生物利用和生物等效

药物制剂生物利用度和

生物等效性概述BA/BE

生物利用度BA/BE

生物利用度

生物利用度

是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度(AUC,曲线下面积)和速度(Cmax,达峰浓度)。生物利用度可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。

口服制剂的生物利用度受到病人身体状况和药物制剂等因素的影响。病人身体状况的因素包括年龄、疾病、遗传特征、饮食及饮食时间和胃肠道生理状况。口服制剂的因素包括:

制剂中活性成分的理化性质,如活性成分化学形式不同（如某一化合物的盐、酸、等）;物理性质如结晶结构和颗粒大小不同;或剂型不同（如片剂和胶囊剂,速释、缓控释制剂）,生产工艺、辅料。

BA/BE

生物利用度BA/BE

药物制剂生物利用度的有关药代动力学参数

AUCs:曲线下面积

药物吸收程度(AUC0-t&AUC0-∞)

Cmax:达峰浓度药物吸收速度tmax:达峰时间kel:消除速率常数t½:半衰期BA/BE

药物浓度-时间曲线BA/BE

绝对生物利用度和相对生物利用度

绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量;

相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。BA/BE

相对生物利用度BA/BE

InterpretingAUCValuesAUC值可因下列变化而改变(给药剂量不变)改变药物的吸收改变药物的代谢

BA/BE

InfluencingAUCValuesbyAlteringBioavailability

可能增加生物利用度的途径:提高溶出

增强药物在肠胃道的稳定性

抑制药物在肠壁的代谢

抑制药物在肝脏的首过效应

可能降低生物利用度的途径:药物制剂

因素

影响药物在肠胃道的滞留时间与食物络合(e.g.,tetracyclinewithmilk)BA/BE

生物等效性(以药代动力学参数为终点指标的研究方法)BA/BE

生物等效性

是指两药物制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型的药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度(AUC)和速度(Cmax)的差异无统计学意义。BA/BE

BEProfilePKProfilePKProfileBA/BE生物等效性试验的要素BA/BE

BA/BERequirement–21CFR320.21

受试者的选择一般情况应选择成年健康受试者–FDAasksthatbothmales,femalesbeenrolled

如待测药物存在已知的不良反应，则应选择患者作为受试者受试者例数

临床试验受试者的例数多少一般取决于药代动力学参数的变异性和受试药物生物利用度之间的差别BA/BE

StudyDesigns(Bioanalysis)

生物样本分析方法的建立和确证为了保证分析方法可靠，必须进行充分的方法确证，一般应进行以下几方面的考察:– 特异性– 标准曲线和定量范围– 准确性与精准性– 样品稳定性–灵敏度--定量下限(LLOQ)– 重现性BA/BE

StudyDesigns

单剂量交叉设计,单剂量平行组设计,单剂量重复交叉设计单剂量多次给药交叉设计,临床疗效终点指标长半衰期:Mefloquine,Memantine高变异性药物LessSensitiveClozapine(PatientTrials)ChemotherapyTrialsTopicalsNasalSpray,InhalerBA/BE

实验设计应用最多最广的生物等效临床试验

是交叉设计(2-WayCrossover)把受试对象随机分为两组，一组受试者先服用受试制剂(T)，后服用参比制剂(R)；另一组受试者先服用参比制剂(R)，后服用受试制剂(T)。两顺序间应有足够长的间隔时间，为清洗期（Wash-outPeriod）。这样，对每位受试者都接受两次的药物，相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验周期和个体间差异对试验结果的影响。BA/BE

StudyDesigns(cont.)

当受试药不能用血药浓度测定方法进行生物利用度检测时，若该药原形或活性代谢物主要由尿排泄，可以考虑尿药法测定，以尿样中药物的累积排泄量来反映药物摄入量。Example:potassiumchloride(KCl)BA/BE

StudyDesigns(cont.)

临床综合疗效为终点指标的生物等效性研究

FordrugproductsthatarenotsystemicallyabsorbedExamples–Topicaldrugproducts–SomelocallyactingGIdrugproductsDesignsarerandomized,blinded,balanced,parallelPatientsreceivetest,reference,placeboPlacebogroupusedtoensurethatpatientsrespondtotestandreferenceproductBA/BE

StudyDesigns(cont.)BCSBiowaiver(BE)Studies

根据生物药剂学分类证明属于高溶解度，高渗透性，快速溶出的口服制剂可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效，因为该类药物的溶出、吸收已经不是药物进入体内的限速步骤。高溶解度(该药物最高剂量应溶于250毫升pH1.2~6.8溶液)高渗透性(通过体外高渗透性比较试验)

TemozolomideBA/BE

StudyDesigns(cont.)

InVitroStudies

InvitroapproachesarealsousedwithsomedrugproductsIn-vitroequilibriumbindingstudy;In-vitrokineticbindingstudy.SevelamerCarbonate,BA/BE

ANDA申报的常见缺陷BA/BE

ANDA申报的常见缺陷BA/BE

生物等效判断标准主要药代参数(AUC0-t,AUC0-∞,&Cmax)经对数转换后以多因素方差分析（ANOVA）进行显著性检验，然后用双单侧t检验和计算90％置信区间的统计分析方法来评价和判断药物间的生物等效性。a)GeometricmeanratiosofAUC0-t,AUC0-∞,&Cmaxofthetesttoreferenceproductshouldbewithin80.00%to125.00%b)90percentConfidenceintervals(置信区间)ofAUC0-t,AUC0-∞,&Cmaxofthetesttoreferenceproductshouldbebetween80