临床流行病学-2015下诊断实验

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诊断试验的研究与评价中南大学公共卫生学院流行病学教研室本章学习要点1、掌握诊断试验的基本概念2、掌握评价诊断试验真实性的常用指标及计算方法3、掌握影响诊断试验可靠性的因素4、熟悉诊断和筛检试验评价的设计5、熟悉提高诊断质量的方法第一节概述一、诊断试验的定义（Diagnostictest)指应用各种实验、医疗仪器等手段对病人进行检查,以确定或排除疾病的试验方法。包括：实验室检查病史和体格检查获得的临床资料影像学检查：X-线、放射核术、超声检查各种公认的诊断标准：SARS的临床诊断标

准、Jones标准诊断急性风湿热3临床上诊断试验主要用途：诊断疾病筛检无症状的病人疾病的随访判断疾病的严重性估计疾病的临床过程及其预后估计病人对治疗的反应测定目前病人对治疗的实际反应4第二节诊断试验评价的研究设计金标准待评价方法同步盲法比较判定该方法分辨目标疾病能力6诊断试验研究与评价的设计模式【设计模式】研究对象

金标准有病（病例组）无病（对照组）

诊断试验阳性阴性阳性阴性

（真阳性）（假阴性）（假阳性）（真阴性）17诊断试验研究设计

盲法收集试验结果真实性、可靠性、收益样本量估计研究对象的选择选用适宜的金标准观察指标和判断标准8

一、确定金标准

金标准(goldstandard)

当前公认最好的、准确可靠的诊断方法（病理学检查、手术探查、特殊影像学检查等），或专家制定并得到公认的临床诊断标准。如：病理诊断------肿瘤冠状动脉造影------冠心病手术发现------胆石症公认的综合性临床诊断标准9二、研究对象的选择原则：受试对象应能代表诊断试验可能应用的目标人群病例组：应包括患有目标疾病的各种临床类型的病例。典型和不典型的病例早、中、晚期的病例轻、中、重型有和无并发症的病例容易和该病混淆的其他病例对照组：是指用金标准证实未患有目标疾病者，包括非患者或与目标疾病易产生混淆的疾病。正常人一般不宜纳入对照组。选择的研究对象应与临床实践的情况相似，才能使试验结果具有代表性。1011

三、样本量的估计

样本量可用公式计算或查相应的样本量表获得。在用公式进行计算时，要预先设置诊断试验的灵敏度特异度，显著性水平

以及允许误差δ。适用于灵敏度和特异度接近50%时

适用于灵敏度和特异度小于20%或大于80%时

例：B型超声波对胆石症诊断的估计灵敏度为80%，估计特异度为60%，试问要做多少样本才具有统计学意义？取α=0.05，则uα=1.96。设δ=0.08n1=｛(1.96)2(0.80)(1－0.80)｝/(0.08)2=96.1n2=｛(1.96)2(0.60)(1－0.60)｝/(0.08)2=144.11213四、观察指标和判断标准的确定任何诊断试验都要选择适宜的观察指标，指标本身的特性影响诊断试验的结果，通常观察指标有客观指标、主观指标以及介于两者之间的半主观指标。这些指标的不同判断标准或分界值会对诊断试验的结果产生明显的影响，1415

诊断试验的结果是要判断被检查者有病或无病，而在人群中有病和无病的数值常有重叠现象，因此涉及诊断标准的问题。理想的诊断标准应该使误诊率和漏诊率最小。1617

确定诊断标准的方法统计学方法临床判断法ROC曲线法181．统计学方法

1）百分位数法：适用于偏态分布、分布类型不确定或有极端数值的数据。以第95百分位数或第99百分位数的数值做标准

2）正态分布法：适用于呈正态分布的数据，通常用平均值加减2倍标准差作为标准值。在此范围内的测量值为正常值，两端各2.5%为异常值192．临床判断法

按照大量临床观察（如高血压界值）或系列追踪观察某些致病因素对健康损害的阈值（如血清胆固醇）来确定诊断标准。203．ROC曲线法ROC曲线或称为受试者工作特征曲线，是用构图法揭示灵敏度和特异度的相互关系，它通过将连续变量设定出多个不同的临界值，从而计算出一系列灵敏度和特异度，再以灵敏度为纵坐标、（1-特异度）为横坐标绘制成曲线，图中对角线下的面积为随机诊断产生的曲线下面积。ROC曲线越向左上偏，曲线下面积越大，诊断准确性越高。ROC曲线也可用来比较两种或多种诊断试验的诊断价值。除了直观比较的方法外，还可计算ROC曲线下的面积。表16：B/E不同取值的灵敏度、特异度、约登指数

**：当B/E值为1.010时，灵敏度为0.932，特异度为0.925，约登指数为0.857（最大）

B/E值灵敏度1-特异度特异度约登指数0.970.0000.8250.1750.1750.99

1.0000.5000.5000.5001.000.9860.3000.7000.6861.000.932

0.1750.8250.7571.01

0.9320.0750.9250.857**1.010.9050.0500.950

0.8551.020.7700.0001.0000.7701.030.6080.0001.0000.6081.080.1760.0001.000

0.17626五、盲法判定和统计分析、结果报告

要求判断试验结果者预先不知道病例被金标准划分为“有病”或“无病”的情况，可减少人为的主观偏差，保证比较结果的真实性。减少主观偏差要求判断诊断试验结果的操作者不能预先知道金标准划分研究对象的结果知道了超声心动图的结果后，原来未听到的心脏瓣膜杂音就很容易听到知道了CT扫描的结果，则原来胸片上未发现的肺部肿块也很容易被发现2728

第三节诊断试验的评价真实性可靠性收益29一、真实性的评价

又称为效度，指一项诊断或筛检试验所获得的数值与实际值的符合程度。评价真实性的指标有灵敏度、特异度、漏诊率、误诊率和正确诊断指数

表1

应用诊断试验检查某病患者和非患者的结果模式表

试验结果病人非病人合计

阳性真阳性A

假阳性

B

A+B

阴性假阴性C

真阴性D

C+D合计A+CB+DA+B+C+D=N301、灵敏度指一项诊断或筛检方法能将实际有病的人正确地判断为患者的能力。灵敏度=×100%或灵敏度=1－假阴性率灵敏度的标准误

95%SenL，SenU=Sen±UaSsenA+CA31

2、特异度

一项诊断或筛检方法将实际无病的人正确地判断为非患者的能力。

特异度=×100%或特异度=1－假阳性率

特异度的标准误DB+D

95%Spe，SpeU=Spe±UaSspe

漏诊率：指一项诊断试验将实际有病的人错误诊断为非病人的比例。也称假阴性率。漏诊率=1-灵敏度，或误诊率：指一项诊断试验将实际无病的人错误诊断为病人的比率。误诊率也称假阳性率。

误诊率=1-特异度或33

正确诊断指数（Youden指数）一项诊断方法发现真正的病人和非病人的总能力。

约登指数=（灵敏度+特异度）－1

将灵敏度和特异度合并为一个指标，可更全面地评价、比较各种筛检试验的真实性。指数愈大，反映的真实性也愈大。约登指数的标准误为34(三）似然比（likelihoodratioLR）

似然比是对诊断试验进行综合评价的重要指标，它综合了灵敏度和特异度的信息，其含义是：在诊断试验中患者出现某种检测结果的概率与非患者出现相应结果的概率之比。在已知患病率与似然比的情况下，可以利用似然比计算验后比，从而准确地估计单个就诊者的患病概率，以助临床医生的诊断决策。似然比可分为阳性似然比和阴性似然比。

351.阳性似然比（+LR）

真阳性率与假阳性率之比，说明正确判断阳性的可能性是错判阳性可能性的倍数。比值越大，试验结果阳性时为真阳性的概率越大，此诊断方法愈好。

+LR=灵敏度/(1-特异度)=灵敏度/误诊率或362.阴性似然比（-LR）是假阴性率与真阴性率之比，表示错判阴性的可能性是正确判断阴性的可能性的倍数，此值越小，试验结果为真阴性的可能性越大，该诊断方法愈好

-LR=(1-灵敏度)/特异度=漏诊率/特异度

即37验后概率的计算步骤根据患者的病史、体征等估计验前概率应用似然比，根据检测结果，计算患者患某病的验后概率验前比＝验前概率/(1-验前概率)验后比＝验前比×似然比验后概率＝验后比/(1＋验后比)似然比的应用38根据似然比判断试验阳性或阴性时患病概率

验前概率：检查前病人患某种疾病的可能性（患病率）验前比：检查前病人患某种疾病的机率。验后比：检查后病人患某种疾病的机率。验后概率：检查后病人患某种疾病的可能性。①将验前概率转换为验前比验前比=验前概率/(1－验前概率) ②通过诊断试验的似然比计算验后比验后比=验前比×似然比(LR) ③将验后比转换为验后概率：验后概率=验后比/(验后比+1)例：某18岁女性因面色苍白、乏力，被怀疑为严重贫血至某医院就诊，根据病史及外周血涂片检查，在该院该年龄段女性患缺铁性贫血的可能性为40%。在实验室进一步做血清铁蛋白检查，结果为12mmol/L，该院血液学实验室以骨髓铁染色作金标准，用血清铁蛋白试验法诊断缺铁性贫血的阈值为65mmol/L，≤65mmol/L为缺铁性贫血，该方法灵敏度为90%，特异度为85%。问该女患缺铁性贫血的概率是多少？

解：验前概率=0.40

验前比=0.40/（1-0.40）=0.67

阳性似然比=Sne/(1-Spe)=0.9/(1-0.85)=6

验后比=0.67×6=4.02

验后概率=4.02/（1+4.02）=0.80

该病员患缺铁性贫血的概率为80%。

当了解许多症状、体征在某些病的似然比后，可以利用其进行多重试验检验。在进行诊断时，把前一次检验的验后概率作为下一次检验的验前概率，继续运用，直到可下结论为止。举例如下。

一位45岁妇女主诉突发左侧胸痛月余，来门诊就医。该患者是否患冠心病？

查胸痛原因很多，如肺或胸膜疾患；上消化道疾病；冠心病；情绪影响；其他原因。仅只按其主诉，她患冠心病的可能（验前概率）仅为0.01。

验前比=验前概率/（1-验前概率）=0.01/（1-0.01）=0.01。

1）进一步询问其疼痛特点，有放射至左臂内侧的特点。其阳性似然比为100，其验后比=0.01×100=1。

此时诊断冠心病的概率（验后概率）=验后比/（1＋验后比）=1/（1＋1）=0.50

2）再做心电图检查，ST段下降2.2mm，其阳性似然比为11，

验前比=0.5/（1-0.5）=1。验后比=1×11=11。（0.5为前一项放射痛的验后概率）验后概率=11/（1＋11）=11/12=0.9167

3）再检验其血清肌酸磷酸酶（CPK）>80单位，此时阳性似然比为7.75。其验前比=0.9167/（1-0.9167）=11.0048；验后比=11.0048×7.75=85.25。验后概率=85.25/（1＋85.25）=0.988

经过询问症状，心电图检查及血清CPK检查，该病人患冠心病的可能性为98.8％，因此可以明确诊断该病人患冠心病。41二、诊断试验的可靠性评价

可靠性又称信度，指同一指标在同一受试者身上重复测量时，获得结果的一致性。结果愈恒定，诊断方法的可靠性愈高。符合率

Kappa分析

影响可靠性因素

421、符合率（percentagreement)：一项诊断试验正确诊断的病人数与非病人数之和占所有进行诊断人数的比率。符合率越高，可靠性越好432.诊断试验的一致性分析—Kappa分析

kappa值为实际一致率与非机遇一致率的比，该值考虑了机遇因素对一致性的影响，表示不同人判断同一批结果，或同一人不同时间判断同一批结果的一致性强度一般认为Kappa值在0.4～0.75为中、高度一致，Kappa值≥0.75为极好的一致性。K≤0.40时，表明一致性差。

例：临床经验相似的甲乙二医生阅片结果如下:

表1甲、乙医生阅读胸片诊断结果

甲医生诊断乙医生诊断肺门淋巴结核正常合计肺门淋巴结核46（a）10（b）56（r1）正常12（c）32（d）44（r2）合计58（c1）42（c2）100（N）

两医生的观察一致率（PO

）

机遇一致率（PC

）

非机遇一致率＝1－机遇一致率＝100%－51%＝49%

实际一致率＝观察一致率－机遇一致率＝78%－51%＝27%

Kappa值也可直接求取

463.影响诊断试验可靠性的因素1）试验方法与条件的差异2）观察者的变异3）被观察者的变异

47三、收益评价收益指经诊断试验后能使多少原来未发现的病人得到及时诊断和治疗。以及因此而创造的经济和社会价值。评价收益的常用指标有预测值、成本-效益分析、成本-效果分析等。481．预测值应用诊断试验结果来估计受检者患病可能性大小的指标。是指在已知试验结果的条件下，表明有无疾病的概率。一个诊断方法有一定的灵敏度和特异度，但在诊断患病率不同的人群时，阳性（或阴性）结果所表示的意义却不同，如人群的患病率低，即使应用特异度高的试验也会出现相当多的假阳性。因此，一项试验要有一个预测值。

阳性预测值——试验阳性者真正患该病的可能性

阴性预测值——试验阴性者未患该病的可能性

表2：195例运动后心电图与冠状动脉造影的比较

冠状动脉造影显示≥75%狭窄

运动后心电图异常

+

－合计

+55(a)7(b)62－49(c)84(d)133

合计10491195

1.灵敏度＝55÷104×100%＝52.88%2．特异度＝84÷91×100%＝92.30%3．阳性预测值＝55÷62×100%＝89%4．阴性预测值＝84÷133×100%＝63%5．患病率＝104÷195×100%＝53%

该作者在结论中说：“阳性结果预测男性显著的冠状动脉狭窄时是有用的，但阴性结果并不能用来排除显著的冠状动脉狭窄。”

表3：在患病率低的病人组中运动后心电图与冠状动脉造影的比较

运动后心冠状动脉造影显示≥75%狭窄电图异常＋－＋55(a)42(b)97

－49(c)478(d)527

合计104520624合计

1．灵敏度＝55÷104×100%＝52.88%

2．特异度＝84÷91×100%＝92.30%

3．阳性预测值＝55÷97×100%＝57%

4．阴性预测值＝478÷527×100%＝91%

5．患病率＝104÷624×100%＝17%

当患病率降至17%时，同一试验阳性预测值下降至57%，阴性预测值上升至91%。此时病人运动试验为阳性结果很难预测其有显著的冠状动脉狭窄，但阴性结果则很可能排除显著的冠状动脉狭窄。

预测值还与患病率的高低有关

灵敏度和特异度不变时，该病患病率低则阳性预测值较低，阳性预测值随患病率的增加而上升，故一般认为在患病率较高的人群中开展筛检的意义较大，将会有较高的收益55预测值与灵敏度、特异度、患病率的关系当患病率很低时，即使一个试验的灵敏度和特异度均很高，仍会出现许多假阳性，使阳性预测值降低。

灵敏度和特异度均为99%的试验在不同患病率人群中的阳性预测值感染受检实际感实际未试验阳试验假总阳性阳性预率人数染人数感染人数性人数阳性人数人数测值(%)

（1）（2）

（3）

(4)=(2)×0.99（5)=(3)×(1-0.99)(6)=(4)+(5)(7)=(4)/(6)1/万100000109999010100010100.991‰100000100999009999910989.021%100000100099000990990198050.0010%100000100009000099009001080091.67P64；表4-9572.经济学评价1）成本效益分析

成本指对一项诊断或筛检试验所花费的全部费用，包括试验所花费的人、财、物力及设备折旧。效益指通过筛检或诊断试验所取得的经济效益。

2）成本效果分析

效果是指通过筛检或诊断实验所取得的社会效益。如延长了寿命，提高了生活质量等

3）成本效应分析

指投入的成本与取得的生命质量改善之间的分析评价方法58第四节提高诊断试验效率的方法联合试验的多元分析提高验前概率系列试验提高效率的方法平行试验其他方法59一、平行（并联）试验同时进行几项试验，只要有一项结果阳性就判为阳性，此种联合提高灵敏度，但特异度可有一定降低。此法可减少漏诊率。在漏诊病人可能导致严重后果时，可采取并联试验。60二、系列（串联）试验用二种以上筛检或诊断试验，只有全部结果均为阳性者才定为阳性，此种联合试验提高了特异度，可以减少误诊率，但却可增加漏诊率。当误诊可造成严重后果时，应采用串联（系列）试验（如HIV抗体检测ELISA

、明胶凝集试验和各种快速诊断试剂筛查呈阳性反应的需用特异性更强的方法如免疫印迹试验进行确认）。例表4：联合试验筛检糖尿病的结果试验结果糖尿病人非糖尿病人尿糖血糖

+-1410-+3311++11721--357599

合计1997641

血糖试验：灵敏度＝×100%＝75.38%

特异度＝×100%＝99.58%

尿糖试验：灵敏度＝×100%＝65.83%

特异度＝×100%＝99.59%

并联试验：灵敏度＝×100%＝82.41%

特异度＝×100%＝99.45%

串联试验：灵敏度＝×100%＝58.79%

特异度＝×100%＝99.73%33+11719910764114+11719911764114+33+1171997599764111719910+11764163

三、联合试验的多元分析

临床医生可利用多元回归、Logistic回归、判别分析、综合评价（如评分法）等方法对疾病进行综合计量诊断。

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例：多元判别分析的Bayes概率法该法是指在患某病的条件下，计算一个病人具有多种症状和体征等出现的概率，依靠这些概率的大小来进行判别和诊断。若以X1，X2，…XM表示各种临床表现；A1,A2,…AG表示病别，当病人各种症状或体征等的指标值分别为S1,S2,…Sm时，属于AG病种的概率如下:例题：尿路感染的诊断某医院尿路感染检查结果如表5，若某病人X1～X6结果分别为①①①①②①。试用Bayes概率法进行定位诊断。事前概率的计算：肾盂肾炎P(A1)=88/160=55.00%

膀胱炎P(A2)=72/160=45.00%计算P(A1/S1S2…S6)的分子，得

A=0.55×0.7045×0.5×0.3182×0.9091×0.7273×0.3409=0.013895P(A2/S1S2…S6)的分子：

B=0.45×0.75×0.6944×0.0833×0.2222×0.3889×0.6667=0.001125P(A1/S1S2…S6)=A/(A+B)=0.013895/(0.013895+0.001125)=0.9251=92.51%P(A2/S1S2…S6)=B/(A+B)=0.001125/(0.013895+