呼出气体检测中，主要有两种检测方法，一种是气相检测，另一种是将呼出气液化进行检测。较早的研究就已发现肺癌患者与健康对照者之间质谱峰值分析图不同，进而提出呼出气体中的多种有机化合物可作为候选的肺癌标志性气体成分，主要是烷烃类及衍生物、苯及其衍生物。近年，深度学习与神经卷积应用于呼出气有机化合物图谱的分析和模型构建，进一步提高了呼出气检测在早期肺癌的诊断能力。呼出气冷凝液，其成分既包括代谢产物，也包括各种细胞因子、DNA和蛋白质，如FeNO、白细胞介素-6水平、内皮素-1，甚至呼出气温度在肺癌患者与正常对照者之间存在差异。呼出气检测在经过大样本的临床验证后，其在早期肺癌患者的筛查诊断中应用中前景广阔。三、有创检查问题6：疑诊早期肺癌患者可行哪些有创检查？【推荐意见10】经胸壁肺穿刺活检术主要应用于肺外周病变特别是外周肺结节的穿刺和活检，不推荐应用于直径<10mm的肺内结节。（弱推荐，参与投票专家43人：非常同意31票，部分同意7票，不同意0票，弃权5票）【推荐意见11】对于疑诊早期中央型肺癌患者，推荐行电子支气管镜+活检、支气管肺泡灌洗等，必要时结合荧光支气管镜、窄谱成像支气管镜及超声支气管镜等技术明确早期肺癌诊断及淋巴结分期。（强推荐，参与投票专家43人：非常同意33票，部分同意5票，不同意0票，弃权5票）【推荐意见12】导航支气管镜及相关技术可显著提高周围型早期肺癌的诊断率，可结合机器人技术应用于早期肺癌诊断。（弱推荐，参与投票专家43人：非常同意25票，部分同意13票，不同意0票，弃权5票）【推荐意见13】光学相干断层成像及共聚焦显微内镜技术目前处于临床早期探索阶段，在肺癌早期诊断的价值有待进一步验证，暂不推荐。（弱推荐，参与投票专家43人：非常同意32票，部分同意6票，不同意0票，弃权5票）【推荐意见14】对于疑诊早期肺癌患者，不推荐行手术活检及纵隔镜淋巴结分期，临床分期为Ⅰ、Ⅱ期的NSCLC患者首选推荐外科手术切除。（强推荐，参与投票专家43人：非常同意26票，部分同意11票，不同意1票，弃权5票）（一）非手术活检1.经胸壁肺穿刺活检术（transthoracicneedlebiopsy，TTNB）：是在CT或超声引导下对肺内病灶进行穿刺活检的技术，其中CT引导下的TTNB是目前临床最常用的方法。TTNB在早期肺癌诊断中的应用主要是肺外周病变特别是肺结节的穿刺及活检，包括：①筛查发现的实性肺结节≥15mm，增强CT扫描和（或）结合PET-CT结果考虑为恶性病变者；②筛查发现的部分实性肺结节，其中实性成分≥8mm，增强CT扫描和（或）结合PET-CT结果考虑为恶性病变者；③筛查发现的纯磨玻璃肺结节，直径≥20mm，或新发结节随访过程中直径不断增大，直径≥20mm。TTNB诊断肺外周恶性结节的敏感度可达81%~97%，但是当病灶小于1cm时，穿刺的假阴性率会明显上升。此外需要强调的是，对于肺内不确定性结节，可有专科医师提交多学科专家会诊，结合患者病史及影像学表现，经多学科团队（multi-disciplinaryteam，MDT）临床诊断的可根治性早期小肺癌应谨慎行TTNB，谨防穿刺带来的胸膜种植潜在风险，同轴技术可以减少针道种植转移，如果临床MDT综合考虑，肺癌可能性大，排除手术禁忌证后可考虑胸腔镜微创手术切除。TTNB常见并发症包括气胸、出血、胸膜反应等，系统性空气栓塞、心包填塞和肿瘤针道种植等相对罕见。2.经气道活检：（1）常规支气管镜。常规气管镜检查是通过气管镜直视下刷检、活检、冲洗用于中央型肺癌的诊断，或经支气管肺活检（TBLB）、经支气管针吸活检（TBNA）及支气管肺泡灌洗用于周围型肺癌的诊断，是最常用的肺癌非手术活检方法。但常规支气管镜在早期中央型肺癌的诊断率仅约30%，在早期周围型肺癌的诊断率低于50%，因此用于早期肺癌的诊断效力不足。尽管如此，常规支气管镜是许多经气道开展的肺癌早期诊断新技术的基础，因此在肺癌早期诊断方面仍有不可替代的作用。（2）荧光支气管镜（autofluorescencebronchoscopy，AFB）：AFB在常规气管镜的基础上，结合了细胞自发荧光和电脑图像分析技术，利用良恶性细胞间不同的自发荧光特征，提高了中央型肺癌、特别是早癌（原位癌）和癌前病灶（不典型增生）的检出率。文献报道，AFB诊断的敏感度和特异度分别为90%和56%，而白光支气管镜（whitelightbronchoscopy，WLB）为66%和69%，AFB在癌前病变的诊断方面明显优于WLB。此外，AFB还可以清晰地显示出中央型肺癌侵袭边缘，对肺癌的分期和外科手术切缘的选择有重要参考价值。3.窄谱成像支气管镜（narrowbandimaging，NBI）：NBI利用光学滤光器产生两种带宽的窄谱光：被气道黏膜表面微血管吸收的395~445nm（蓝）和被黏膜表面下的血管吸收的530~550nm（绿）。利用组织对光吸收特性和散射特性的不同，NBI使不同组织层次的血管展现出来，用以区分病变的性质。研究显示，NBI较常规支气管镜提高了早期中央型肺癌和癌前病变的检出率，NBI和AFB两种方法之间相比无显著差异。联合应用NBI和AFB不能进一步提高诊断率，NBI和AFB检查顺序变化对诊断率也无影响。此外，NBI可用于中央型肺癌侵袭边缘的检测，为肺癌的分期和外科手术切缘的选择提供重要参考依据。4.超声支气管镜（endobronchialultrasound，EBUS）：EBUS通过实时超声扫描，获得气管、支气管管壁各层次以及周围相邻脏器、血管的超声图像，可用于判断黏膜下、管壁内、气道外周病灶和肺外周病变的异常变化以及定位周围型病灶。根据超声探头不同，EBUS分为径向探头（radialprobe，RP）EBUS和凸面探头（convexprobe，CP）EBUS两种。CP-EBUS的超声探头集成于内镜头端，在肺癌早期诊断方面主要用于淋巴结活检和分期，其准确性明显优于CT，PET/CT以及纵隔镜，且手术创伤也明显小于纵隔镜，已成为肺癌淋巴结分期的首选技术。RP-EBUS探头直径较细，通常与细支气管镜或新型超细支气管镜联合应用，通过支气管镜工作孔道送至肺外周目标区域，主要用于肺外周病变或肺结节的定位和活检，研究显示RP-EBUS诊断肺外周病变的敏感度73%，特异度100%，总体并发症发生率为2.8%。EBUS是目前常用的肺癌诊断与分期的方法。5.光学相干断层成像（opticalcoherencetomography，OCT）：OCT利用弱相干光干涉与相干的基本原理，通过测量生物组织不同深度层面对入射弱相干光的反向散射或反射光而获得组织内部二维或三维结构的高分辨图像。其原理和超声断层扫描装置类似，但扫描探头无需和组织紧密接触。OCT图像空间分辨率10~30μm，最大穿透深度2~3mm，能显示支气管上皮下层的多层显微结构，上皮细胞、上皮下组织和软骨均清晰可辨，与病理结构匹配度较高。早期的研究结果已显示了OCT用于肺癌早期诊断的潜力。但由于早期肺癌的OCT典型图像特征尚未建立，因此该技术目前仍处于临床早期研究阶段，用于肺癌早期诊断的价值有待进一步验证。6.共聚焦显微内镜（confocallaserendomicroscopy，CLE）：CLE基于共聚焦显微镜的成像原理，使用一根可弯曲的光纤探头替代了共聚焦显微镜的物镜，对目标病灶进行扫描，可实时获得活组织的断层图像，然后利用计算机将断层图像整合成三维图像，图像可放大1000倍，分辨率高达3.5μm，最大探测深度为70μm，最大视场为600μm。CLE在人肺和支气管获得的图像依赖于弹性蛋白纤维的存在。多项研究表明，CLE能够识别支气管内和肺实质内的病灶所在异常区域，但难以区分病灶的良恶性，这可能主要源于单独的CLE无法获取上皮细胞图像，而对活体实时的上皮和肿瘤细胞进行染色又非常困难。因此该技术的临床应用仍处于早期探索阶段，在肺癌早期诊断的价值有待进一步验证。7.导航支气管镜：提供了三维的仿真“路线图”，使医生能够通过支气管树的多个分支，到达肺部远端的目标病灶。早期的导航支气管镜及相关技术主要包括基于X线引导、CT手动绘图引导或虚拟导航引导的经细支气管镜或超细支气管镜对早期周围型病变进行活检诊断的技术，上述技术提升了经支气管镜到达肺外周并病变的能力。RP-EBUS研发成功后与之联合应用，利用其超声下实时定位功能以提高导航成功率和诊断率。RP-EBUS引导鞘管（guidesheath，GS）的出现进一步简化了导航活检的重复定位问题，提升了操作效率，减少了操作时间。研究显示，导航支气管镜及相关技术用于早期肺外周病变活检的诊断率在70%左右，与传统支气管镜相比提升了周围型早期肺癌的诊断率。新型导航支气管镜主要包括电磁导航、经肺实质肺结节抵达技术、ConebeamCT等技术。这些新型导航支气管镜技术进一步提升了肺外周病变的导航成功率、缩短了操作时间。肺结节的诊断率可提升至74%~90%。因此，导航支气管镜在周围型肺癌早期诊断方面还有很大的发展潜力和应用前景。此外，导航支气管镜活检的并发症发生率在3%左右，安全性显著优于经胸壁肺穿刺活检。机器人技术主要与导航支气管镜技术结合，用于早期周围型病变的活检诊断。机器人支气管镜系统用于周围型病变的诊断在80%~90%之间，安全性与导航支气管镜相当。机器人支气管镜系统在肺癌早期诊断领域有相当大的发展潜力。（二）手术活检手术活检方式主要包括电视辅助胸腔镜手术（video-assistedthoracicsurgery，VATS）和纵隔镜检查（mediastinoscopy）。VATS常应用于经气管镜和TTNB无法取得病理标本的近胸膜处的可疑早期癌症病灶。尤其对于肺部恶性微小结节病变，通过电视辅助胸腔镜下病灶切除可明确诊断和分期。纵隔镜在肺癌早期诊断方面主要用于淋巴结分期，但由于操作创伤及并发症风险较EBUS相对更大，目前已不是早期肺癌淋巴结分期活检的首选方法。（三）外科手术指征按照第8版TNM肺肿瘤分期，Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者推荐的首选治疗方式是根治性外科手术切除，ⅢA及少部分ⅢB可手术的患者可选择外科手术治疗。四、人工智能与大数据及机器人技术在早期肺癌诊断中的应用问题7：人工智能与大数据技术辅助早期肺癌诊断应用前景？【推荐意见15】人工智能与大数据技术可显著提高肺结节诊断敏感性，结合呼吸内科、胸外科、放射科及病理科等多学科专家团队科显著提高肺结节暨早期肺癌诊断效能。（强推荐，参与投票专家43人：非常同意32票，部分同意6票，不同意0票，弃权5票）近年来人工智能和大数据分析在肺癌早期诊断领域发展迅猛。基于人工智能的肺结节辅助诊断系统整合了肺部影像几乎所有可能的结构测量需要，包括叶间裂、肺叶、肺段、支气管、肺血管、肺实质等结构，其中包括肺结节的具体特点，如位置、大小、密度、形态、轮廓、与周边结构的关系等。人工智能和大数据分析在肺结节诊断方面体现出多种优势：（1）肺结节识别的敏感度高，提升阅片效率；（2）自动化分析和展示后处理图像和定量数据；（3）将影像组学数据与临床、生物组学数据融合分析，提升诊断的敏感性。但是，由于数据的产生、获取、分析过程中的异质性，人工智能和大数据分析在肺癌早期诊断领域还未能获得完全符合临床需求可广泛应用的核心诊断模型，有待进一步探索。五、物联网与肺癌早期