丁丙诺啡纳洛酮舌下片的研发

“丁丙诺啡纳洛酮舌下片的研发”科技支撑计划可行性研究报告一、选题的必要性1、项目所处技术领域产业政策毒品是全球性的灾难，是文明社会的毒瘤，在过去几十年里，吸毒问题就像瘟疫一样在全球蔓延，任何国家、任何社会阶层无一不受到毒品问题的影响。吸毒不但对吸毒者的精神及身体健康造成严重损害，导致智力受损、失眠、妄想，严重的出现精神崩溃、自残甚至自杀；而且导致千万家庭破裂，引发贩毒、盗窃抢劫、卖淫等犯罪行为，威胁社会稳定，耗费大量社会资源；同时吸毒者共用注射器还引发血液疾病尤其是艾滋病的传播。据统计，截至2010年10月底，我国累计报告艾滋病病毒感染者和病人近37.0393万例，其中25%是因静脉吸毒所致。吸毒成瘾者有相当一部分属于是吗啡、海洛因等阿片类物质成瘾，2011年《中国禁毒报告》显示，海洛因成瘾者占吸毒总人数的69%。长期和反复滥用阿片类物质就会产生躯体依赖及心理依赖：躯体依赖主要表现为耐受性及戒断症状，中断或骤减用药后机体即出现戒断症状，表现为流涕流泪、打哈欠、瞳孔放大、出汗、腹泻及焦虑等，全身犹如千万只蚂蚁啃噬，戒断症状是促使吸毒人员继续阿片类物质滥用的主要原因，经过7〜14天的脱毒治疗症状可消失；阿片类物质激动阿片卩受体后使人产生强烈的欣快感，心理依赖即是吸毒者对毒品产生的强烈渴求，通过不断滥用来重复这种欣快感，欣快感是吸毒行为的主要指向和内在驱动因素，是导致复吸的重要原因。戒断症状及欣快感使吸毒者“屡戒屡吸”，1年内复吸率甚至超过95%。吸毒对各个国家来说都是十分严峻的社会问题，据联合国麻醉品管制局公布的数字，全球吸毒人员已经超过了6000万人。2011年《中国禁毒报告》显示，截至2010年底，全国共发现登记吸毒人员154.5万名，其中海洛因成瘾人员106.5万名，占69%。实际上，戒毒行业一般认为每一个显性吸毒者背后至少有5个隐性吸毒者，据此推算，在我国，阿片类物质成瘾者已经超过了500万人。我国政府历来高度重视禁毒戒毒工作，1990年成立了由外交部、公安部、司法部、卫生部等25个部委组成的国家禁毒委员会，统一领导全国的禁毒工作。2007年12月29日颁发了《中华人民共和国禁毒法》；2011年6月26日国务院又颁发了《戒毒条例》，规定“对自愿接受戒毒治疗的吸毒人员，公安机关对其原吸毒行为不予处罚”，鼓励更多吸毒人员积极参加治疗；为进一步规范阿片类物质依赖的诊断治疗工作，卫生部于2009年11月26日颁发了《阿片类药物依赖诊断治疗指导原则》。禁毒是全人类的共同责任，世界各国都在致力于寻找行之有效的戒毒药物及治疗方法，但迄今为止，还没有一种方法能够完全消除吸毒者对阿片类物质的渴求从而杜绝复吸，目前最有效的治疗方法还是阿片类药物替代维持治疗。目前国外普遍采用的维持治疗药物是美沙酮、丁丙诺啡单方或丁丙诺啡/纳洛酮复方。而在我国，仅有美沙酮维持疗法被广泛应用。作为江西省唯一被国家卫生部、公安部和SFDA选定的海洛因成瘾者社区维持治疗药物“美沙酮口服液”配制单位，我公司凭借高度的社会责任感，在对国内外戒毒治疗领域进行系统调研后，与军事医学科学院药物毒物研究所、山东省医药工业研究所、江西省药品科技开发部等众多科研院所合作，历时5年多，累计投入1000多万元，研制开发出新型阿片类物质成瘾治疗药物---丁丙诺啡纳洛酮舌下片，项目产品已于2011年02月获得国家食品药品监督管理局药物临床试验批件，目前进入研发的关键阶段---药物临床研究，该产品的成功研发，将填补我国尚未有阿片类成瘾者长期安全有效治疗药物的空白，使成瘾者得以坚持长期有效治疗，最终达到戒断毒瘾的目的，回到正常人的生活。2、项目所处技术领域的国内外现状和技术发展趋势吸毒是困扰世界各个国家的难题。在欧洲，每年有7000〜10000人死于毒品相关问题；吸毒者艾滋病感染率为1〜34%（注射使用者的感染率高达25%）,在东亚，大约75%的艾滋病感染者为注射使用毒品者，注射使用毒品者丙型肝炎感染率高达40〜90%,美国60%丙型肝炎的感染者是由于注射使用毒品；吸毒者的死亡率是普通人群的20倍；多数吸毒者存在共病问题,74.5%的物质滥用者患有不同程度的精神疾病；在美国,估计海洛因依赖者超过1百万,未接受戒毒治疗的患者导致人均年经济损失4万3千美元。世界卫生组织将毒品成瘾定义为“一种长期、慢性、高复发性的脑疾病”,各个国家都在致力于寻找有效的治疗方法及治疗药物,但迄今为止,还没有一种方法能够完全消除吸毒者对阿片类物质的渴求从而杜绝复吸。国际上采用的治疗方法主要有阿片类药物替代维持治疗、心理行为干预的非药物疗法等,其中阿片类药物替代维持治疗被认为是最有效的治疗方法。这种方法是利用与阿片类物质有相似药理作用的其他药物来代替原物质如海洛因的使用,从而减少阿片类物质的滥用,但实际上彻底戒断毒瘾几乎是不可能的。目前国外普遍采用的维持治疗药物是美沙酮、丁丙诺啡单方或丁丙诺啡/纳洛酮复方。美沙酮维持治疗美沙酮是为阿片口受体全激动剂。从上世纪七十年代起至今，都是很多西方国家乃至我国阿片类物质成瘾治疗的一线药物。美沙酮的优点是起效快,能一定程度上降低患者对阿片类物质的依赖；缺点是导致呼吸抑制的风险较高，对肝肾等重要脏器的毒性较大，严重中毒时甚至导致死亡，并且具有较高的滥用潜能，服用药物时必须加以严格监督，患者顺应性差（脱失率高达80%）。因此，美沙酮并不是一种理想的适合长期维持治疗的药物。丁丙诺啡单方维持治疗丁丙诺啡属阿片类生物碱蒂巴因的衍生物，为阿片口受体部分激动剂，FDA于2002年批准丁丙诺啡单方制剂上市，用于阿片类物质依赖治疗。相比美沙酮，丁丙诺啡的优势很明显，一是效果好，能够很好地抑制阿片类戒断症状，2〜4mg的丁丙诺啡就相当于20〜30mg的美沙酮替代剂量；二是安全性高，丁丙诺啡的副作用与其他阿片类物质相似，如导致失眠、出汗、便秘、头痛、恶心等，但其作用存在天花板效应，即当剂量超出一定范围后，也不会产生更大的激动效应，因此副作用轻微，一般不导致有临床意义的呼吸抑制，对肝肾等重要脏器也没有明显毒性。丁丙诺啡单方的缺点是存在较大的滥用风险，主要是通过将药片碾碎后进行静脉注射，或者与其他镇静类药物如地西泮、酒精合用，药物的相互作用容易导致呼吸抑制、昏迷甚至死亡。英国、美国、澳大利亚乃至我国都报道过上述形式的丁丙诺啡滥用，这也限制了丁丙诺啡的临床推广使用。丁丙诺啡/纳洛酮复方丁丙诺啡/纳洛酮复方是由盐酸丁丙诺啡和盐酸纳洛酮按4:1（以碱基计）的比例组成的制剂，剂型为舌下片，临床有效剂量为12〜16mg的丁丙诺啡。方中纳洛酮为阿片受体拮抗剂，对阿片口受体有很强的亲和力，能同时逆转阿片类激动剂所有作用，起效迅速，拮抗作用强。丁丙诺啡口服吸收差，舌下含服则吸收迅速且完全，而纳洛酮舌下含服的生物利用度还不到10%，对丁丙诺啡的吸收及药效发挥不产生影响。因此舌下含服时，只相当于丁丙诺啡单方发挥治疗作用，但如果采取静脉注射，纳洛酮将优先且完全地占领阿片口受体，从而将使成瘾者出现严重的戒断症状。因此，丁丙诺啡/纳洛酮复方既保留了丁丙诺啡用于阿片类依赖治疗的全部优点，纳洛酮的巧妙加入又能避免丁丙诺啡单方滥用的风险，从而有效减少患者阿片类物质滥用，使患者坚持维持治疗。丁丙诺啡/纳洛酮复方于2002年10月获FDA批准，2006年9月获欧洲药品管理局批准，目前已在欧洲、新西兰、澳大利亚、马来西亚、印尼、新加坡等约40个国家获得批准上市，有28个国家已经成熟推广应用，在美国，2008年接受治疗的79万患者中，使用丁丙诺啡/纳洛酮复方的占到90%，目前全球处方量最大的戒毒药物。被国际社会公认为阿片类依赖治疗的最佳药物及最安全的药物，也是迄今为止唯一一个能凭医师处方带回家服用的戒毒药物。美国卫生和公共服务部及药品滥用及精神健康服务管理局共同颁发了《丁丙诺啡用于阿片类物质成瘾治疗的临床指南》，澳大利亚也颁发了《丁丙诺啡用于阿片类依赖维持治疗的临床指南及程序》，用于系统指导丁丙诺啡/纳洛酮复方的临床应用。由我公司单独立项，依托军事医学科学院药物毒物研究所、山东省医药工业研究所、江西省药品科技开发部等科研机构的力量研制开发的丁丙诺啡纳洛酮舌下片于2010年2月取得药物临床试验批件，目前临床试验正在有条不紊的进行中。由于项目产品疗效确切，安全性高，滥用潜能小，批准上市后，将可按处方药管理，患者可以凭借医生处方带回家服用，使用方便，患者依从性好，大大减轻被社会遗弃的心理负担，使其回到正常人的生活，早日溶入社会。3、项目技术先进性，对相关领域技术进步的推动作用我公司与军事医学科学院药物毒物研究所、山东省医药工业研究所、江西省药品科技开发部等科研院所合作进行临床前研究，产品各项技术性能指标均达到国外原研产品水平。丁丙诺啡纳洛酮舌下片是目前全球处方量最大的戒毒药物，遗憾的是还未在我国上市，因此，项目产品成功上市后：将填补我国尚未有阿片类成瘾者长期安全有效治疗药物的空白。项目产品成功上市后，我国将在戒毒治疗、吸毒患者的管理模式等方面积累更多经验，从而推动我国禁毒戒毒事业的发展；将大大提高吸毒者维持治疗保持率，减少阿片类物质滥用，减少吸毒相关社会、家庭、犯罪问题及血液疾病尤其是艾滋病的传播；②对我国医药产业，尤其是我省医药产业的发展具有巨大的引领推动作用。4、项目目前进展情况及市场分析通过与军事医学科学院药物毒物研究所、山东省医药工业研究所、江西省药品科技开发部等众多科研院所合作，我公司已顺利完成本项目的药学研究部分，并于2011年2月取得国家食品药品监督管理局药物临床试验批件。目前本项目进入了研发的关键阶段――药物临床研究。依托广州市脑科医院、四川大学华西医院、中南大学湘雅医院等医疗机构的强大科研力量及专业临床管理机构的管理经验，确保临床试验顺利、有序推进，争取在2012年底完成临床试验，2013年取得生产批件。在我国，目前登记在册的海洛因成瘾人员超过了100万名，实际上，按照显性吸毒者与隐性吸毒者为1:5的保守比例估计，我国阿片类物质成瘾者实际超过了500万名，市场规模超过600亿元。鉴于项目产品相比美沙酮维持治疗的独特优势以及多年来国外成功应用的经验，产品上市后将吸引越来越多的吸毒患者加入治疗，预计将取得巨大经济效益。我们的目标是力争于2014年将项目产品推广上市，三年内形成规模销售，仅按覆盖20万患者计算，年销售收入将达到20多亿元，利润将达到3亿多元，上缴税收有望达到2亿元；5年后，争取50万左右患者得到该药物的有效治疗，年销售收入将达到60多亿元，利润将达到9亿多元，上缴税收有望达到5亿元。二、技术方案论述1、项目技术关键点或创新点论述，项目完成时达到的技术水平项目产品丁丙诺啡纳洛酮舌下片为盐酸丁丙诺啡及盐酸纳洛酮以4:1的比例（按碱基计）组成的复方制剂，临床适应症为海洛因、吗啡等阿片类物质的依赖治疗。项目创新点主要有：项目产品属特殊药品，研制开发需取得国家食品药品监督管理局的立项批件，目前本项目在江西省内属于我公司独家所有；成功上市后将填补我国尚未有阿片类物质成瘾者长期安全有效治疗药物的空白；活性成分盐酸丁丙诺啡为阿片口受体半激动剂，既能产生类似于全激动剂的激动效应，又不会产生强烈的欣快感，成瘾性较低，副作用轻微，一般不引起有临床意义的呼吸抑制，过量服药或药物合用导致死亡的现象比美沙酮少得多；丁丙诺啡的血浆半衰期达37h,作用持久，可采取一天一次、隔天一次甚至每周三次的服药频率来保证疗效且不会导致戒断症状，患者依从性好；与阿片口受体拮抗剂纳洛酮的巧妙结合将使静脉注射本品进行滥用的成瘾者立即出现严重戒断症状，从而有效防止滥用，并减少艾滋病等血液疾病的传播。我公司对项目产品进行了详细的处方筛选及工艺优化，与国外原研产品进行了质量对比，产品各项质量指标达到国际标准；目前项目进入关键阶段-临床试验我公司依托广州市脑科医院、四川大学华西医院、中南大学湘雅医院等国内领先医疗机构的力量，委托专业临床管理机构组织实施临床，力求临床研究顺利完成目前公司也在积极筹建项目产业化生产线，优化大生产工艺。预计项目完成时将达到国内领先水平，届时将为广大患者提供工艺成熟、质量优良可控、临床疗效确切、患者依从性好的新产品。2、项目技术方案论述：生产技术、工艺流程、主要技术参数项目产品的工艺流程及主要技术参数如下图所示。3、项目技术质量指标（项目产品达到的主要技术性能指标、执行的质量标准、通过的国家相关行业许可认证等）根据药品注册法规，项目产品属化学药品3.2类新药，主要成分为盐酸丁丙诺啡及盐酸纳洛酮。我公司委托江西省药品科技开发部进行产品质量标准研究及起草工作，与国外原研产品进行了质量对比，产品注册标准各项技术指标和原研产品一致，达到国际标准，产品质量可控。项目产品于2011年02月获得药物临床试验批件，临床研究完成后申报生产，届时将获得国家食品药品监督管理局颁发的药品注册批件及药品注册标准。项目产品的主要质量技术指标如下：本品含盐酸丁丙诺啡（C29H41NO4^HC1）和盐酸纳洛酮（C19H21NO4・HCl）应为标示量的90%〜110%。【性状】本品为橙黄色至橘红色片。【鉴别】本品含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。【检查】盐酸丁丙喏啡、盐酸纳洛酮溶出度均不低于标示量的80%；盐酸丁丙诺啡、盐酸纳洛酮含量均匀度均符合2010年版《中国药典》标准；盐酸丁丙诺啡有关物质：以丁丙诺啡计，总杂质不得过4.0%；盐酸纳洛酮有关物质：已知杂质I不得过1.0%；以纳洛酮计，总杂质不得过4.0%；其他应符合片剂项下有关规定（2010年版《中国药典》二部附录IA）。【规格】（1）每片含丁丙诺啡2mg、纳洛酮0.5mg；（2）每片含丁丙诺啡8mg、纳洛酮2mg4、项目工作进度安排起止年月主要工作资金使用安排（万元）

自筹资金科技经费2007.04〜2007.05项目调研；制定工作计划；组织项目攻关小组2002007.05〜2007.06原辅料的选购，设备的选购等82002007.06〜2007.08处方工艺筛选3002007.08〜2008.01建立质里标准并进仃稳定性考察2002007.11〜2009.02药理毒理及药效学，一般药理学研究11302009.02〜2009.03资料整理及注册申报、补充资料2002011.02获得国家食品药品监督管理局下发的临床试验批件002011.03〜2012.12完成有300多例有效受试者（治疗期内坚持接受临床试验者），治疗周期为3个月的临床试验970302013.01〜2013.12申报生产并取得生产批件200我公司有信心，有实力在各时间点前完成各阶段工作；同时也希望能在政府相关政策的扶持下，以最快速度拿到新药证书及生产批件。5、项目经费预算情况（项目投资总额、项目已完成投资、项目须新增投资及投资构成和投资预算申请科技三项经费的使用预算（见附表））本项目总投资预算为6000万元。其中：临床前药学研究阶段，已经投入1000多万元；正在进行的临床试验阶段，需投入1000多万元；形成产业化生产能力仍需3000万元以上。临床前药学研究阶段的1000多万元投入，公司自筹到位。临床研究阶段还需投入1000多万元，通过公司利润留成和贷款等渠道，可以筹措到970万元，尚缺30多万元，希望得到政府相关部门资助。序号科 目申报经费备注1设备、仪器购置费122材料、样品加工费83测试化验加工费54资料、调研费05燃料动力费06技术合作与交流费07出版/文献/信息传播/知识产权事务费28专家咨询费29鉴定或验收费110管理费011其他0合 计30三、项目实施支撑条件1、项目技术来源及知识产权情况本项目以我公司为主体，依托军事医学科学院药物毒物研究所、山东省医药工业研究所、江西省药品科技开发部、广州市脑科医院、四川大学华西医院等科研院所及医疗机构的科研力量，采取产学研结合的模式完成。本项目所有知识产权均归我公司所有。2、项目实验、检测等外部配套条件1）产业基础南昌立健药业有限公司是南昌市重点扶持企业。首批通过国家新版GMP认证企业，江西省海洛因成瘾者社区维持治疗药物“美沙酮口服液”唯一配制单位。企业运行十年多来，生产经营快速发展，从2009年起，每年实现销售收入近3亿元，2011年上缴税收3400多万元。先后荣获“江西省高新技术企业”、“江西省医药行业十强企业”、“江西省优秀企业”、“南昌市重点工业企业”等十余项荣誉称号。公司斥资2.8亿元，于2009年5月在南昌经济技术开发区建设新的药品生产基地，总占地面积6万平方米，总建筑面积4.7万平方米。一期形成粉针剂生产线3条、口服液生产线2条、固体制剂生产线3条。厂房按国际先进的欧盟标准设计建造。固体制剂生产线将于2012年底竣工并通过国家新版GMP认证，之后还将申请并通过欧盟GMP及美国FDA认证，其年生产能力为片剂5亿片、胶囊剂2亿粒、颗粒剂2500万袋。针对本项目的产业化，选用了国内外最先进的设备，自动化程度高，性能稳定可靠，操作简单，维修方便，为项目产品的优质高产提供了有力的保证。新工厂具有完善智能化动态监控系统和制药用水处理系统。广泛应用节能环保的变频技术，包括空调机、空压机、制药用水系统的水泵等。锅炉进水采用太阳能预加热，有效节约燃油，减少碳排放。生产中排放的无需处理相对干净的水直接进入消防水池，用于非饮用的生活及绿化景观用水，实现水资源再利用。其余所有生产及生活污水均进入污水处理池，统一处理达标后排放。2）研发基础公司十分重视新产品研发，成立了由10多人组成的产品开发部，每年投入大量资金用于新产品开发，还有集团内部的药物研究所支撑，并与国内众多高等院校和科研单位建立了长期技术协作关系。产品开发部一直致力于促进科研成果快速转化，研发一个，转化一个，实现具有自主知识产权的现实生产力。目前，已有十几个新药研发品种正在研制阶段，并保持每年有2-3个新产品立项。产品开发部除具有合理的人员配制和项目管理制度外，并有一整套先进、完善的用于新产品研发的设备和仪器。与本项目产品相关的固体制剂设备和仪器有：沃特世及安捷伦高效液相色谱仪，国药龙立DP30A单冲压片机及ZP10A型压片机，HLSH2-6型湿法混合制粒机（北京航空制造工程研究所），YK-60型摇摆制粒机，RCZ-8B型溶出度测定仪（天大天发），智能崩解仪等。在本项目产品的药学研究阶段，公司已投入了1000多万元。公司成立了以总经理为首的项目攻关小组，依托军事医学科学院药物毒物研究所、山东省医药工业研究院、江西省药品科技开发部、四川大学华西医院、中南大学湘雅医院、广州市脑科医院等科研院所及临床试验机构的技术优势，借助南京大学CRO专业的临床管理经验，各项工作都在有条不紊的进行。预计经过努力和各级政府部门的帮助，两年内将完成本项目。3）其他有高素质的员工队伍。公司组织机构健全，配备符合GMP要求的管理人员。现有员工478人，药学及相关专业人员占总人数的55%。所有员工均经过GMP及相关岗位培训，并经考试合格持证上岗。有科学严格的规章制度。公司制订了机构、人员职责、各项管理制度及工作标准，能够保证生产经营活动严格按制度和标准执行。3、 项目申请单位人才资源情况项目负责人基本情况：傅晓明：1988年深圳大学工商企业管理专业毕业，2001年11月至2002年10月任深圳一致药业股份有限公司副总经理，2002年10月起任南昌立健药业有限公司总经理，经济师。2010年被评为南昌市劳动模范，同年获江西省优秀企业家称号，2011年被评为江西省劳动模范，2012年获“全国五一劳动奖章”。郑玲英：1983年江西大学生物系微生物专业毕业，本科学历，高级工程师，2000年至2002年任江西制药厂生产技术处副处长，2002年至今任南昌立健药业有限公司副总经理。我公司技术人员总数为97人，中高级技术人员比例为48%。4、 项目组人员专业结构、职称结构姓名性别年龄政治面貌职务职称学历所学专业现从事专业所在单位负责人傅晓明男57中共党员总经理大专企业管理企业管理南昌立健药业有限公司郑玲英女54中共党员副总经理本科微生物新药研发、质量管理南昌立健药业有限公司主要参加人员熊赣平男32群众项目经理硕士中药学新药研发南昌立健药业有限公司王潇潇女30群众项目经理本科药物制剂新药研发南昌立健药业有限公司吴丰喆男28群众项目经理硕士中药制剂新药研发南昌立健药业有限公司刘勇男33群众研发员硕士药剂学新药研发南昌立健药业有限公司于欢女26中共党员研发员硕士中药学新药研发南昌立健药业有限公司梁文雄男31群众研发员本科生物技术新药研发南昌立健药业有限公司刘放平男27群众研发员本科制药丄程新药研发南昌立健药业有限公司5、项目新增投资筹集情况在项目产品的药学研究阶段，公司通过自筹已经投入1000多万元；临床研究阶段还需要投入1000多万元，通过公司利润留成和贷款等渠道，可以筹措到800万元，尚缺200多万元，希望得到政府部门资助。四、项目预期经济效益1、预期市场需求2011年《中国禁毒报告》显示，截至2010年底，我国共有登记在册的海洛因成瘾人员106.5万名，按照显性吸毒者与隐性吸毒者为1:5的保守比例估计，全国阿片类物质成瘾者实际超过了500万人，市场容量巨大。我公司的目标是：力争于2014年将项目产品推广上市，三年内形成规模销售，争取覆盖20万左右的患者，五年内争取50万左右患者得到该药物的有效治疗，从而为有效治疗吸毒成瘾、遏制毒品滥用作出企业应有的贡献。2、预期盈利水平预期本项目产品的成功将取得巨大的经济效益。本项目潜在市场规模达到600多亿元，本产品上市3年后，仅按覆盖20万患者计算，年销售收入将达到20多亿元，利润将达到3亿多元，上缴税收有望达到2亿元；5年后，争取50万左右患者得到该药物的有效治疗，年销售收入将达到60多亿元，利润将达到9亿多元，上缴税收有望达到5亿元。3、预期产业化前景相比目前国内现有的美沙酮维持治疗方法，丁丙诺啡纳洛酮舌下片具有疗效更确切、安全性更高、患者依从性更好、滥用潜能更低等独特优势，将受到医疗机构及广大患者的欢迎。我公司也将利用营销优势及学术推广水平，与