第4章 手性药物.jsp - 副本

4手性药物的制备技术1234⊙概述⊙外消旋体拆分⊙前手性原料制备手性药物⊙利用手性源制备手性药物内容50多年前，欧洲和日本一些孕妇因服用沙利度胺（反应停，Thalidomide）而造成数以千计的胎儿畸形，成为医学史上的悲剧。（R）-异构体（S）-异构体（R）-异构体在代谢中可转变为（S）-异构体。药物含两种光学异构体，（R）-异构体起镇定作用，（S）-异构体有致畸作用。临床药物1850种天然和半合成药物523种化学合成药物1327种非手性6种手性517种非手性799种手性528种以单个对映体给药509种以外消旋体给药8种以单个对映体给药61种以外消旋体给药467种手性药物现状在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。手性药物现状手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。手性药物现状我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。手性药物现状近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为可能。4.1.1手性及手性化合物手性（Chirality）是三维物体的基本属性，化合物分子的三维结构通常亦称为构型。概述4.1如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称为手性物体。在此情况下，这两种可能的物质形态被称为对映体（enantiomer）,彼此之间是相互对映的。自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物至少具有两个互为对映的异构体。概述4.1对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同，因而称之为手性化合物。4.1.2手性化合物或光学活性化合物的命名Ⅰ.Fischer规则（D/L标记法）以甘油醛为基础，通过化学方法合成其它化合物，如果与手性原子相连的键没有断裂，则仍保持甘油醛的原有构型。Ⅱ.Cahn-Ingold-Prelog规则（CIP规则，R/S标记法）D，L标记的相对构型，R,S标记的是绝对构型绝对构型相对构型能真实代表某一光活性化合物的构型（R、S）；与假定的D、L甘油醛构型相关联而确定的构型；注意：无论是D,L还是R,S标记方法，都不能通过其标记的构型来判断旋光方向。因为旋光方向是化合物的固有性质，而对化合物的构型标记只是人为的规定。即从一个化合物的构型无法准确地判断其旋光性，还是要依靠测定。Ⅲ.其它命名规则（1）syn/anti赤式/苏式含两个不对称碳的分子，若在Fischer投影式中，两个H在同一侧，称为赤式，在不同侧，称为苏式。4.1.3与手性化学有关的其他基本概念（1）D/L和d/lD/L：表示分子构型，根据与参考化合物D-或L-甘油醛的构型的实验化学关联而确定，常用于氨基酸和糖类的命名，但最好还是使用R和S表示。d/l：右旋或左旋，按照试验测定的将单色平面偏振光的平面向右或者向左旋转而定。由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。（2）对映体过量与非对映体过量

非对映体过量（diastereomericexcesses,d.e.）通常用来表征两个以上手性中心时的光学纯度。对映体过量（enantionmericexcesses,e.e.）：在两个对映体的混合物中，一个对映体E1过量的百分数。（3）光学活性、光学异构体和光学纯度光学活性：实验观察到的一种物质将单色平面偏振光的平面向观察者的右边或左边旋转的性质。光学异构体：对映体的同义词，现在已不大常用，因为一些对映体在某些光波下并无光学活性。光学纯度：根据试验测定的旋光度，在两个对映异构体混合物中，一个对映体所占的百分数，不能用于叙述由其他方法测定的对映体纯度。（4）外消旋、内消旋和外消旋化外消旋（racemic）化合物：以外消旋体或两种对映体50-50混合物存在，也表示为dl（一般不鼓励使用）或（±）（比较通用），外消旋物也成为外消旋体。内消旋（meso）化合物：分子内具有2个或多个非对称中心但是又有对称因素（如对称平面），因而不能以对映体存在，而且无旋光性的化合物，例如内消旋酒石酸。内消旋化合物用前缀meso表示外消旋化（racemization）：一种对映体转化为两个对映体的等量混合物。对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。（5）比旋光的测量式中，a为测定的旋光；L为样品池光路长度（dm）；C为浓度（g/100ml）;D为用于测定的光波长；20为温度（℃）。4.1.4手性药物及研究手性的意义手性药物（ChiralDrugs）是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含单一有效对映体或者以有效对映体为主。（P96）组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA与RNA的螺旋结构均为右旋。因此，人体本身就是一个手性环境，药物药理作用也有一定的手性要求。药物与手性药物与手性在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质都具有极强的手性识别能力。在吸收时，外消旋药物的两个对映异构体在体内往往以不同的途径被吸收，从而表现出不同的生理活性和药理作用。目前，世界上临床应用的1850多种合成药物中具有光学活性的占40%，而这些具有手性的药物通常是以外消旋体方式给药的。从立体化学的角度看，实际上给予的并不是单一物质，而是两种不同的药物，但这是一个长期被忽略了的事实。药物对杂质的要求很严格，药物的纯度一般要求在98%以上，并对2%以下的杂质要明确其性质和副作用；而对于外消旋体药物来说，等于有50%的杂质，这就引出了种种事故。人们认识手性药物已有150年，迄今只有少数手性药物得到了较深入的研究。在研究手性新药物时，我们可以采取：对现有药物进行二次开发；采用手性技术合成新型药物；若开发成功，应尽早申请专利，占有市场。上市年份获得单一对映体的方法新化学实体（NCEs）单一对映体拆分法（%）手性源合成（%）其他（%）2000332045253020013811--27.32002321421.442.835.72003211154.527.318.22004171338.523.138.52005201144.444.411.12006211127.345.527.3合计182942000-2006年手性药物上市情况统计手性合成化学合成手性源诱导合成手性源不对称合成化学计量型手性助剂、手性试剂催化计量型生物合成天然物提取酶催化发酵工程悬浮生长细胞固定化细胞酶工程悬浮酶固定化酶手性拆分结晶法拆分优先结晶法分布结晶法包结拆分动力学拆分包括化学催化的动态动力学拆分酶拆分酶催化的动力学拆分及动态动力学拆分色谱分离技术模拟移动床色谱4.1.5获得手性药物的主要技术与方法4.1.6手性药物与生物活性之间的关系4.1.6.1手性药物与受体4.1.6.2手性药物与生物活性之间的关系（P98-101）（1）一个异构体活性显著，另一个异构体无活性或者很弱（P99）活性体为R-体阿替洛尔（异构体活性比ER:12）普萘洛尔(ER:130)美托洛尔（ER:270）均以外消旋体给药

β受体拮抗剂，活性体为S-体抗抑郁药帕罗西汀舍曲林以单一立体异构体上市。非甾体类抗炎药萘普生、布洛芬，ER分别为35和28环磷酰胺临床用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、支气管癌、肺癌等，有一定疗效。也可用于类风湿关节炎、儿童肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗。ER为2常用抗肿瘤药，在肝微粒体酶催化下分解释出烷化作用很强的氯乙基磷酰胺，对肿瘤细胞产生细胞毒作用，本品还具有显著免疫作用。（2）两个异构体有完全相反的药理作用（P101）利尿药依托唑啉（Etozoline），R-异构体具利尿作用，S-异构体具抗利尿作用（3）一个异构体有毒或有严重的副作用（P99）减肥药芬氟拉明，S体抑制食欲，R体有头晕、催眠和镇静作用氯霉素,（1R,2R）活体，（1S,2S）有毒副作用氯胺酮，S体有麻醉镇痛作用，R体有致幻作用抗结核药乙胺丁醇，SS为活体，RR可致失明（4）两个异构体存在不同的性质的活性，可开发成两个药（P101）丙氧芬，2R3S具镇痛作用，2S3R具镇咳作用。（5）两个异构体活性不同，合并用药有利（P100）茚达立酮，R体有利尿作用，但可增加血中尿酸浓度，S体可促进尿酸排泄，消除R体的副作用。1234⊙概述⊙外消旋体拆分⊙前手性原料制备手性药物⊙利用手性源制备手性药物内容4.2手性药物的拆分方法（1）外消旋混合物、外消旋化合物和外消旋固溶体4.2.1直接结晶法拆分外消旋混合物（P105）两种对映体独立存在，每个晶格中只含有一种异构体每个晶格中含有等量的异构体每个晶格中含有任意比例的光学异构体按照分子间的亲和力差异，

外消旋化合物：相反的对映体之间＞同种类分子之间，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，从而形成外消旋化合物；

外消旋混合物：当同类分子之间在晶体中有较大的亲和力时，它们可分别结晶成（+）-或（-）-对映体的晶体；

外消旋固体溶液：当一个外消旋体的相同构型分子和相反构型分子之间的亲和力差别不大时，其分子排列是混乱的。外消旋混合物两个对映体结晶外观上不一样，熔点低于任一纯对映体，而溶解度高于纯对映体。外消旋化合物熔点最高；其溶解度最低外消旋固体溶液熔点、溶解度与纯对映体相近。（2）具有一定光学纯度（具有一定ee值，两种对映体的含量不等）的立体异构体的纯化（P107）S【R:S=0:10】熔点最高，M【R:S=2:8】熔点较低，E熔点最低【R:S=2:2】；外消旋混合物EM熔融降温，优先析出S，直至E，结晶出S【6】；如果M在曲线右边，可结晶出R。对外消旋混合物，总是可以结晶得到两个对映体。P107当两个对映体组成在深红色线区域内时，无法纯化，因为在当组成处于该区域时，不同构型的分子间作用力将大于同种构型分子间的作用力，结晶只能得到等量共存的外消旋体。外消旋化合物E’【R:S=1:1】熔点最大，M’【R:S=4:6】熔点较低；如果M’在曲线右边，同样析出外消旋物。EE’M熔融降温，优先析出E’（外消旋物），直至E；而在蓝色线区域时，因同种构型的分子间作用力大于不同构型的分子间作用力，故结晶可得到某种纯的对映体。

在外消旋体混合物过饱和溶液中加入其中一种（+）-或（-）-纯的对映体结晶作为晶种，则晶体成长并优先析出同种对映体的结晶，然后迅速过滤得到该对映体；接着再往滤液中加入一定量的外消旋混合物，则溶液中另一种对映体（-）或（+）达到过饱和，一经冷却，该单一对映体便结晶析出。如此反复，便可连续拆分交叉获得（+）-或（-）-对映体。（3）直接结晶法拆分外消旋混合物—优先结晶法（P106）51缺点：拆分条件（如浓度、温度等）控制较难，所得光学异构体的光学纯度不太高；消旋体的溶解度一定要大于任一单旋体的溶解度。优点：不需要光学拆分剂，原料消耗少，成本低，操作简单，所需设备少，生产周期短，母液可以多次套用，损失少，收率高，适用于大量生产其他问题（溶解度、平衡温度过饱和度的测定；消旋体与单旋体的比例；结晶速度；循环次数及母液的处理等问题）（1）使消旋体与某一光学活性试剂（即拆分剂）作用，生成两种非对映异构盐，利用两种非对映异构盐的溶解度差异将它们分离，再脱去拆分剂，得到不同的光学异构体。4.2.2化学拆分法(d+l)B+dA

(d)B(d)A+(l)B(d)A4.2.2.1形成非对映体的结晶拆分法(d+l)A+dB

(d)A(d)B+(l)A(d)B非对映体结晶法(dl)-A+(l)-B(d)-A-(l)-B+(l)-A-(l)-Bn盐p盐溶解度差异变大(d)-A-(l)-B(l)-A-(l)B结晶离解(l)-B(d)-A(l)-B(l)-AP108~112（2）拆分剂及选择拆分剂的原则（P111）1）必须与消旋体容易形成非对映异构盐，且容易去除。2）在普遍性溶剂中，形成的两种非对映异构盐的溶解度差别必须显著。至少二者之一必须能形成良好的晶体。3）拆分剂的来源要方便，价格要低，解析后回收率要高。4）拆分剂光学纯度要高，化学性质稳定性要好。

（1）酸碱性集团接近手性中心，如果距离远，拆分效果差；

（2）关键官能团附近有极性基团或可极性基团时拆分能力强；

（3）增加酸碱性有利于非对映异构体盐的生成（拆分弱酸、弱碱时，尤其重要）。

拆分剂的化学结构如果符合下列条件，则所形成的非对映异构盐的物理、化学性质差别较大，有利于拆分。（3）拆分剂的种类（P110）A、碱性拆分剂可用于酸类化合物的拆分。许多植物碱，如马钱子碱、番木鳖碱和麻黄碱等都比较便宜并且容易回收，可用作酸的拆分剂。某些合成的手性碱也可买到。如（+）-苯乙胺或（-）-α-苯乙胺。拆分剂的种类B、酸性拆分剂用于碱性手性化合物的拆分。常用的酸性拆分剂有：（+）-酒石酸，（+）-樟脑酸，L-（+）-谷氨酸等。拆分剂的种类C、其他类拆分剂醇的拆分剂：醇可以与异氰酸酯反应转变为非对映异构体的氨基甲酸酯；可以与酰氯或酸酐反应生成酯。醛酮的拆分剂：醛酮常用氨或胺的衍生物转变成腙、缩氨脲等非对映异构体。麻黄碱和伪麻黄碱（非对映异构体）易溶于有机溶剂，将麻黄水浸液用甲苯萃取，将甲苯液流经草酸溶液，它们均转变为草酸盐。草酸麻黄碱在水中溶解度比草酸伪麻黄碱小，借此将二者分离。例2：麻黄碱（左旋）与伪麻黄碱（右旋）分离(D,L)-PG(+)-CAS+(L)-PG-(+)-CAS(D)-PG-(+)-CAS(D)-PG(+)-CAS(L)-PG(+)-CASracemizationOH-OH-苯甘氨酸(+)-樟脑磺酸p111非对映体盐例34.2.2.2非对映体结晶拆分法的改良用外消旋（±）-B或者（±）-A代替光学活性拆分剂，拆分剂和待拆分化合物都是外消旋体，拆分剂和待拆分的化合物之间相互进行拆分，同时形成四个非对映异构体dAdB、dAlB、IAdB、IAIB1）相互拆分法（mutualresolution）（P112）不必提供光学纯拆分剂，省去了繁琐操作，拆分方法更加经济实用。该方法使用的前提条件是使用拆分剂的逆向拆分必须是可行的。1）相互拆分法（mutualresolution）（P112）(d+l)B+dA

(d)B(d)A+(l)B(d)A(d+l)A+dB

(d)A(d)B+(l)A(d)B拆分剂的用量是被拆分化合物量的一半，另一半采用无光学活性的酸和碱。这一技术已成功的用于非甾体抗炎药物萘普生和抗结核药物乙胺丁醇的中间体2-氨基丁醇的拆分。2）半量拆分法（P113）此法优点不仅节约了拆分剂的用量，而且有时可增大溶解度的差异。因为此法的溶液中存在四种盐的平衡，所以又称之为“平衡法”4.2.3色谱拆分法（P118-121）色谱法分离手性化合物及手性药物的是近年来发展非常迅速的拆分方法；气相色谱（GC）、液相色谱（LC）、超临界流体色谱（SFC）、毛细管电泳（CE）和分子印记（MI）等色谱手段在手性化合物的分离、鉴定中都有应用。液相色谱法手性试剂衍生法直接色谱拆分法手性流动相添加剂法手性固定相法P118~1194.2.3.1液相色谱的拆分方法①利用手性试剂与被拆分物进行衍生化反应生成非对映异构体，从而可被传统的非手性HPLC所拆分；②在流动相中加入手性添加剂，利用非手性固定相HPLC进行拆分；③利用手性固定相（ChiralStationaryPhase,简称CSPs）的HPLC进行拆分。其中最有效的方法是手性固定相法。液相色谱的拆分方法71液相色谱的拆分方法⑴手性聚合物键合固定相；⑵蛋白质及糖蛋白键合固定相；⑶Prike型；⑷大环类；⑸分子印记类。手性固定相主要分成以下几类（P119）：（1）手性固定相(chiralstationaryphase)法ChiralStationaryPhase两对映体与手性固定相的作用强度不同，据此得以分离两对映体。PulseFeedMobilePhase（2）手性识别机理----三点作用原理（2）手性识别机理----手性空穴与包容操作不连续固定相利用率低，产率较难提高流动相消耗大，产品高度稀释，蒸发回收能耗高（3）手性固定相法的优缺点拆分范围广，如多糖衍生化手性固定相，可拆分90%的手性物质。可实现大量制备，开发速度快。多根色谱柱首尾相接成一闭环系统，进料（Feed）和洗脱液（Eluent）入口与萃取液（Extract）和萃余液（Raffinate）出口将其分为四区。4.2.3.2模拟移动床（SMB）技术（P119-120）移动床(movingbed)色谱法b)如果跑带向后移动的速率界于龟兔移动速率之间，则乌龟会随跑带向后移动，而兔子则仍向前运动，故可连续将龟兔放入跑带。a)普通色谱：不能连续操作，否则后出发的兔子总会追上先出发的乌龟。龟兔赛跑的思想应用于色谱分离即为移动床：吸附剂（或称固定相）从上往下移动，而流动相从下向上移动。从而强保留组分随固定相逐渐下移，而弱保留组分则随流动相逐渐上移。这可实现连续生产，与普通的色谱操作相比：产品质量稳定，流动相消耗小，产品浓度高，产率提高。但要移动固定相颗粒，操作困难，固定相亦易破碎。移动床色谱(Movingbedchromatography)模拟移动床色谱(Simulatedmovingbedchromatography)上一周期原位进料，得慢组分上次对角进料，走两节，得快组分进料洗脱模拟移动床色谱(Simulatedmovingbedchromatography)以四个进出口位置为参照物，则相当于色谱柱（即固定相）相对于流动相后移，达到与移动床相同的效果：操作连续，同时也克服了固定相真正移动的缺点。色谱柱不动，原料液入口、洗脱液入口、萃取液（含强吸附组分）和萃余液（含弱吸附组分）出口四个进出口位置周期性沿流动相方向依次同时前移至下一根柱子出口；4.2.3.3其它拆分新技术－超临界色谱法P119~120流动相为超临界流体；超临界流体（SupercriticalFluid，SCF）是指超过临界压力和临界温度的流体，这种流体兼具气体与液体的性质。1）粘度小，扩散系数大、密度高。2）比液体的扩散传质速率大，比气体具有较大的溶解能力。

一些可用作超临界流体的物质

超临界色谱装置1）扩散系数、传质速率以及最佳线速度均高于HPLC；2）分离温度低于GC，选择性高于GC；3）后处理简单，产品回收方便。p120R，S两对映体与同一物质发生化学反应，生成P和Q，但两个反应速率相差悬殊，以致其中一个对映体绝大部分被反应消耗，而另一个对映体则绝大部分未被反应消耗。从而将分离难度大的（R，S）分离转化为分离难度小的（P，S）分离。P115分离R，P，S，QPSRRPkRSQkSkR>>kS4.2.4动力学拆分技术1981年，Sharpless等人报道，外消旋的烯丙仲醇在不对称环氧化反应的条件下，回收底物的对映体过量（e.e.）达到90%以上。4.2.4.1动力学拆分（Kineticresolution,KR）1858年，Pasteur发现用灰绿青酶发酵消旋酒石酸铵，可以得到光学活的非天然的左旋酒石酸铵。动力学拆分原理（P117图）例如,R异构体反应速度很快，(kR>>kS)，最初R和S各占50%，动力学拆分的结果是：1）50%S的起始原料2）50%的产物P4.2.4.2生物催化的动力学拆分用L-酰基转化酶水解L-乙酰氨基酸，而不水解D-乙酰氨基酸。水解产物与未水解的D-乙酰氨基酸容易分离。P115~116稻曲酶蛋白酶只作用于（R）-布洛芬钠盐，得到(R)-布洛芬，进入有机相，很容易与未反应而仍存于水相的(S)-布洛芬分离。4.2.4.3化学催化的动力学拆分Sharpless不对称环氧化，以叔丁基过氧化物为氧化剂，以四异丙氧基钛和酒石酸二异丙酯为催化剂，氧化外消旋氨基醇的某一个异构体，该对映体的ee值高达95%以上。>95%eeP1161234⊙概述⊙外消旋体拆分⊙前手性原料制备手性药物⊙利用手性源制备手性药物内容4.3利用前手性原料制备手性药物（P121）前手性分子：具有羰基、碳碳双键、碳氮双键或在这些基团的相邻碳原子上有两个氢原子的化合物。（P122）不对称性是官能团位点由三面体碳转化为四面体碳时产生的。4.3.1不对称合成的定义及发展P121（1）不对称合成（asymmetricsynthesis）——底物分子中的非手性单元在反应剂作用下，不等量地生成具手性单元的立体异构产物的途径。化学试剂、催化剂、溶剂或物理方法前手性原料对映异构体对映体选择性合成在底物分子上引入手性辅助基团控制反应立体选择性，需要大量手性物质，操作繁琐。这样的化学计量型不对称合成除应用廉价的天然手性源化合物外，一般不适合工业生产。非对映异构体手性原料非对映体选择性合成

20世纪60年代以前，手性非均相催化反应是不对称合成研究的主流；60年代后期发现了均相催化剂三苯膦氯化铑[Rh(PPh3)Cl]；（2）不对称合成的发展1971年发明了含手性二膦DIOP的催化剂（L-酒石酸的C2手性衍生化手性二膦，不对称催化氢化催化剂，P122），由此进入了均相不对称催化领域（P123）；

水溶性手性膦配体过渡金属配合物的出现，解决了均相催化剂不易复原与回收的问题（P124）。手性配体与过渡金属的络合加快了反应速度，并提高了反应的立体选择性，这种现象被称为配体促进的催化。（P126）（3）手性配体在不对称催化合成中的作用当过渡金属配合物催化活性远远高于过渡金属本身时，才能看到反应的高度立体选择性。（机理见P123-5）烯烃的不对称氢化（P125）对潜手性底物的对映位面或非对映位面，手性催化剂具有区别能力，以不同的速率反应形成不同的非对映异构体过渡态；对映体过量超过80%的不对称合成反应具有应用价值，这要求两个过渡态的自由能需相差至少8.37KJ/mol；对映体过量要达到99%，能差需达到12.56KJ/mol。（P126）（1）羰基化合物α-烷基化和催化烷基化加成反应4.3.2常见的不对称合成反应（P127）＊＊＊＊羰基化合物α-烷基化和催化烷基化加成反应

底物控制反应形成不对称碳，也称为手性传递＊＊P127

底物临时引入手性控制集团Michael加成＊P128手性催化剂控制二甲胺异龙脑P128＊＊（2）醛醇缩合(P128-129)可以一次形成2个手性中心醛醇缩合

N-酰基恶唑烷酮类为手性辅基二正丁基硼三氟甲磺酸酯P129

Corey手性辅基P129醛醇缩合4%摩尔量催化剂，Y100%，ee93.4%醛醇缩合P129（3）不对称D-A反应同时形成2个键，4个手性中心P129手性催化剂不对称D-A反应P130手性辅基抗肿瘤抗生素肉瘤霉素P130（4）不对称催化氢化烯胺4-50ee:28%,60%,85%,95%L-多巴P131不对称催化氢化碳碳双键牻牛儿醇R-香茅醇橙花醇S-香茅醇P131碳碳双键S-萘普生P132不对称催化氢化碳氧双键碳青霉烯类抗生素关键中间体P132不对称催化氢化（5）不对称氧化叔丁基过氧化氢，四异丙氧基钛酒石酸二乙酯，分子筛烯丙基伯醇的Sharpless环氧化P132酒石酸二异丙酯1号碳取代构型保持，3号碳构型反转缩水甘油β-受体阻断剂普萘洛尔手性合成子P133不对称氧化前手性硫醚氧化成亚砜伊索拉唑P134不对称氧化不对称二羟基化N-甲基吗啉氧化物二氢奎宁二氢奎尼丁P134（6）不对称自身催化反应产物本身对反应具催化作用P1351234⊙概述⊙外消旋体拆分⊙前手性原料制备手性药物⊙利用手性源制备手性药物内容4.4利用手性源制备手性药物

手性源合成：以价廉易得的天然或合成的手性源化合物，例如糖类、氨基酸、乳酸等手性化合物为原料，通过化学修饰方法转化为手性产物。产物构型既可能保持，也可能发生翻转或手性转移P1354.4利用手性源制备手性药物

手性原料或手性中间体主要有三个来源：自然界中大量存在的手性化合物，如糖类、萜类、生物碱等；以大量价廉易得的糖类为原料经微生物合成获得的手性化合物，如乳酸、酒石酸、氨基酸等简单手性化合物和抗生素、激素和维生素等复杂大分子；从手性的或前手性的原料化学合成得到的光学纯化合物。P135手性辅基Chiralauxiliary，可回收和循环使用4.4.1手性合成子和手性辅基S-萘普生P135-6手性合成子Chiralsynthon4.4.1手性合成子和手性辅基碳头孢烯中间体P1364.4.2手性源的组成和应用A.糖类D-葡萄糖D-果糖P137山梨醇135双酮糖135P137D-葡萄糖葡萄糖胺N-甲基葡萄糖胺C3，C