RNA疗法前景广阔核酸药物有望开启第三代药物浪潮

RNA疗法崭露头角，核酸药物研发火热疫情催化，资本助力RNA疗法发展加速RNA疗法相关的药物开发历史可追溯到1978经过四十多年的发展已经有十余个小核酸药物上市数百个核酸药物三期临记录在新冠大流行期间新冠mRA疫苗得到广泛应再次让对RNA开发的药品进入人们的线。核酸药物理上知道目标RNA的序列根据碱基互补配对原则设计对应的核酸序列即可以得到可以特异性向目标的药物与小分子大分子药相比核酸药物研发生产过程更加省便捷近年来受到了越来越多的药厂，随着核酸药物的研发集中进入到三期／注册性临床阶段我们认为核酸药物的拐点将我们特此梳理RNA法行业发展前景，在前期发布技术及应用不断突破mRNA疫苗前景广》后，再聚焦小酸药物的投资机会。根据贝恩咨询数据显示与RNA相关的临床研究在新冠大流行期间快速发展2010-2019与RNA相关的并购额达到4.87亿美元，而在2020-2021年间这一数字飙升至32亿美元，大量的资金投入加速了RNA疗法的相关成果转化，尤其以BioNTech、Moderna为代表公司成功研发新冠mRNA疫苗，在这场新冠病毒全球肆虐的危机中为人类做出了不可磨灭的贡献，也提高了投资者对针对RNA疗法的关。图表：RNA疗法的并购热情在220-021年间快速上升贝恩咨询，小分子化药、抗体药后，核酸药物有望成为第三大类型药物与小分子化药抗体药物相比小核酸药物拥有更加广泛的靶点选择范成药概率更高传统小分子药物的主要局限性是它只针对某些特定的蛋白质，即使是特异性结合的单抗，也是靶向细胞表面受体。相较而言siRNA和miRNA理论上可以调控所有转录过程中涉及的RNA，为疾病治疗开辟了一种全新的治疗方。核酸药物的开发曾因核酸的不稳定性生物利用度低递送困难等因素导致发展缓慢但现阶段新的化学修饰和新型递送系统大大改善了核酸性质的不稳定，可成药性大大提高，有望掀起继小分子化药、大分子抗体后的第三类开发药物浪潮。图表：小分子、大分子、核酸药物对比药物种类小分子药物抗体药物核酸药物MolecularTherapy核酸药物的研发历经了40多年的发展，总体发展可大致分成3个阶段期间有过2次危机现已进入快速发展期。1956年，科学家发现双链RNA在RNA沉默中扮演了重要的角色，由此拉开了基于RNA研发药物序幕。1978年，哈佛大学科学设计了一段与RSV的35SRNA序列互补的核苷酸链，可以抑制病毒复制，这段序列是ASO，20后首个ASO治疗药物Fomivirse（商品名Vitraven在美国批准上市1998年RNA干扰机制被发2002年研发现小鼠体的siRNA可降低基因表2009年在使用未经修的siRNA进行临床的过程中出现了严重的安全性，后随着化学修饰技术的发展得以继续。核酸药物行业的第二次挑战出现在2016年前，核酸药物在临床中出现了新的安全事件患者死亡率偏高一次新的递送系统的出现再次推动行业向前发展2014年，Alnylam发表了GalNAc相关技的文这也成为小核酸药物开发中最重要的递送技术之一2018年全球首个RNAi药物Patisiran（商品名Onpattro获得FA批准上市该药物用于治疗遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性的多发性神经由Alylam公司开发。图表：RNA疗法发展历程Nature弗若斯特沙利文，全球研发热高，大型MNC纷纷布局RNA疗法的发展潜力也越来越受到资本的关注，根据RNAtherapeuticsontherise》数据可知RNA疗法相关公司不论是在一级市场的融资金额还是二级市场中的市值表现都在迅速增加研发寡核苷酸的上市公司市值自2005年到2020年增加了94.2家mRNA代表企业ModernaBioNTechCureVac自2015年以来共吸了28亿元私人投资。从2017年开始RNA相关小分开发公融资金额开始变。图表：RNA疗法相关公司在一、二级融资情况《RNAtherapeuticsontherise》,我们对2006-2022年医药魔中RA疗法相关投融资记录进行统计，从融资轮次维度，我们发现了国企业在PO、并购、增发上更为活跃，而中国企业的投融资会更多的集中在天使轮和A轮。图表：2006-022年中国RNA疗法投融资轮次分布图表：2006-022年海外RNA疗法投融资轮次分布 医药魔方， 医药魔方，核酸领收并购活跃大型MNC入局核酸药物赛起初核酸药物的研发由小型Biotech公司推动但从近相关的交易中我们可以看出诺华罗氏礼来强生阿斯利康等MNC巨头通过收并购引进的方式增加核酸药物的布局。图表：RNA疗法相关并购收购方合作方 被收购方合作方 国家 交易类型 交易价格 交易时间 合作内容NvoNrdisk Dicrarmciclsm

美国 收购 亿美金 8收购Dicra的核糖核酸干扰(RNi)平台8rpi

TrpicsCrp. 美国 收购 未公布 1 未公开布局mRN技术、加速开发当前赛诺菲i Trslei,c. 美国 收购 亿美金

许可的疫苗项目和探索其他治疗领的潜力扩展了ire治疗神经系统疾病创新基因疗法管道ire CrliveTrpics

美国 收购 0万欧元

加强ire在开发采用miRNA沉技术的基因疗法收购了主导项目T-用于治疗叶癫痫加快了艾美疫苗在mRN新冠疫苗上的艾美疫苗 丽凡达生物 中国 收购 未公布 TidlTrpics,

研发生产布局，加速了丽凡达生物mRN技术产业化增加基于mRNA的创新研究平台，在i

c. 美国 收购 亿美金预付款亿美金里程碑

肿瘤学、免疫学和其他疾病领域有用Tkda rrwd 美国 许可 亿美金亿美金里程碑付款 8合作共同开发和商业化R-T治疗-1抗胰蛋白酶相关肝病llm Tibarp 海湾国家 许可 未公布 rmciclslckse llm 美国 战略融资 亿美金 llm Dicma 美国 合作 未公布 6

就NTTRO®和RI达成了分销协议lcks购买了iclisir全球百分之五十的销售权同时亿美金支持llm加速RNi疗法的发展就-1抗胰蛋白酶缺乏症相关肝病开展RNi治疗合作，并完成原发性高酸尿症项目的交叉许可协议srZca ilce 美国 许可 万美元 5 用于研究针对心血管、肾脏、代谢和呼吸系统疾病目标的siRNA疗法Nvris

Tedicis 美国 收购 亿美金 Cmpy

收购了iclisir以及一流的siRNA生物学机制可实现每年两次的独特皮给药方案等Rce Dicrarmcicls

美国 许可 2亿美元预付款亿美金里程碑 1购买Dicra乙型肝炎RNi药物的权力疗法合作开展针对心脏代谢、神经退化和对Dicr1亿美元的预付款和1亿美疼痛靶点的RNi研究illy Dicra 美国 合作 元的股权投资疗法合作开展针对心脏代谢、神经退化和对Dicr1亿美元的预付款和1亿美疼痛靶点的RNi研究illy Dicra 美国 合作 元的股权投资+5亿潜在里程碑和特9利用Dicra专有的lC™RNi许使用费用技术平台，将新的药物靶点推向临床开发和商业化达成独家全球许可协议开发和商业化Jsn&Jsn rrwd 美国 许可 亿美金预付款与股权投资亿美 4金里程碑R-H，用于治疗慢性乙型肝炎病毒感染重点推进lgic用于开发iclgic iraTrpics 美国并购未公开8iic™药物的平台，该药物旨在利用合成生物学对益生菌进行基因重编程，以治疗代谢性疾病、炎症性疾病和癌症公司官网，医药魔方，由罕见病到慢病到肿瘤，核酸药物开发潜力无限核酸药物拥有更广阔的靶点选择，化学修饰和递送系统加速成药RNA（核糖核酸RibonucleicAcid）是由核糖核苷酸通过磷酸二酯键聚合形成的大分子，在遗传编码、转录、调控等环节发挥作用根据弗朗西斯克里于1859年提出的中心法则可具有细胞结构的生物的遗传信息遵从DNA（脱氧核糖核酸转录给RNA，再由RNA翻译成蛋白，生物体的性状通过蛋白质的表达来呈现（某些病毒中存在RNA自我复制/以RNA为模板逆转录成DNA的过程。图表：中心法则示意图金特达基因,

RNA作为一种功能性大分,可以分为编码RNA(codingRNA)／信使RNA(messengerRNA)和非编码RNA(non-codingRNA)，非编码RNA种类很多，包括核糖体RNA(rRNA),转运体RNA(tRNA),小核RNA(snRNA),小核仁RNA(snoRNA),长链非编码(lncRNA),发夹RNA(hairpinRNA),小干扰RNA(siRNA)等.图表：不同种类的RNA发挥不同的作用SPRINGERNATURE,RNA疗法指的是基于对RNA的分子进行调节生物途径进而治/预防疾病的方。一般来,RNA序列是调控目标分子表达或者活性的关,但前提是需建立稳定的化学修饰方法以及递送系,让基于RNA设计的药物在标靶发挥作用。按照作用机制划分RNA疗法可以分为①靶向核酸的小核酸疗法，例如ASO（antisenseoligonucleotide,反义寡核苷酸siRNA（smallinterferingRNA）;②靶向蛋白质、调控蛋白质活性的Aptamer疗法；③靶向编码蛋白或者抗原的mRNA疗法。smllcRNAsiRNAmRN药疫苗细胞核rsmllcRNAsiRNAmRN药疫苗细胞核r-mRNA剪切mRNAlcRNA替代突蛋白激发免反应膜蛋白适配体AOiRNAmiRNARNARNA适配体mRNA编治性或抗原mRNA序列设结构修mRNA编治性或抗原mRNA序列设结构修优化纯化靶点作用机制视用景定蛋白质调蛋质性DNA激基活性性RN递送技术稳定性强技术siRNA小干扰RNA是一段短双链RNA与AGO蛋（argonauteproteins结合形成RNA诱导沉默复合体RISC，siRNA的其中一条链作为向导链，通过碱基互补配对原则特异性引导AGO分子识别标靶分并诱导切割或者抑制翻译，进而被细胞降解。通过siRNA抑制蛋白表达的方式被称为核酸干。ASO:反义寡核苷酸是一个单链分子，在RNaseH1(核糖核苷酸酶H1)催化下，通过碱基互补配对原则与标靶mRNA结，进而诱导mRNA降解，抑制蛋白的表达。Aptamer适配体是一类可以形成特定三维结构序列较短20-100个核苷酸的单链寡聚核苷/寡聚脱氧核苷酸，经体外人工合的随机寡核苷酸序列库中筛选得到，可以与金属离子、有机小分子化合物、核酸、蛋白质特异结合，类“抗原-抗体”结合。图表1：siRNAAO、核酸适配体作用机制sRNA ASO 核酸适配体瑞博生物官网

mRNA疫苗mRNA疫苗将编码抗原（通常为病原/癌细胞）的mRNA分子通过递送载体送到免疫细胞中，免疫细胞基于mRNA为模板翻译出外来的蛋白质，刺激机体产生免疫反应识别并消灭病原体或者癌细胞。图表2：mRNA疫苗原理TransdlateBio，与蛋白药物、小分子药物相比基于RNA疗法开发的核酸药具有以下优势：①更广阔的靶点选：用于转的RNA比翻译出来的蛋白质多的多，不仅仅是编码RNA，非编码RNA也可以成为药物作用的靶点。人类基因组中，编码RNA和非编码RNA的比例约为37仅有1.5的码RNA会被翻译成蛋白仅有0.05的蛋白质靶点开发出了相对安全由于针对的是转录的RNA并不会改变原有基因③设计灵活可以替换些RNA序列进行模块化，缩短药物研发进程然而RNA药物也存在针对靶向组织的递送有限脱靶效应等需要新的技术手来实现技术突破。图表3：与蛋白质为靶点靶向，以NA为靶点拥有更广泛的选择人人类基因组可成药白 1.5%）1.5%）~70%0.05%）疾病相关也许可成药的RNA靶点尚未成药的蛋白质靶点NatureDrugDiscovery，核酸药物的研发步骤可以分为序列设计化学修饰递送合成以及制剂5个步骤核酸是一个结构够稳定的大分子半衰期较短主动靶向性差药物脱靶会引发相应的免疫毒性问如何将核酸药物稳定精准的到达给药部位是核酸药物开发过程中的主要难点。近年由于递送系统、化学修饰技术的突破，核酸药物的发进入“快车道。图表4：核酸药物研发步骤定义核心技术挑战目的的RN修饰利用化学修饰小核酸药物结构，改变和优化其体内特性的技术磷酸骨架修饰、核糖修饰、核糖五元环改造、碱基修饰、末端改造提升血清稳定性及胞内稳定性降低特异或非特异药物毒性递送利用载体提高核酸药物生物学活性，改善体内分布，提高靶组织药物浓度和生物利用度脂质类纳米递送系统、聚合物递送系统、核酸偶联递送系统、外泌体递送系统等通过优化合成设计以解决递送系统自身毒性及易聚集和泄露等问题提高细胞或组织靶向性提高递送效率降低递送系统介导的药物毒性将核苷酸逐个加到合成的寡核苷酸链上，获得寡核苷酸针对未来大品种商业化生产的液相合成技术研究新的小核酸单体合成技术小核酸发酵技术保证符合质量要求的核苷单体的及时供应实现小核酸药物产品开发和商业化弗若斯特沙利文，RNA的化学修饰可以保护脆弱的-磷骨架免受核酸酶降解提高RA的稳定性同时降低脱靶的风险提高免疫原性根据对RNA修饰位置的不同可以分为①磷骨架上的位点进行修饰②对五碳糖上的位点进行修饰③对碱基上的位点进行修饰。图表5：RNA修饰位点 硫代磷修饰 --溴啶饰MedicinalChemistry，生命的化学，五碳糖磷酸氧甲修饰磷酸骨修硫代修饰是针对核酸骨架最常见的修饰方法之一标准的核酸骨架的各碱基之间通过磷二酯键相连硫代修饰通过将原有磷酸键中的一个非桥连的氧原子与硫原子进行置换用P-S键代替PO键可以抵抗核酸酶的降解五碳糖磷酸氧甲修饰五碳糖修饰：2-OH是最常见的五碳糖上的修饰位点例在siRNA戊糖的2位点引入烷基变为2-O-甲基或者引入氟原子变为2-氟。根据siRNA的化学修饰和临床应用，若siRNA链上的全部核苷酸都进行甲基化修饰2-O-Me，siRNA将会失去基因沉默活性，一般仅对末端的核苷酸进行甲基化引入氟原子是因为2-F不易被RNA酶识别，进而增加了RNA酶的稳定性；血浆实验明50以上的2-OHsiRNA会在1min内降解4小后全部降解，而50以上的经2-F修饰的siRNA在24小时后仍保持完整。碱基修饰对碱基进行修饰可以加强siRNA与mRNA之间的相互作用，最常见的碱基修饰方式是在尿嘧啶5位点引入溴或者碘原子5-溴-尿嘧啶5-碘-尿嘧啶可以加强腺嘌-尿嘧啶A-U）之间的连接，提碱基间的相互作用，增强对靶mRNA的效应。其他修饰siRNA携带的是负电荷且具有亲水性不易通过脂质双分子层构成的细胞膜进入细胞内与mRNA结合；可以通过引入亲脂性团可以加强siRNA透过细胞膜的能力。递送系统需要保护RNA①免受血清中核酸酶的影响②绕过免疫系统③避免被肾脏清除，不仅可以通过化学修饰完成，亦可以通递载体加强对RNA的保递送系统可以分成裸露RA修饰递送系统脂质体纳米递送系统共连接递送系统和其他递送系统。图表6：递送系统的分类及现状递送系统原理靶向组织上市代表药物研发状态ASpnzaASOsAOnpttoGc

A

GLumsn Incsn他

肤 各公司官网，图表7：RNA纳米颗粒

用于递送的脂质载体主要有脂质体复合物LP、脂质体聚合物（LPR、脂质体纳颗粒（LNP脂质体用作递送系统的优点1脂质体作为球形囊泡可将RNA包裹在内包封率较高保护RNA免受酶降解2脂质体类似于细胞膜易与受体细胞融合递送效率高3脂质体可递送不同大小片段的RNA4脂质体作为递送载体不受宿主限制缺点有1不稳定易水解2在水解过程中易受pH值温度表面电荷类脂组成等影响3）易发生自动氧化，导致膜的流动性降低、药物渗流，聚集沉淀后产生毒性4）此外纳米脂质体易渗漏渗漏的原因与脂质体粒径所载药物性质和生物学稳（如血清成分MPS的吞噬作用）有关，这在很大程度上限制其作为药物载体的应用。脂质纳米颗粒LNP）是其中主流的脂质递送系统，尤其是在mRNA的递送中LNPs通常由可电离的阳离子脂质聚乙二PEG胆固醇和磷脂四种成分组成其中可电离的阳离子脂质具有较高的专利壁垒。除了保护mRNA外LNPs还可以促进细胞摄取、提高内体逃逸，保护mRNA分子不被TLRs识别，避免先天免疫系统的过度激活的作用。MedicalChemistry，图表8：脂质体纳米递送策略MedicinalChemistry，共轭链接递送系统中应用最为成熟的是GalNAc共轭连接递送系统GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）可以识别并结合细胞表面蛋白脱唾液酸蛋白受体ASGPR，通过内吞将GalNAc从细胞表面运送到细胞质ASGPR是一种在肝细胞特异性表达的内吞性受体在其他细胞中几乎不表达，因此在递送范围上存在局限性，仅对于肝靶向有比较好的效果。图表9：GalNAc递送sRNA和SO可实现目标蛋白的表达降低ssRNAGNAc连接子脱唾液蛋白受体再环肝细胞RSC装载内含体细胞核降低目蛋白目标RN裂核核酶目标RNARNA降解核糖核酸H裂RNA降解MolecularTherapyReview,图表0：临床/临床前开发阶段的GlNAc结构MolecularTherapyReview,各类RNA疗法大展身手，已上市药物集中于罕见病领域自1998年首个ASORNA治疗药物获批以来与RNA治疗相关的应用开发迅速增加。根据CASContentCollecton对与RNA疗法相关的学术文章和专利的统数据可知，RNA疗法的应用主要集中在肝心血管、癌症等治疗领在全球排名前15的RA疗法相关公司中，各的开发策略是着重于一种RA类型进行开发mRNA、siRNA、ASO是常用的，其次是CRISPR和适配体。图表1：全球RNA疗法公司及其研发RNA类型以及疾病领域JournalofMedicinalChemistry,图表2：各适应症中的临床发开阶段分布情况医药魔方，截至目前，全球共有13种小核酸药物上市包括9个ASO药物和4个siRNA药，主要集中于罕见病治。批药物中最畅销的是来自Lonis/Biogen的Nusinersen(诺西那生)用于治疗脊髓型肌萎缩症年销售额达20亿美金就中国市场而言目前尚无国产核酸药物上市Nusinersen因作“临床急需新药在中国取得临床豁免成为现阶段中国唯一获批的小核酸药物。图表3：全球已上市小核酸药物及销售额（亿美元）RNAtherapeuticsontherise，公司官网，DrugBank,进军慢病，高胆固醇血症疗效佳，Inclsiran振奋人心随着人口老龄化进程加速人们生活方式变化心血管疾病的发病率持续走高对人们的健康产生了愈发显著的影响。高血脂是导致心脑血管疾病的元凶之一其患病率在逐年攀升根据卫健委的数据显示在中国成人血脂异常患病率约18.6，其高胆固醇血约2.9，高甘油三酯血约11.9，低高密度脂蛋白血约7.4。现阶段有多款针对血脂异常的小核酸药物在研且已有药品上肝脏是脂代谢的重路径之一转运内源性甘油三酯和胆固醇的脂蛋白在肝脏合作刺激肝脏脂蛋白合成因子会导致血浆内胆固醇水平的升高基于此擅长肝靶向的小核酸药物在降血脂方面展现出良好的治疗前景。图表4：脂代谢通路和降血脂靶点CanadianJournalofCardiology，全球目前有1款治疗血脂异常的小核酸药物上销，是来自Alnylam的Inclisiran；此外，还有多个小核酸药物的三期临床数据读出，都显示出了良好的降血脂效果。Inclisiran由Alnylam/诺华开发，于2020年12月获得EMA批准在欧洲上市，于2021年12月获得FDA批准在美国上市是FDA批准的第一款用于降低LDLC的siRNA药物，在接受初始剂量和第三个月给药治疗后，之后可每两年给药一次。根据EvaluatePharma预测Inclisiran会在2033年达到销售值26亿美元Mipomersn曾在203年被FDA批准用于治疗血脂异常但因为副作用的问，已于2018年停产退市我们认为，随着越来越多的降血脂小核酸药物的数据读出在降血脂领域治疗潜力已经得到验证随着更多的小核酸药物申报上市，将在降血脂赛道中占据一定的市场份额。药品靶点公司研发阶段适应症 临床结果c药品靶点公司研发阶段适应症 临床结果csrnASGPRPCSK9诺华m已上市高胆固醇血症 患者治疗个月后，与安慰剂组相比，D-C（低密度胆固醇）rsnARO-AOC3ABAC3Kse/sArrd退市高甘Ⅲ期油三酯血症；家族性高乳糜微 患者治疗周后，患者平均D-C水平降低了。家族性高乳糜微粒血症 健康志愿者中，重复剂量给药后，TG减少，D-C减少OrsnAC;ASGPRsⅢ期高甘油三酯血症；家族性高乳糜微 患者给药后，每周剂量组TG降低。VsrsnAC3AcsⅢ期脂蛋白脂酶缺乏症；高甘油三酯血 患者治疗后，TG较基线下降AD3PCSK9Pr;AsrecⅡ期血脂异常 患者治疗周后，剂量组的C-C较基线降低%CV7PCSK9CViBra期高胆固醇血症-4ANGPT3Dcr礼来I期血脂异常;脂质代谢紊乱-9()Dcr礼来Ⅱ期脂蛋白脂酶缺乏症-水平降低了粒血症，HD-C增加。粒血症症；家族性高乳糜微粒血症ARO-ANG3 ANGPT3 Arrd IⅡ期高甘油三酯血症;家族性高胆固醇血症

健康志愿者中，重复剂量给药后，D-C减少，TG减少，HD-C减少。SPC5 AB Srs I期 高胆固醇血症 -CV7 ANGPT;ASGPR Aca/s I期 高胆固醇血症 -医药魔方，公司官网， 注：LDL-C低密度胆固醇，HDL-C高密度胆固醇，TG甘油三酯他汀类药物是现阶段使用最为广泛的降血脂药，通过抑制3-羟-3-甲基-戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶来降低胆固醇。第一个推向市场的他汀类药物是默克洛伐他，于1987年上市；最畅销的派德药厂的阿托伐他汀（立普妥巅峰销售额高达130亿美元辉瑞曾以110亿美元收购派德药厂然而并不是所有患者都能从他汀类药物中获益可能还可能会导致患者出现2型糖尿病肝脏损伤等副作用因此继他汀类药物之后新型的降血脂药物也在研发中，其中以PCSK9为靶点的创新药物进展较快。上文提及的首个siRNA降血脂药物Inclisirn即为以PCS9为靶点的药物除此之PCSK9抑制剂也可实现脂降低阿利西尤单抗和伊洛尤单抗是2个成功商业化的PCS9抑制剂从疗效角度同靶点的抑制剂和小核酸药都显示出相似的降血脂效。值得注意的是，在给药周期方面PCSK9单抗需要每两周给药，而PCSK9小核酸药物实现每半年给药。从患者依从性角度，小核酸药物的长效特点展现出更佳的优势。图表6：PCSK9小核酸药物给药周期长，患者依从性好通用名依洛尤单抗阿利西尤单抗InliinepathaPaluentqvio元华llm症 C-

症 D-药mgRN---效 D-C低-％

-比D-C降%

者D-C

痛背部

期 ，mg，

是mg1、mg次月

周

7 4 2医药魔方，公司官网，在中国，伊洛由单抗和阿利西尤单抗已经批准上市，暂无上市的同靶点小核酸药物Inclisiran已经提交上市申;此外信达生物的PCSK9单抗也已经提交上市申；还有13个处于临床阶段的PCSK9药物在研，其中瑞博生物的PBD7022是唯一个由中国药企开发的小核酸药物IND已经取得批准。产品名剂型公司作用机制适应症中国研发进度阿利西尤单抗注射(皮)再生赛诺菲单抗产品名剂型公司作用机制适应症中国研发进度阿利西尤单抗注射(皮)再生赛诺菲单抗高胆固醇血,混合型高脂血症已上市依洛尤单抗注射(皮)mgn单抗动脉粥样硬,心血管风,血脂异,卒,高胆固醇血,杂合子型家族性高胆固醇血,心肌梗,纯合子型家族性高胆固醇血,偏头,心已上市血管疾,混合型高脂血,糖尿病sqa注射剂信达生物单抗 血脂异,杂合子型家族性高胆固醇血,高胆固醇血,家族性高胆固 申请上市clisirn注射剂诺llmRNi疗法高胆固醇血,杂合子型家族性高胆固醇血,纯合子型家族性高胆固醇 申请上市血症HR9注射(冻)恒瑞医药单抗 血脂异,高胆固醇血,纯合子型家族性高胆固醇血,混合型高脂血 seI昂戈瑞西单抗注射剂君实生物高胆固醇血,杂合子型家族性高胆固醇血,纯合子型家族性高胆固醇单抗 seI醇血,纯合子型家族性高胆固醇血,混合型高脂血症症血,混合型高脂血症brcimb 注射剂 康方生物 单抗 血脂异,高胆固醇血,杂合子型家族性高胆固醇血,纯合子型家族性高胆固醇血,混合型高脂血症

seIC-1 片剂 西威埃医药 下调剂 血脂异,高胆固醇血症 seI家族性高胆固醇血症5注射剂天士力生物单抗高胆固醇血症seIDC9片剂嘉越医药抑制剂高胆固醇血,家族性高胆固醇血家族性高胆固醇血症5注射剂天士力生物单抗高胆固醇血症seIDC9片剂嘉越医药抑制剂高胆固醇血,家族性高胆固醇血,混合型高脂血症seI-3注射剂信立泰单抗血脂异,高胆固醇血,混合型高脂血症seIZD3注射剂阿斯利康反义疗法高胆固醇血症se(civ)J2注射剂京新药业其他高胆固醇血,混合型高脂血症批准临床-6胶囊剂默沙东抑制剂动脉粥样硬,高胆固醇血症批准临床NNC-4片剂诺和诺德抑制剂杂合子型家族性高胆固醇血症批准临床RD2注射(大容)瑞博生物RNi疗法高胆固醇血,混合型高脂血症批准临床

seI医药魔方，与其他药物联用，小核酸药物试水“乙肝功能性治愈”HBV是由乙肝病毒引起的传染病，慢性HBV感染可能会导致肝硬化、肝功能衰、肝癌，且很少可以实现功能治愈（患者停止治疗保持乙肝表面抗原阴（伴或不伴有乙肝表面抗体出现HBVDNA检测不到肝功能指标正常的状态患者基本需要终身服用药物中国是乙肝大国根据弗若斯特沙利文预计2022年在中国有1800万乙肝者，由HBV感染引起的原发性肝癌和肝硬化患者比例高达80和60，乙肝功能性治愈存在非常大的临床未满足需求。小核酸药物为乙肝功能性治愈带来希望HBV是由部分松弛环状双链DNA基因组组成，可以转录成不同长度的RNA；DR１和DR2是HBV中高度保守的两个片，针对其设计小核酸药物，可以诱导mRNA的降解。图表8：HBV生命周期 图表9：小核酸药物治疗乙肝示意图腾盛博药招股书， 腾盛博药招股书，主流的乙肝治疗药物是核苷/核苷逆转录酶抑制剂NRTI）和干扰素NRTI可以抑制病毒载量到无法检测的水平，但如果停药，患者会出现反弹；因此，乙肝患者往往需要终身服药来抑制病毒复制。然而，部分接受NRTI治疗的乙肝患者会出现肾毒性和骨毒的情况干扰素也可以有效的清除病毒但普通的干扰素半衰期短需要隔天注射因此，需要长效干扰素来提高患者的依从性。利用干扰素治疗也存在无法耐受的问题，治疗价格较NRTI也更高。现有临床数据已经验证小核酸药物对降低HBsAg有效联合疗法效果更佳目前走在全球前列的小核酸药物经有二期临床数据读出，比如强生的JNJ-3989、GSK的epirovirsen、Vr的VIR-2218、Arbuts的AB-729。从中我们可以看出乙肝患者在接受小核酸药物治疗后体内HBsAg会出现显著下降但单药对“能性治愈存在一定的挑战性联合疗法的治疗效果更优例如VIR利用小核酸药物VIR-2218联用中和体VIR-3434的二期临显示大多数患者在治疗结束时HBsAg的绝对值不超过10IU/mL在中国，VIR-2218和VIR-3434的权益属腾盛博药VIR2218（BRI-835）正在开展与BRII-179的联用临床，现处于临床二期阶段。图表0：治疗乙肝的小核酸药物概览Brrsn O GSKs VR-8 RNAi VrA（腾盛博药） Ⅱ（BR-）

N达到HBsA血清学清除，未有患者达到该终点主要临床终点为在治疗结束周后，在无需额外抗病毒治疗的情况下，达到HBsAO且HBVDNAOQ的患者比例。药品类型公司开发阶段 临床结果JNJ-9RNAi强生Ⅱb 主要临床终点为结束治疗后药品类型公司开发阶段 临床结果JNJ-9RNAi强生Ⅱb 主要临床终点为结束治疗后周周，不重新使用联用中和抗体VR-，治疗组HBsA较基线降幅在-50U以上，绝大多数患者在治疗结束时HBsA绝对值不超过0ULAB9 RNAi Ars Ⅱ 联用Nr，在第周HBsA降幅大约在-20U，没有患者实现HBsA血清学清除RO2 RNAi 罗氏 Ⅱ -STSG-2 RNAi 舒泰神 Ⅰ -医药魔方，各公司官网，眼科聚焦干眼症、青光眼适应症开发期待Ⅲ期数据读出眼科领域也是小核酸药物研发的另一大热门。从目前披露出的临床数据来看，全球有近50个与眼科相关的小核临床进行中，其中走在前列的是Sylentis的Tivanisirn和ProR的Pivotal，都在进行三期临床试验Tivaniiran用于治疗干眼症2期临床结果显示受试者的结膜充血得到了改善Pivotal用于治先天性聋视网膜色素变性综合征、非综合征性视网膜色素变，1/2期临床显示出了视力、视野、光学相关断层扫描视网膜成有所改善。类型公司开发阶段 临床结果图表1：眼科小核类型公司开发阶段 临床结果类型公司开发阶段 临床结果类型公司开发阶段 临床结果医药魔方，各公司官网，从适应症角度主要集中在干眼症青光眼或高眼压症年龄相关性黄斑病变的适应症上进行开发。图表2：眼科领域小核酸药物开发适应症分布医药魔方，探索不止，肿瘤领域尚且空白，早期数据给予希望虽然现阶段还没有治疗癌症的小核药物获批也不乏有研发失败的案例出现但在该领域的研发从未停理论上，小核酸可以抑制任何一大组癌症相关基因而无需考虑蛋白质产物的成药性在早期的尝试中礼来的Aprinocarsen、Genta的奥利默森Achieve的Apatorsen都曾将小核酸药物在肿瘤领域的治疗推进到三期临床中但都以失败终。现阶段走在前列的是来自Silenseed用于治疗胰腺癌的siG12DLODER、Bio-path用于治疗白血病的Prexigebersen、圣诺医药用于治疗原位鳞状细胞癌的STP705在目前公布的临床数据中展现出了初步治疗癌症的潜力但都还于二期阶段我们认为若在癌症领域有药物成功商业化将是小核酸药物行业跨里程碑式的突破但我们还需要等待更多的三期数来证明小核酸药物治疗肿瘤的可行性。图表3：癌症小核酸药物临床汇总药品 适应症 类型 公司 开发阶段 临床结果1/2在70%7/10)sG12DLOER 癌 sA Snsd b期Pgbsn 病 ASO BPth SP705 sSC sA 药 b期SP707 瘤 sA 药 AOI2 癌 sA Ahd

物A199为15.121838.5%。，65%11/17)中5名29%)到态LS。b在32SP705，78%856100的9有7I2了9%82%48%量AOI2治101约65%56100 癌 sA ncr 期 -B006 SL癌sA tto -医药魔方，各公司官网，核酸药物领军企业Inis&Alnyam，新技术、新靶点探发展前路Alnylam：RNAi行业领先，GalNac技术为基，从罕见病向慢病全力冲刺Alnylam成立于2002年，是一家聚焦RNAi疗法的生物技术公司，成功研发了世界首个RNAi疗法药物Patisiran。截至目前公司一共有4款RNAi药物上市分是PatisiranGivosiranLumasiranVutrisiranAlnylam攻克了核酸药物开发过程中的递送问题核技术壁垒GalNAc偶联递送系统的发明克了siRNA的脱靶问为Alylam在RNAi领域的领先地位奠定了基础Alnylam的营收一直保持高速增长2021年实现收入8.44亿美元，同比增长71.31；产品保持高毛利率水平，维持在80以上。图表4：2016-02Q3营业收入（亿美元）及增速 图表5：2019-02Q3毛利率公司财报， 公司财报，图表6：Alnylm分产品营收（百万美元）公司财报，现阶段RNAi主要用于罕见病的治疗但在慢病肿瘤领域都有研发中的候选药物预计来RNAi行业会因为展到慢病肿瘤领域而迅速扩容整个RNAi的市场可以分成罕见病常见（包括慢病肿瘤三大领域根据弗若斯特沙利文预测显示2020年全球RNAi市场规为3.62亿美元，预计200年该市场有望达到20亿美。中国RNAi市场在2022年预计为400万美元2025年有望达到3亿美元，年复合增长率超300。图表7：2018-030年NAi市场规模及增速弗若斯特沙利文，三代ATT（转甲状腺素蛋白淀粉样变性药物技术更迭技术护城河高筑公司的研发重心围绕肝脏中表达的目标基因ATTR是一种由于肝脏中表达的蛋白TR发生错误折叠形成难以分解的原纤维的疾病淀粉样蛋白原纤维身体的积累会加重肝脏的损伤公司围绕TTR布局了3个药物，包括已经上市的Onpattron(Patisiran)、Amcuttra(Vutrisiran)以及在研的ALN-TTRsc04。图表8：Alnylm在ATR领域深度布局药物名称 应用技术 适应症 开发阶段isirn NP到N的 （TTR-） 市 risirn lNcisir

病(TTR-C) （TTR-） 病 N-TTRRs4 kri针 性 ND公司官网，

Patisiran是公司第一个上市的RNAi产品，2021年销售4.75亿美元获批适应症为ATTR淀粉样变性多发性神经病ATTR-PN；截至2021年底，全球接受Patisiran治疗的患者超过2050人。Patisiran的第二个适应症ATTR淀粉样变性伴心肌（ATTR-CM）已经向FDA提交了补充新药申请根据公司公布的APOLLO-B三期临床显示达到了主要研究终点，接受Patisiran治疗的患者在6-minutewalktest中与安慰剂组相比产生了统计学显著改善ATTR-CM的患者人约是ATTR-PN的5倍在全球约超过30万患者参考同为ATTR-CM治疗药物辉瑞的氯苯唑酸胶囊在2021年的销售额超过0亿美元我们认为若新适应症获批Patisiran的销售还有数倍的增长潜力。Vutrisiran是运用GalNAc偶联技术的第代RNAi药具有更强的肝靶向能力于2022年6月获得FA批准用于治疗ATTR-PN临床研究表明Vutrisiran显著改善了多发性神经病的症状有超过50的患者出现症状改善或逆转此外与Patisiran需要每三周药相比Vutrisiran实现个季度给药。ALN-TTRsc04是公司依托创新技术平台IKARIA开发的药物，目前还处于研发早期阶。在临床前研究中IKARIA平台显示出了长效潜和高特异，或许可以实现每年给药一次。图表9：IKARIA平台技术特点公司官网，适应成功拓展至慢病领除开在ATTR领域的全面布局Alnylm在研管线还涉及心脏代谢疾病传染病和经系统。RNAi疗法的发展将始于罕见病，但逐渐朝着常见疾病发力RNAi疗法更大的应用前景在常见病中而Alnylam在常见病领域布局多年，治疗高胆固醇血症的Inclisiran已经成功上市；在研管线中，还有涉及高血压、乙肝、非酒精性脂肪肝炎阿尔兹海默症的候选药物临床推进中。图表0：Alnylm在研管线候选药品 治疗领域 适应症

早期研

研发阶

后期研发NTTRO（isir）RIqvio（clisirqvio（clisir)心血管高胆固醇血症

基因药物 转甲状腺素介导的淀粉样变性发性神经病基因药物 急性肝卟啉病

人体概念验

ND临床Ⅱ期

（临床ⅡⅢ期） 商业化UUO（lmsir)基因药物型原发性高尿症UTTRA 基因药物 转甲状腺素介导的淀粉样变性多（vrisir） 发性神经病isirn基因药物 转甲状腺素介导的淀粉样变性心肌病risirn基因药物risirn基因药物转甲状腺素介导的淀粉样变性肌病N-TTRsc4基因药物转甲状腺素介导的淀粉样变性 Fisirn基因药物血友病 Cmdisirn基因药物补体介导疾病 lcsirn基因药物抗胰蛋白酶缺乏性肝病 N-H2感染乙肝 Zilbsirn心血管高血压 N-HD心血管NH N-P神经阿尔兹海默症N-NP心血管NHN-HK心血管型糖尿病Ionis：ASO领域领头羊RNA疗法拓荒者Ionis的前身为IsisPharmaceuticals，在2015年更名为Ionis，是聚焦ASO（反义寡核苷酸）药物研发的生物科技公司Ionis已经成功将4种ASO药推向市场，分别是治疗高胆固醇血症的Mipomersen（已退市、治疗脊髓型肌萎缩症的Nusinersen、治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变的Inotersen、治家族性乳糜微粒血症综合的Volanesorsen。此外，公司还有四十多个在研管线，涉心脏、代谢、神经、传染病、眼科、血液病等领域。2021年Ionis实现营收8.1亿美元，同比增长11.13；销售毛利率维持在98以上；药品收入主要来自于SPINRAZA的许权使用费2021年收入2.68亿美元。图表1：Ionis营业收入（亿美元）及增速 图表2：Ionis销售毛利率 公司财报， 公司财报，图表3：Ionis药品销售额（亿美元）公司财报，公司在药物化学上经过4代更新第一代Gen1是硫代磷酸phospjorothioate修饰改善了稳定性和组织分布，每次给药剂量为1200-3500mg；第二代Gen2.0甲氧乙基MOEGamper）修饰,提高稳定性的同时减少了毒性，次用药剂量减少至100-400mg；第三代Gen2.5是约束乙基cEt(constrainedethyl)Gamper）修，是一种双环苷结构，相较第二代效能明显提高，单次给药剂量为20-100mg；第四为LICA（ligand-conjugatedantisense，类似GalNAc,拥有更强的靶向和效能，单次给药剂量减少至5-40mg。图表4：Ionis在化学修饰上不断创新tntion0ntion5ntionLICAAs硫代磷酸酯MEpmrtpmrDignAOConjugts

能 -mg/周 -mg周 -mg周 -mg周次药次 周药 周药 周公司官网，潜力靶点率先立项RNA疗法行业探路者。公司在ASO领域不断提高自己的研发壁垒在TTR、SMN、AGT、HBV领域，Ionis都是率立项进入临床的公司。图表5：Ionis在众多靶点率先立项靶点 药物 公司 平台 首次发布时间获批时间年销售额开发阶段 适应症 疗效 安全性（百万美元）trn s SO 2 8 A 已上

转甲状腺素蛋白淀粉变性多发性神经病

与安慰剂相比，trn治疗的患者在改良神经病变损伤评分7(S)和诺福克生活质量问卷-糖尿病神经病变(rfk-)方面取得了统计学上显着的益处sr组和安慰剂组不良事件发生率已上市转甲状腺素蛋白淀粉样变治疗个月后，Psr治疗组实相似（s：%s）、严重TTR

Psrn Am RNA(GNAc)

三期试

性多发性神经病转甲状腺素蛋白淀粉样性心肌病

现的TTR降低在个月时，与安慰剂相比在WT中产生统计学显著改善（P）在个月时，与安慰剂相比，rsr改善了患者健康和功能

不良事件发生率也相似（s：%s)Psr对比安慰剂在全因死亡率、心血管事件发生率和-WT较基线变等次要复合终点未见显著性差异。转甲状腺素蛋白淀粉样变重要领域。其他分析显示，无论患Vrsrn

Am

RNA(GNAc)

已上市NA

性多发性神经

者先前是否使用TTR稳定剂，与安安全性良好，大多数为中轻度不良反应慰剂相比，rsr治疗在神经病变进展和生活质量方面都有类似改善。三期临床转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病动脉粥样硬化性心血管疾患者治疗个月后，与安慰剂组相PCSK病 比，D-C（低密度胆固醇）水平降低了9Z3ZS(C)终止开发高胆固醇血症MS1PCSK病 比，D-C（低密度胆固醇）水平降低了9Z3ZS(C)终止开发高胆固醇血症MS1MSSO终止开发高胆固醇血症ANG3

Vrn s S(G)

A A 终止开发 高甘油三酯血症ARO-ANG3 Arrd RNA(GNAc) NA NA 二期临床 高甘油三酯血症rnnSO5 改善（%v.，），包括全头部控制力、翻身的能力以及独立坐与站的能力。已上市 脊髓性肌萎缩症SN具有个SN2基因拷贝并在出现saNrs1 已上市 脊髓性肌萎缩症 症状前接受治疗的儿童，达到了符 无严重、治疗相关不良事件合年龄的运动里程碑，包括站立和行走，不需要通气或饲管支持RsmPTCRce已上市 脊髓性肌萎缩症+ 与安慰剂相比，在-5岁的2型或已上市 脊髓性肌萎缩症 非移动3型脊髓性肌萎缩症患者使用Rs后运动功能显着改善已上市家族性乳糜微粒血症综患者治疗后，TG较基线下降&不良反应少，以血小板减少症和注射

与未接受治疗的患者相比，接受Srz治疗的婴幼儿患者在运动机能方面表现出统计学意义的显

具有良好的安全性。Vrn s

合征A 三期临床 甘油三酯血症AAC3三期临床zrn(C)三期临床甘油三酯血症ARO-APOC3ArrdRNA(GNAc)NANA三期临床家族性乳糜微粒血症综合征AGTS-GT-RxsrnAmS(C)RNA(GNAc)NANA二期临床二期临床高血压高血压rnSO三期临床与安慰剂相比，接受每月0剂遗传性血管性水肿 量水平r治疗的E患表现出良好的安全性与耐受性特征者表现出血管性水肿发作降低了所有不同剂量（、、NTA-2aCRSPRNANA二期临床）治疗的患者的致病性的激肽耐受性普遍良好，大多数不良事件是轻遗传性血管性水肿 释放酶均显著下降，分别在第周 微的。、第天、第周时下降、、。rvrnGSKSO二期临床乙肝HBVVR-8AVRRNA(GNAc)NANA二期临床联用中和抗体VR-，治疗组HBsA较基线降幅在-50乙肝 U以上，绝大多数患者在治结束时HBsA绝对值不超过ULJNJ-9ArrJ&JRNA(GNAc)NANA二期临床乙肝

部位出现反应为主各公司官网，ClinicalTrials,图表6：Ionis在研管线开发阶段候选药品 治疗领域 合作开发伙伴适应症 临床Ⅰ期 临床Ⅱ期 临床Ⅲ期lcrsn 心血管 心血管疾病（CD）且伴有水平 诺华升高的脂蛋白()plrsn 心血管 转甲状腺素介导的淀粉样变性 阿斯利康lzrsn 心血管 高甘油三酯血症 无N-F-rx 心血管 gA肾病 罗氏N-T-rx 心血管 高血压 自有Fsmrsn 心血管 血栓 拜尔N9 心血管 高脂血症 阿斯利康N-T-rx 心血管 慢性心力衰竭 自有N4 心血管 高血压 自有N2 心血管 慢性肾脏病 阿斯利康N7 心血管 血栓 自lzrsn 代谢 家族性乳糜微粒血症综合征 自有Cimdlirsn 代谢 肢端肥大症 自N4 代谢 非酒精性脂肪性肝病 自有N9 代谢 非酒精性脂肪性肝病 阿斯利康N5 代谢 非酒精性脂肪性肝炎 阿斯利康Trsn 神经 肌萎缩侧索硬化症 百健Tmirsn 神经 亨廷顿病 罗氏plrsn 神经 转甲状腺素介导的淀粉样变性发性神经病

阿斯利康N3 神经 肌萎缩侧索硬化症 自有N-Trx 神经 阿尔茨海默病 百健N9 神经 帕金森病 百健N4 神经 帕金森病 百健N1 神经 肌萎缩侧索硬化症 百健Zilgrsn 神经 亚历山大病 自有N2 神经 天使综合症 百N0 神经 脊髓小脑性共济失调3型(C) 百健pirvirsn 感染 乙肝 N-F-rx 眼科 年龄相关性黄斑变性 罗氏Didlrsn 过敏 遗传性血管性水肿 自有pblrsn 血液 β-地中海贫血 自有pblrsn 血液 真性红细胞增多症 自有Ionis官网，中国小核酸领域Botech崭露头角，国产核酸药物空白待填补圣诺医：RNAi治疗癌症早期数据积极，自主递送平台构建技术壁垒圣诺医药围绕RNAi疗法和mRA两大技术展开深度研发技术平台及RNAi疗法局/全身给药并靶向肝脏以细胞的多肽纳米颗粒PNP）递送平台、用于全身给/肝靶向的GalNAc平台以及用于mRNA疫苗的脂质纳米颗粒LNP）平台,治疗领域涉及肿瘤纤维化抗病毒医等公司在研管线中进度靠前的是TGF-β1/COX-2双重抑制剂ST505，目前正在美国进行针对原位鳞状细胞isSCC和基底细胞BCC的二期临此外STP505也在进行针肝癌的一期临床。图表7：圣诺医药研发管线领域 候选药品 靶点

适应症

研发阶段 权益范围临床前 IND准备 IND 临床Ⅰ期临床Ⅱ期临床Ⅲ期isCC 全球面部isCC 全球T5肿瘤T7

TF-C-2TF-C-2

CC 全球肝癌（篮氏） 全球肝癌（与D-()联用） 全球多发性实体瘤 全球cCC 全球NCC 全球肝癌、cCCNCC与抗D-()联用 全球T5 TF-FR2 泛癌 全球T9 C-C-1 头颈癌膀胱癌 全球T9 TF-UF-2 肝癌肺胰腺癌 全球纤维

T5T7

TF-C-2TF-C-2

瘢痕疙瘩无疤愈合 全球增生性瘢痕 全球肝纤维化 全球肺纤维化 全球医学美容 T5 TF-C-2 脂肪塑性 全球抗病毒物

T2 A 流行性感冒 LCHNAR0 R-C-2 新冠病毒 全球公司官网， 注：蓝色为在美国开展的临床，黄色为在中国开展的临床PNP递送平：PNP由支链组氨酸赖氨酸多HKP）构。HKP会包裹在siRA周围，通过静电和氢键相互作用自我组装成PNP。每个PNP中可以封装多个不同的siRNA，单个100纳米的PNP中可以包裹数千个siRNA。在血液中PNP包裹着siRNA可以免受核酸酶降解以及免疫系统激活PNP通过内含体途径借助受体介导或者非特异性的内吞作用进入目标细胞进入目标细胞后组氨酸将siRNA有效载荷质子化并释放到siRNA可以引发基因沉默的细胞质中siRNA在细质中进一步诱导基因沉默。图表8：PNP递送系统作用机制圣诺医药招股说明书，GalNAc递送平台公司拥有GalAhead和PDoV-GalNAc两项递送技术公司拥有自主知识产权的GalAhead递送平台可以下调单类基因的mxRN（小型化RNAi触发器和muRNA(多单位RNAi触发器。mxRNA和muRNA都表现出与传统GalNAc-siRNA相当或更好的体内活性。PDoV-GalNAc是由组氨-赖氨酸序列组成的肽对接载体PDoV）递送平台，一用GalNAc或其他靶向配体修饰，一端用1-2个siRNA序列通过正义链与肽的骨架偶联。图表9：GalAhad递送平台原理图 图表0：小鼠模型中alhead产生超80的目标RNA击倒圣诺医药招股说明书， 圣诺医药招股说明书，图表1：GalNA-PoV递送平台原理圣诺医药招股说明书，瑞博生：与