阿加曲班与脑梗死

缺血性脑卒中抗凝治疗进展

——直接凝血酶抑制剂的崛起血栓形成机制示意图缺血性卒中抗栓的特异性治疗抗凝溶栓抗血小板急性脑梗死抗凝治疗的作用机制预防早期卒中复发(再血栓栓塞)阻止神经症状的恶化(防止血栓延长)改善卒中预后(改善微循环和血供)抗凝药物的作用靶点及发展历史2008年p.oⅡa和Ⅹa

因子抑制剂2002年

磺达肝素iv（ATⅢ+Ⅹa）1990年阿加曲班iv（Ⅱa）1980年低分子肝素ih（ATⅢ+Ⅹa+Ⅱa）1940年华法令p.o(Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ,C,S)1935年普通肝素iv（ATⅢ+Ⅹa+Ⅱa）多靶点向单一靶点发展抗凝药物的分类进入美国新版指南2013年美国AHA/（ASA）最新急性缺血性卒中早期管理指南2007年2013年Stroke.publishedonlineJanuary31,2013;美国指南有关抗凝药物治疗的新推荐Atpresent,theusefulnessofargatrobanorotherthrombininhibitorsfortreatmentofpatientswithacuteischemicstrokeisnotwellestablished.Theseagentsshouldbeusedinthesettingofclinicaltrials.TheusefulnessofurgentanticoagulationinpatientswithseverestenosisofaninternalcarotidarteryipsilateraltoanischemicstrokeisnotwellestablishedNEWNEWStroke.publishedonlineJanuary31,2013;美国指南对直接凝血酶抑制剂的背景评论Directthrombininhibitorsmaybeusefulinacuteischemicstrokebecauseoftheiractionsthatlimitthrombosis.Thesemedicationscouldbeconsideredasanalternativetoanticoagulants,andtheycouldbeadministeredtothosepeoplewhodevelopheparin-associatedthrombocytopenia.Stroke.publishedonlineJanuary31,2013;首次将直接凝血酶抑制剂（阿加曲班、达比加群）写入美国指南，以区分传统的间接凝血酶抑制剂（肝素、低分子肝素）。单独对直接凝血酶抑制剂进行了介绍，并有新的推荐意见。美国指南对达比加群的背景介绍Dabigatran,adirectthrombininhibitor,hasbeenevaluatedoverthepastdecadeforthepreventionofthromboemboliceventsinpatientsafterorthopedicprocedures.Morerecently,intheRE-LYstudy(RandomizedEvaluationofLong-termAnticoagulationTherapy),dabigatrandemonstratedbenefitcomparedwithwarfarinforthepreventionofstrokeorsystemicembolizationinpatientswithatrialfibrillation.Atlowerdoses,dabigatranwasnoninferiortowarfarinwhiledemonstratingfewerhemorrhagiccomplications.Athigherdoses,dabigatranwasmoreeffectivethanwarfarinbuthadsimilarbleedingrisk.InOctober2010,theFDAapprovedthehigher150-mgtwice-a-daydoseforstrokepreventioninpatientswithatrialfibrilla-tion.Forpatientswithimpairedrenalfunction,alower75-mgtwice-a-daydoseisrecommended.Stroke.publishedonlineJanuary31,2013;美国指南对阿加曲班的背景介绍Adose-escalationstudyofargatroban,alsoadirectthrombininhibitor,foundthatitprolongedaPTTlevelsbutdidnotincreasemortalityortheriskofseriousbleeding.AJapanesestudyretrospectivelyexaminedtheimpactofargatrobanonoutcomesamongpatientswithcardioembolicstroke.Itconcludedthatargatrobanmaybesuperiortoheparininreducingmortalityandimprovingoutcomesafterstrokes.Asinglecaseinwhichargatrobanwassuccessfullyadministeredinadditiontointravenousandintraarterialfibrinolysiswasalsoreported.Additionalresearchisongoingregardingtheroleofargatrobaninthetreatmentofpatientswithacutestroke.Stroke.publishedonlineJanuary31,2013;直接凝血酶抑制剂的药理作用机制直接凝血酶抑制剂：阿加曲班、达比加群等间接凝血酶抑制剂：肝素/低分子肝素等NEnglJMed2005;353:1028-40AdvantageMechanismBettersuppressionofthrombus Inhibitfreeandboundgrowth thrombin

Retainactivityinpresence DonotbindPF4orvWFofplatelet-richthrombiPredictableanticoagulant DonotbindplasmaproteinsresponseNoriskofHIT DonotbindPF4直接凝血酶抑制剂与间接凝血酶抑制剂相比的优势NEnglJMed2005;353:1028-40直接凝血酶抑制剂能更好的抑制血栓的延长直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班/达比加群，由于抗凝作用不依赖于AT，所以可以抑制血栓中与纤维蛋白结合的凝血酶的活性；间接凝血酶抑制剂，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依赖于AT，而其的结合位点被纤维蛋白占据，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。NEnglJMed2005;353:1028-40R非瓣膜性房颤（至少一项卒中危险因素）华法林

(INR2.0-3.0)N=6000达比加群110mgb.i.d.N=6000达比加群150mgb.i.d.N=6000主要目标：不劣于华法林平均随访2年（1-3年）主要终点：卒中+外周栓塞RE-LY研究：44个国951个中心18113例达比加群（Dabigatran）RE-LY试验疗效比较结果阿加曲班(Argatroban)世界首个小分子直接凝血酶抑制剂阿加曲班凝血酶SEMINARSINTHROMBOSISANDHEMOSTASIS—VOL.23,NO.6,1997全球上市时间和适应症1990日本外周动脉血栓性疾病急性脑血栓形成抗凝血酶缺乏或者减低病人的血液透析预防和治疗HIT/HITTS用于HIT或存在HIT危险的病人的PCI介入治疗术中抗凝2000预防和治疗HIT/HITTS用于HIT或存在HIT危险的病人的PCI介入治疗术中抗凝美国2001韩国外周动脉血栓性疾病急性脑血栓形成2002中国外周动脉血栓性疾病急性脑血栓形成2005-2012欧盟、英国预防和治疗HIT/HITTS阿加曲班研究进展.现代药物与临床。2013，28:12-23阿加曲班的药代动力学特点

NEnglJMed2005;353:1028-40

静脉注射，起效快。用药后1-3小时可达稳态血药浓度。作用时间短。t1/2只有45min，停药后短期aPTT或者ACT即可恢复。肝脏代谢，通过胆汁粪便排出。剂量基本不受年龄、性别和肾功能的影响。PathophysiolHaemostThromb2002;32(suppl3):23–28N,Christopheretal.:ThrombosisandHaemostasis72(3):381-386,1994阿加曲班的药理作用特点

由于阿加曲班分子量小，对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用，对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性。《抗凝药物临床应用》史旭波,胡大一凝血酶抑制剂，如阿加曲班（argatroban），与肝素相比具有直接抑制血块中的凝血酶、起效较快、作用时间短、出血倾向小、无免疫源性等潜在优点。一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示症状性颅内出血无显著性增高，提示安全。中国急性缺血性脑卒中防治指南2010抗凝治疗能降低缺血性脑卒中的复发率、降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率。《中国急性缺血性脑卒中防治指南2010》北京军区总医院

张微微教授执笔脑卒中规范治疗专家组：张微微、贺茂林、程焱、薛蓉、周广喜、尹维民、叶平、毕齐、李小鹰、李存江、李舜伟、吴卫平、严晓伟、张茁、张通、林运昌、柯元南、高旭光、黄旭升、樊东升《阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中的应用建议》《中华老年心脑血管病杂志》2010年9月第12卷第9期尤其适合以下亚型：TIA早期进展性已明确动脉夹层动脉源性脑卒中心房颤动，心房黏液瘤患者后循环缺血，不适宜溶栓治疗的发病48小时内的急性缺血性脑卒中合并糖尿病、高血压（血压≤180/110mmHg）、冠心病、HIT、肾功能不全患者可以应用阿加曲班。《中华老年心脑血管病杂志》2010年9月第12卷第9期北美(ARGIS-1)安全性研究以60kg体重算，高剂量组剂量约26支/天。低剂量组约9支/天。均连续静滴5天。结果提示：阿加曲班不会额外增加脑卒中患者的出血风险。阿加曲班用于急性缺血性脑卒中是安全的。MarianP.LaMonte.etal.Stroke.2004;35:1677-1682ARGIS-1的试验结果高低剂量组的阿加曲班均可以显著性地延长aPTT值，但不会增加ICH和大出血的发生。MarianP.LaMonte.etal.Stroke.2004;35:1677-1682（P均>0.05）中国II期多中心研究研究设计：129例急性脑梗死患者40-75岁临床神经功能缺损评分7-38分排除腔隙性脑梗死随机分组，分别接受阿加曲班或奥扎格雷钠治疗用药方案：阿加曲班组：开始2日，60mg/日，24小时持续静脉滴注；以后5日，20mg/日，分两次，每次3小时滴注奥扎格雷钠组：160mg/日，分两次，静脉滴注，连续14天疗效评估：开始治疗后14天、28天进行评价主要评价指标：神经功能缺损评分次要评价指标：日常生活能力量表评估二期临床相关资料阿加曲班明显改善国人缺血性脑卒中后的神经功能缺损和日常生活能力II期研究结果阿加曲班治疗后较治疗前神经功能缺损和日常生活能力明显改善（p<0.01）。二期临床相关资料治疗后第28天，阿加曲班组不良事件发生率明显低于奥扎格雷钠组(p<0.01)。II期研究结果二期临床相关资料国内Ⅳ期临床研究北京军区总医院为组长单位的19家医院联合开展自2006年5月启动，并于2007年12月完成《中华老年心脑血管疾病杂志》2010年第12卷第9期

阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中的临床研究张微微参与研究中心名单病例选择1.132例缺血性脑卒中患者，平均年龄62.04。2.入选标准：

入选受试者

N=132每日60mg，48小时不间断给药第1～2天第3～7天每日20mg，上午8：00和下午16：00各1次用药前及用药后第7天检查以下项目NIHSS评分mRS评分血液情况

不良事件实验设计有效性及安全性评价结果达贝®（阿加曲班注射液）治疗后较治疗前NIHSS评分显著降低(P<0.01)。有效性评价达贝®（阿加曲班注射液）治疗后较治疗前mRS评分分布发生变化，患者自理能力明显改善(P<0.01)。安全性评价试验过程中，应用达贝®（阿加曲班注射液）未发生出血性脑梗死和脑出血等严重不良反应。用药前与用药后NIHSS、mRS评分存在统计学差异，两者均显著降低。结果显示达贝对急性缺血性脑卒中患者具有良好疗效。结论试验过程中未发生出血性脑梗死和脑出血等严重不良反应。达贝用于治疗急性缺血性脑卒中是安全的。中华神经科杂志2013年8月第46卷第8期阿加曲班治疗进展性脑梗死的有效性与安全性作者：薛蓉、任丽、吴伟、赵伟单位：天津医科大学总医院神经内科杂志：《中华神经科杂志》2013年8月收集2006年10月至2011年9月在我院住院治疗的进展性脑梗死患者300例。试验设计中华神经科杂志2013年8月第46卷第8期试验设计1.入选标准（1）符合1995年全国第四届脑血管病学术会议或2010年中国急性缺血性脑卒中诊疗指南制定的缺血性脑血管病的诊断标准；（2）发病48h以内，6h后局灶性神经功能缺损症状逐渐进展或呈阶梯式加重；（3）4分＜NIHSS评分＜21分；（4）头颅CT或MRI证实并除外脑出血；（5）既往卒中未遗留明显后遗症，改良Rankin量表（mRS）评分≤1分；（6）签署知情同意书。（1）合并严重心、肺、肝、肾功能不全及血液系统疾病；（2）难以控制的高血压，血压＞180/110mmHg（1mmHg=0.133kPa）；（3）实验室检查提示凝血功能异常；（4）3个月之内有脑出血病史；（5）任何近期