药源性肝损害

关于药源性肝损害第一页，共八十三页，2022年，8月28日提要药源性肝损害定义、分型及流行病学调查药源性肝损害的临床特点及影响因素药源性肝损害诊断及与鉴别诊断药源性肝损害的治疗药源性肝损害的预防药源性肝损害的预后第二页，共八十三页，2022年，8月28日1、肝损害定义、分型及流行病学调查第三页，共八十三页，2022年，8月28日一、代谢功能：①糖代谢：饮食中的淀粉和糖类消化后变成葡萄糖经肠道吸收，肝脏将它合成肝糖原贮存起来；当机体需要时，肝细胞又能把肝糖原分解为葡萄糖供机体利用。②蛋白质代谢：肝脏是人体白蛋白唯一的合成器官；γ球蛋以外的球蛋白、酶蛋白及血浆蛋白的生成、维持及调节都要肝脏参与；氨基酸代谢如脱氨基反应、尿素合成及氨的处理均在肝脏内进行。③脂肪代谢：脂肪的合成和释放、脂肪酸分解、酮体生成与氧化、胆固醇与磷脂的合成、脂蛋白合成和运输等均在肝脏内进行。④维生素代谢：许多维生素如A、B、C、D和K的合成与储存均与肝脏密切相关。肝脏明显受损时会出现维生素代谢异常。⑤激素代谢：肝脏参与激素的灭活，当肝功长期损害时可出现性激素失调。

肝的作用第四页，共八十三页，2022年，8月28日二、胆汁生成和排泄：胆红素的摄取、结合和排泄，胆汁酸的生成和排泄都由肝脏承担。肝细胞制造、分泌的胆汁，经胆管输送到胆囊，胆囊浓缩后排放入小肠，帮助脂肪的消化和吸收。（肝细胞能将血液中血红蛋白分解的不溶性胆红素代谢成可溶性胆红素，并重新释放入血通过肾脏排出或释放胆小管内，与胆盐、胆固醇等组成胆汁，排入十二指肠。其中胆盐有助于脂肪的消化和吸收）。三、解毒作用：人体代谢过程中所产生的一些有害废物及外来的毒物、毒素、药物的代谢和分解产物，均在肝脏解毒。肝的作用第五页，共八十三页，2022年，8月28日四、免疫功能：肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬系统，它能通过吞噬、隔离和消除入侵和内生的各种抗原。五、凝血功能：几乎所有的凝血因子都由肝脏制造，肝脏在人体凝血和抗凝两个系统的动态平衡中起着重要的调节作用。肝功破坏的严重程度常与凝血障碍的程度相平行，临床上常见有些肝硬化患者因肝功衰竭而致出血甚至死亡。六、其它：肝脏参与人体血容量的调节、热量的产生和水、电解质的调节。如肝脏损害时对钠、钾、铁、磷、等电解质调节失衡，常见的是水钠在体内潴留，引起水肿、腹水等。肝的作用第六页，共八十三页，2022年，8月28日肝损害的定义①是指由药物或/及其代谢产物为起因而引起的肝细胞机能和胆汁分泌机能障碍的病理形态。（药物性肝病）②因暴露于一种药物或另一种非感染原而发生的与肝功能受损相关的肝损伤(药物相关性肝损害)。③1989年12月欧洲和美国专家组成的专家达成共识,将肝损害定义为:血清丙氨酸转氨酶或结合胆红素水平有正常值上限2倍以上增加,或天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素水平同时升高，且其中一项指标高于正常值上限2倍以上。④丙氨酸转氨酶水平高于正常值上限3倍和总胆红素水平高于正常值上限2倍作为一种联合试验，诊断有临床意义的肝脏检查异常，并通过分析其他临床数据进一步确诊。（2001年2月）血清酶学指标（丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶）：肝损害的标志总胆红素和结合胆红素水平共同升高则是总体肝功能的指标。第七页，共八十三页，2022年，8月28日分型药源性肝损害按其临床特征可分为急性和慢性两型。A、急性药源性肝损害(急性肝炎型、急性脂肪肝型、急性肝内淤胆型、混合型)B、慢性药源性肝损害：慢性肝炎型、慢性肝内淤胆型、慢性脂肪肝型、肝血管病变型、肝硬化）C、国际医学科学组织委员会(CIOMS)认为：如肝功能异常持续时间不超过3个月，为“急性肝损伤”；如肝功能异常持续时间超过3个月，为“慢性肝损伤”；D、而我国临床上一般以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性，两次以上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性。按其病理改变又可分为肝细胞型、肝内淤胆型、混合型、肿瘤型和胆红素代谢障碍等。

第八页，共八十三页，2022年，8月28日肝细胞性混合性胆汁淤积性（ALT升高）（ALP升高+ALT升高）（ALP升高+TBL升高）

阿卡波糖阿米替林阿莫西林/克拉维酸对乙酰基酚硫唑嘌呤合成类固醇类别嘌呤醇卡托普利氯丙嗪胺碘酮卡马西平氯吡格雷巴氯芬克林霉素口服避孕药类Buproprion赛根定红霉素类氟西汀依那普利雌激素类HAART药物氟他胺依贝沙坦草药（卡法根和石蚕属植物）呋喃妥因米氮平异烟肼苯巴比妥酚噻嗪类酮康唑、赖诺普利苯妥英特比萘芬氯沙坦、甲氨蝶呤磺胺类三环类抗抑郁药NSAIDs、奥美拉唑曲酮唑帕罗西汀、吡嗪酰胺甲氧苄啶－磺胺甲恶唑利福平、利培酮维拉帕米舍曲林、他汀类四环素类、曲酮唑曲伐沙星、丙戊酸第九页，共八十三页，2022年，8月28日药源性肝损害的流行性病学

药源性肝损害难以预防，因为众多药物引起的肝损害资料贫乏、分散并缺乏总结，得不到可靠的流行病学资料支持。美国FDA收集的药物的ADR资料尽管能获取一些证明能导致肝损害药物的报告和数据，但却不能提供确切的发生率的数据第十页，共八十三页，2022年，8月28日

药源性肝损害是引起肝功能异常的常见原因。占整个药物不良反应的10%-15%。而且仍呈不断上升的趋势。在美国，药源性肝损害约占住院肝病患者的2%～5%。由于我国病毒性肝炎的发病率较高，因此其构成比低于国外(约0.46%～1.08%)，但也并不少见。第十一页，共八十三页，2022年，8月28日60年代至70年代初，抗感染药物引起肝损害最常见。约占所有药源性肝损害的1/4～1/3第十二页，共八十三页，2022年，8月28日近年来，引起药源性肝损害的药物组成有所改变，抗结核药引起的肝损害上升至首位，其次是中草药引起的肝损害。近年来各类药物引起肝损害的构成比（％）药物分类例数构成比抗结核药14133.7中草药9923.7解热镇痛药4510.8抗肿瘤药399.3抗真菌药286.7抗生素235.5心血管药122.9消化系统药92.2激素类药71.7抗病毒药51.2其他102.5总计418100第十三页，共八十三页，2022年，8月28日其他药物性肝损害非甾体抗炎药（NSAIDs）

据报道，新的NSAID也有不同程度的肝损害。其中选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂Nimesulide可引起急性肝炎，大多数患者为女性，大约1-15周内出现症状。若出现症状后继续用药，有引起爆发性肝衰竭的报道。Celecoxib的肝毒性较小。

第十四页，共八十三页，2022年，8月28日A：来氟米特（Leflunomide）

是一种免疫调节剂，用于治疗风湿性关节炎。在296例与该药有关的肝损害不良反应中，9例致死，15例为肝功能衰竭。

B：Zafirlukast

为白三烯受体拮抗剂，可用于治疗轻度持续性哮喘。临床研究表明，有3.3%的患者可引起可逆性转氨酶升高，有六例出现严重肝损害，其中2例发生急性肝功能衰竭，需要肝移植。

其他药物性肝损害第十五页，共八十三页，2022年，8月28日A：ACEI

卡托普利、依拉普利、福辛普利等可导致轻度胆汁淤积或胆汁淤积性肝炎，也可出现肝细胞损伤。赖诺普利、依拉普利可导致暴发性肝衰竭。B:血管紧张素Ⅱ抑制剂

据报道，依贝沙坦可引起胆汁淤积性肝炎，坎地沙坦可引起肝细胞损伤。其他药物性肝损害第十六页，共八十三页，2022年，8月28日A:磺脲类

除磺胺丁脲有显著的肝毒性外，其后代产品如氯磺丙脲、格列本脲、甲磺吡脲、格列美脲肝毒性较小，可出现发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多，停止用药通常可恢复，但有些病例可发展为胆管缺失综合征，甚至由于肝功能衰竭而死亡。B:双胍类

二甲双胍可引起急性胆汁淤积性肝炎或轻度胆汁淤积。C:糖苷酶抑制剂

阿卡波糖通常在>100mg/d可导致剂量依赖性肝损伤，停药后可完全恢复。伏格列波糖可引起肝内胆汁淤积，米格列醇目前尚未发现肝毒性。其他药物性肝损害第十七页，共八十三页，2022年，8月28日D:噻唑烷二酮

曲格列酮由于肝毒性明显，已停止使用。第二代产品罗格列酮（仅有2例报道肝毒性，停药后均恢复正常）、帕格列酮（有1例出现可逆性急性肝损伤）未见明显肝毒性，与安慰剂组比较无显著性差异。其他药物性肝损害第十八页，共八十三页，2022年，8月28日多数的调脂药可引起转氨酶升高。虽然羟甲基戊二酸辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂有明显的肝毒性，如氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等可致急性肝炎，甚至急性肝功能衰竭，但发生率低。另外，吉非贝齐可致肝细胞损伤，非诺贝特可引起急性肝炎，与普伐他汀、辛伐他汀合用可导致慢性肝炎、肝纤维化。

其他药物性肝损害第十九页，共八十三页，2022年，8月28日苯妥英可致急性肝炎。卡马西平可致肉芽肿肝炎、胆汁淤积。丙戊酸可致可逆性转氨酶升高、小脂滴性脂肪肝。拉莫三嗪可致急性肝炎。仅有1例报道托吡酯有严重的肝毒性，组织学检查显示中央小叶坏死。FDA报道30例苯丙氨酯导致的严重的肝损伤，几率为3-4/10万。其他药物性肝损害第二十页，共八十三页，2022年，8月28日A:镇静安定药

许多传统镇静药如氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利等可致胆汁淤积，而氯氮平、利司哌酮主要与肝细胞损伤有关。B:抗抑郁药

长期应用氟西平的患者中，有0.5%出现肝功能异常，但多为可逆性肝细胞损伤。5例使用莱法唑酮者出现急性肝功能衰竭，虽然有1例治疗后恢复，但其他患者都死亡或需要肝移植。曲唑酮可引起急、慢性肝细胞损伤及胆汁淤积，与其他抗抑郁药合用可导致严重肝毒性。其他药物性肝损害第二十一页，共八十三页，2022年，8月28日2、肝损害的临床特点及影响因素第二十二页，共八十三页，2022年，8月28日临床表现及实验室检查

潜伏期:药源性肝损害多有一定的潜伏期，用药2周内发病者占5%～70％；8周内发病者达80%～90％；3个月以上发病者很少。临床特点:发热为早期症状，约57％～75％的患者用药后7～23d(平均14d)出现不规则的发热，随后出现消化道症状(约60％)，皮肤瘙痒(约35～65％)，黄疸(约25～60％)，皮疹(约30％～45％)。实验室检查:肝功能以血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病特点。末梢血象常有白细胞总数和嗜酸性粒细胞总数增加。第二十三页，共八十三页，2022年，8月28日不同的药物引起肝损害的临床表现的差异异烟肼、氟烷、对乙酰氨基酚等以肝细胞坏死为主，其临床表现类似于病毒性肝炎。大剂量应用四环素可使肝细胞内脂肪沉着，临床表现类似妊娠急性脂肪肝酒精性肝炎以γ-谷氨酸转肽酶（GGT）升高为主要特点。睾丸酮、氯丙嗪、壮骨关节丸等可引起肝内淤胆，临床表现类似于肝外梗阻或淤胆型肝炎。联苯双酯引起肝损害的主要特点是谷草转氨酶（AST）明显升高。第二十四页，共八十三页，2022年，8月28日影响药源性肝损害的因素⑴药物本身的因素

①有些药物本身就具有肝脏毒性，可直接或间接地引起肝损害。如：四氯化碳、对乙酰氨基酚等。②诱导或抑制P450的活性：如酒精诱导P450能增强四氯化碳、对乙酰氨基酚的肝毒性。第二十五页，共八十三页，2022年，8月28日⑵个体因素

遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加。如环氧化水解酶活性缺陷增加对苯妥英、氟烷的易感性。药物或其他代谢物作为半抗原与肝特异蛋白结合成为抗原引起变态反应性炎症损伤。因此，过敏体质或有药物过敏史的患者，更易发生药源性肝损害。第二十六页，共八十三页，2022年，8月28日⑶原发病的影响

原有慢性肝病、肾功能不全、免疫紊乱和营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性。例如结核病患者中HBsAg阳性的携带者在应用抗结核药物治疗时发生肝损害的机率比无HBV感染者高3倍以上。肾功能损害能增加对四环素、别嘌呤醇的易感性。肝功能严重损害者，往往对一般剂量的镇静药特别敏感，甚至可诱发肝性脑病。

第二十七页，共八十三页，2022年，8月28日

⑷

性别和年龄的影响

A、性别：妊娠可加重肝脏的负担，在妊娠期使用某些药物可诱发肝脏脂肪变性。B、年龄：老年人易发生药源性肝损害，其原因可能有：①肝肾功能减退，对某些药物的代谢能力降低；②疾病增多，常采用多种药物合用，药物彼此干扰；③肾小球滤过作用常减退，药物的血液浓度增高。④其他目前尚不明了的影响因素。如氟氯西林引起的肝炎常出现在老年人中。新生儿肝内药物代谢酶系统发育不全，某些婴儿在使用维生素K3、抗疟药和解热镇痛药后可能引起黄疸，甚至诱发核黄疸。第二十八页，共八十三页，2022年，8月28日⑸疗程、剂量、给药方式及联合用药的影响

一般对肝细胞有直接毒性的药物与给药剂量有关。剂量越大，疗程越长，肝损害越重。例如：服用黄药子的剂量越大，引起肝损害的潜伏期越短，病情越重；甲氨蝶呤累积总剂量大于1.5g，发生肝硬化危险性大。利福平、异烟肼联合用药较单一用药的肝毒性大；口服避孕药与三乙酰夹竹桃霉素合用可增加胆汁淤积的发生等。四环素静脉给药易出现肝毒性，口服很少出现。第二十九页，共八十三页，2022年，8月28日

饮酒不仅可造成酒精性肝损害，使体内GSH的消耗过多或合成不足，不能有效地清除体内的反应性代谢物，还可引起肝脏酶系统功能降低，增加甲氨蝶呤、异烟肼、对乙酰氨基酚的肝毒性。营养缺乏，尤其是蛋白质缺乏，可使肝内具有保护作用的分子，如谷胱甘肽减少，增加机体对药物肝毒性的易感性。肥胖者对氟烷、对乙酰氨基酚、甲氨蝶呤等药物肝毒性的易感性增加。⑹饮食习惯和营养状况第三十页，共八十三页，2022年，8月28日3、肝损害的诊断及鉴别诊断第三十一页，共八十三页，2022年，8月28日有报道，药物性肝损害的误诊率高达61.7%,其中误诊为病毒性肝炎者占33.3%。肝功能检查以血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病的特点。第三十二页，共八十三页，2022年，8月28日诊断标准第三十三页，共八十三页，2022年，8月28日⑴诊断标准评分：1997年，Maria等在《Hepatology》杂志上提出了新的诊断标准，对各项目进行了量化评分，提高了可操作性（见表1）。表1药物性肝损害的诊断评分第三十四页，共八十三页，2022年，8月28日Ⅰ用药与临床症状出现的时间关系评分A．

用药至症状出现或检查异常时间4天~8周（再用药时4天以内）34天以内或8周以后1B．

从停药至症状出现时间0~7天38~15天0C．

从停药至检查正常的时间（不足正常值2倍者视为正常）胆汁淤积〈6个月或肝细胞损伤〈2个月3肝细胞损伤〉2个月0Ⅱ符合排除标准的其他原因

病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV等）、酒精性肝炎、阻塞性黄疸、其他（如妊娠低血压）等。

完全除外3

部分除外1

可能有其他原因-1

可疑其他原因

-3Ⅲ肝外症状

出疹、发热、关节痛、白细胞减少、噬酸性粒细胞>6%4项以上阳性32~3项阳性21项阳性1

无0Ⅳ有意或无意再用药

出现症状3

无症状或未再给药0Ⅴ所用药物有肝损报告

有2

无（上市5年内）0

无（上市5年以上）

-3第三十五页，共八十三页，2022年，8月28日结果判断表2

药物性肝损害的结果判断

评分>1714~1710~136~9<6诊断

确定

可能性大

有可能

可能性小

除外

第三十六页，共八十三页，2022年，8月28日⑵、根据临床生化指标判断

（见表3、表4)

生化指标

结果判断

Ⅰ

ALT或CB>2N或ALP、AST和TB都升高，且有一项>2N

有肝损害Ⅱ

ALT单独>2N或ALT与ALP的比值（R）≥5肝细胞性损害Ⅲ

ALP单独>2N或R≤2

淤胆型肝损害Ⅳ

ALT（>2N）和ALP都增加，R为2~5

混合型肝损害Ⅴ

酶活性持续升高<3个月

急性肝损害Ⅵ

酶活性持续升高>3个月

慢性肝损害ALT：谷丙转氨酶。CB：结合胆酸。2N：正常值上限的2倍AST：谷草转氨酶。ALP：碱性磷酸酶表3根据临床生化指标判断肝损害类型

第三十七页，共八十三页，2022年，8月28日肝功能异常程度肝损害程度ALT、AST或ALP升高，<正常上限2倍

肝功能异常ALT、AST或ALP>正常上限2-10倍轻度肝损害或/和T-Bil上升，<85.5μmol·L-1

ALT、AST或ALP>正常上限10倍中度肝损害

或/和T-Bil；85.5μmol·L-1~171μmol·L-1

肝功能符合重型肝炎的诊断指标重度肝损害

表4根据临床生化指标判断肝损害严重程度第三十八页，共八十三页，2022年，8月28日CIOMS于1989年议定的药物所致肝损害的评价标准，过于复杂，不易执行。遵循我国临床对临床病毒性肝炎的分型的习惯，综合CIOMS的意见，药源性肝损害严重程度的评价。

CIOMS：国际医学科学组织协会

第三十九页，共八十三页，2022年，8月28日药源性肝损害早期诊断的关键在于要对本症有高度的警惕性。凡遇肝损害患者应首先排除药源性肝损害，问诊时应认真询问服药史及药物过敏史，特别注意药物剂量、给药途径、疗程以及同时应用的其他药物。发现可疑药物，及时停药，并观察停药后肝损害有无好转。服用已知有肝损害的药物和新药或长期用药，要注意监测肝功能，一旦发现肝损害要及时进行全面检查，区分临床类型，及时发现重症病例，及早停药并治疗。

第四十页，共八十三页，2022年，8月28日⑶药物性肝损害的临床诊断

药物性肝病的诊断可根据服药史、临床症状、血象、肝功能试验以及停药后的效应作出综合诊断。

第四十一页，共八十三页，2022年，8月28日诊断药肝前应了解：①用药史：任何一例患者均必须询问发病前3个月内服过的药物，包括剂量、用药途径、持续时间及同时使用的其他药物。更应详细询问非处方药、中草药及保健品应用情况。石蚕属植物、吡咯生物碱类草药、胶苍术苷类植物等中草药均有肝毒性，还应了解病人的职业及工作环境。②原来有无肝病，有无病毒肝炎和其他肝病的证据；③原发病是否有可能累及肝脏；④以往有无药物过敏史或过敏性疾病史，除用药史外，发现任何有关的过敏反应如皮疹和嗜酸性粒细胞增多对诊断药物性肝病是十分重要的。第四十二页，共八十三页，2022年，8月28日药物过敏反应所致的肝损害诊断标准①服药开始后5-90天及离最后一次用药15天之内,出现肝功能障碍②首发症状:主要为发热、皮疹、皮肤瘙痒和黄疸等；③发病初期外周血嗜酸性细胞上升达6%以上或白细胞增加；④药物敏感试验（淋巴细胞培养试验、皮肤试验）为阳性；血清中有自身抗体；⑤偶然再次用药时可引起肝病。具①④或①⑤者可确诊，具①②或①③者可以拟诊，在疾病早期进行肝活检有助于鉴别病变类型和了解肝损害程度。第四十三页，共八十三页，2022年，8月28日

药源性肝损害的鉴别诊断第四十四页，共八十三页，2022年，8月28日诊断药肝时还与病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、一些可伴有肝损害的全身性疾病如全身性细菌感染、术后肝内胆汁淤积、胆总管炎/或急性胰腺炎、胆管损害、充血性心力衰竭、慢性肝病肝功能恶化等疾病作鉴别诊断。在服药时出现肝损害，应注意区别是原有疾病伴发肝损害，还是药源性肝损害。第四十五页，共八十三页，2022年，8月28日与病毒性肝炎的鉴别要点

①急性药源性肝损害须与甲型和戊型肝炎鉴别。后二者多有肝炎接触史，经常在外就餐或出差史。甲型肝炎和戊型肝炎在发病初期可有发热，一般3-5d体温恢复正常，但消化道症状加重，并出现黄疸；药源性肝损害一般先出现消化道症状，在出现肝损害的同时发热，并伴有皮疹、瘙痒、关节痛等过敏性表现。

②慢性药源性肝损害须与乙型和丙型肝炎鉴别。乙型肝炎和丙型肝炎多为隐袭起病，并有肝病的家族史或输血史等。

③无用药史及药物过敏史。

④肝炎病毒学检查为阳性。

第四十六页，共八十三页，2022年，8月28日与酒精性肝炎的鉴别要点①有长期大量饮酒史；②多有酒精性周围神经病性损害；③血清γ-GGT明显升高，AST／ALT升高；④戒酒后，酒精戒断反应明显，戒酒后肝病好转。第四十七页，共八十三页，2022年，8月28日与自身免疫性肝病的鉴别要点

①多见于女性；②常伴有肝外系统表现；③血沉加快，血清球蛋白明显升高；④自身抗体检查为阳性，有30％的患者可检出狼疮细胞。第四十八页，共八十三页，2022年，8月28日鉴别是原有疾病伴发的肝损害，还是治疗药物引起的肝损害？

①治疗前无肝损害或肝损害不明显，在治疗后若原发疾病好转，而出现肝损害，应多考虑为药源性肝损害；若有原发疾病加重时，多考虑为原有疾病伴发的肝损害。②发生肝损害后，更改原治疗方案，注意选用肝损害较小的药物。在原来的药物停用后，肝损害减轻，多考虑药源性肝损害；若停药后，肝损害不好转，应注意可能是原发病伴发肝损害。第四十九页，共八十三页，2022年，8月28日1、由反应代谢物引起的肝损害

肝脏是药物代谢最主要的场所。由药物或其代谢物直接引起的肝损害为中毒性肝损害，与用药剂量有关。引起肝损害的反应代谢物有两种：亲电子物质：是指能捕获电子或容纳额外电子的一类物质。其中最重要的一类反应代谢物是环氧化物。如果它在肝内蓄积，与肝细胞内大分子物质（如蛋白质、核酸）共价结合，则会引起以下病理改变：附：药物性肝损害的发生机制第五十页，共八十三页，2022年，8月28日A钙转运障碍：亲电子物质与钙转运系统中的半胱氨酸巯基（-SH）结合，导致钙离子转运障碍，从而使肝细胞坏死凋亡。B.DNA突变：如黄曲霉素B1的环氧化物与DNA的N-7位上的鸟嘌呤残基结合，可诱发肝癌。C.新抗原生成：亲电子物质与大分子物质结合成新抗原，可诱发自身免疫性肝损害。自由基：是指含有未配对电子的分子、原子或原子团。自由基可引起许多大分子物质的过氧化损伤。药物代谢物对肝细胞的直接毒性作用如图2：第五十一页，共八十三页，2022年，8月28日

药物↓P450代谢↓↓

自由基

亲电子物质↓↓脂质过氧化共价结合↓↓↓膜破坏释放溶酶体酶等↓↓↓↓

损害肝细胞的结构和功能如：膜泵系统、线粒体系统等↓

肝细胞死亡第五十二页，共八十三页，2022年，8月28日2、由免疫反应引起的肝损害

药物或其代谢物作为半抗原，与肝细胞中的大分子物质结合，获得抗原性，通过免疫反应引起肝损害。有以下几点支持药物性肝损害与免疫介导有关：A：使用某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现。第五十三页，共八十三页，2022年，8月28日B：血液学检查循环免疫复合物阳性、器官非特异性抗体阳性。C：肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润和肉芽肿形成等。

氟烷肝炎是免疫介导药物性肝损害的典型例子，因为从氟烷性肝病患者血清中分离到的抗体可以与多种肝内抗原作用，造成免疫性肝细胞损伤。第五十四页，共八十三页，2022年，8月28日另外，免疫性肝损伤还有以下特点：A：可为轻度肝损害，也可为爆发性肝炎。B：肝损害出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。用药的间隔时间越短，发病时间越短。C：女性和过度肥胖者易发。D：患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增多。第五十五页，共八十三页，2022年，8月28日3、由胆汁淤积引起的肝损害药物所致的淤胆主要发生在肝细胞水平上的胆汁流障碍。胆汁流形成的过程与肝细胞基侧膜的转运体、肝窦Na＋-K＋-ATP酶、肝窦的膜流动性和毛细胆管转运体的正常功能有关。有些药物及其代谢产物可作用于上述环节，导致胆汁流障碍，从而引起肝损害。例如：雌激素主要作用于毛细胆管的转运体，引起单纯淤胆；氯丙嗪作用于肝窦的转运体、Na＋-K＋-ATP酶和膜的流动性，表现为淤胆伴有肝细胞损伤和炎症。第五十六页，共八十三页，2022年，8月28日4、影响肝脏脂肪代谢过程：如四环素引起的肝脏脂肪变性。5、影响肝脏蛋白质的合成：如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤等选择性干扰肝实质细胞代谢的某一环节。6、使肝血流量减少：如西米替丁和普萘洛尔使肝血流量减少而引起肝脏解毒功能障碍第五十七页，共八十三页，2022年，8月28日4

药源性肝损害的治疗第五十八页，共八十三页，2022年，8月28日

迄今尚无缺乏特异的治疗方法，其处理对策以预防为主，定期监测，早期诊断、早期治疗。第五十九页，共八十三页，2022年，8月28日①停药：一旦诊断明确，立即停用与肝损害有关或可疑的药物，对化学结构相似的药物亦属禁忌，并注意观察患者在几天内病情是否得以改善；②加强营养，支持疗法：患者应卧床休息，给予足够高糖与高蛋白、低脂饮食，被充维生素B族、维生素C和E；③加速药物的排泄：急性中毒的患者，可通过洗胃、导泻、活性炭吸附等措施清除胃肠残留的药物，还可能通过渗透性利尿、血液透析促进血液中肝毒性药物的清除；第六十页，共八十三页，2022年，8月28日④一般保肝药物治疗：

A、应用还原型谷胱甘肽以补充肝内SH基团，有利于药物的生物转转化。

B、当血清转氨酶升高或血浆白蛋白降低时，可酌情给予肌苷、肝泰乐、维生素E及静脉输注血浆、白蛋白等。

C、有出血倾向时可加用维生素K1等。第六十一页，共八十三页，2022年，8月28日D、S-腺苷-L蛋氨酸，又称腺苷蛋氨酸（SAMe）（思美泰）

通过转甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，增加膜流动性并增加Na+-K+-ATP酶活性，加快胆酸的转运。同时通过转硫基作用，增加生成细胞内主要解毒剂谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝细胞的解毒作用和对自由基的保护作用，生成的牛磺酸可与胆酸结合，增加其可溶性，对肝内胆汁淤积有一定的防治作用。用药方法：1-2g/d静滴2周，以后改为1.6g/d分2次口服，到症状及生化指标改善，一般为4-8周。第六十二页，共八十三页，2022年，8月28日还原型谷胱甘肽（GSH，阿拓莫兰，泰特，古拉定）：它具有抗自由基，保护肝细胞膜和细胞内含巯基酶的活性及重要蛋白质的功能，可用于各种肝脏疾病的辅助治疗。硫普罗宁（凯西莱）：为一种含有活性巯基的甘氨酸衍生物，能稳定肝细胞膜、线粒体膜，是一种新型代谢改善解毒剂。第六十三页，共八十三页，2022年，8月28日齐墩果酸（肝舒片）：是从中药青叶胆中提出的，也可从生产女贞子糖浆的药渣中提取，是我国研制的治疗肝炎的重要辅助用药。它能明显降低四氯化碳引起的ALT升高，能促进肝细胞再生、加速坏死组织的修复。第六十四页，共八十三页，2022年，8月28日复方丹参注射液：能增加肝内血液供应，防止并减轻肝细胞变性、坏死，促进肝细胞再生；清除药物代谢过程中的氧自由基，从而减轻对肝脏的损害；调节体液和细胞免疫，消除药物引起的变态反应性肝损害。第六十五页，共八十三页，2022年，8月28日⑤淤胆A、肾上腺皮质激素治疗治疗，可用小剂量泼尼松治疗（20-30mg/d）因泼尼松可减轻毛细胆管的炎症，增加胆汁流量，但因其不良反应，使用不宜过长，可同时服用消胆胺以置换胆酸盐而阻断“肠肝循环”，减少胆酸的再吸收，能明显降低血中胆酸盐浓度，对消除瘙痒疗效好。B、丙谷胺有促进胆汁分泌的作用，对退黄和止痒疗效好C、黄疸深者可静脉滴注甘草酸类药物，如甘利欣、强力宁（80-100ml加入葡萄糖液中静滴，每日1次）等，还可选用门冬氨酸钾镁、茵栀黄注射液等药治疗。第六十六页，共八十三页，2022年，8月28日甘利欣：是从中药干草中高效分离筛选出的干草酸的二铵盐，是强力宁的换代产品。它具有抗炎、抗毒、抗过敏及保护肝细胞膜、改善肝功能的作用，但无皮质激素的副作用；还能诱生γ-干扰素。第六十七页，共八十三页，2022年，8月28日D、熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacid,UDCA）是治疗药物所致肝内胆汁淤积的首选药。有稳定细胞膜、免疫抑制以及对线粒体有保护作用，可用于药物引起的肝损伤。剂量0.25g,1日2-3次口服。E、胆汗淤积患者每次口服苯巴比妥30-60mg，1日4次，能使黄疸消退。有利于肝细胞内运载蛋白Y和Z的生成，使间接胆红素转化为直接胆红素，改善胆红素代谢。第六十八页，共八十三页，2022年，8月28日F、严重淤胆病人可服用消胆胺30mg,早晚各1次，减少胆酸和药物在胃肠道的再吸收。第六十九页，共八十三页，2022年，8月28日⑥促进肝细胞再生：

促肝细胞生长素：它能刺激正常肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生和病变细胞恢复，还能增强机体免疫功能，对某些肿瘤细胞具有明显的抑制作用。易善力（Essentuale）含有人体中不能合成的“必需磷脂”多烯磷脂酰胆碱（PPC）对肝细胞再生和重建具有非常重要作用，能明显减轻中毒性肝损害的组织学变化及改善其肝功能；

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