RA治疗从传统DMARD到生物DMARD

RA治疗从传统DMARD到生物DMARD英国遗传学家,

AGarrod,对骨关节炎（OA）和RA进行了区分和鉴别1907金盐作为首个非水杨酸盐药物，被用于治疗“关节痛”

1929

RAofthehands美国风湿病学会正式将RA列为一种单独的疾病1941首个皮质激素药物（可的松）被用于治疗关节炎1949BenedekTG.PrimerontheRheumaticDiseases.11thed.1997:1–5;BenedekTG.AnnInternMed1987;106:304–12;TreatingArthritis,2002website.Availableat:;RheumatologyMilestoneswebsite.Availableat:/library/rheumatology.html.20世纪的研究历程强的松被用于治疗RA1955非甾体抗炎药（NSAIDs），如吲哚美辛、布洛芬，被用于治疗RA1960s–1970s青霉胺被用于治疗RA1970s细胞因子—白介素-1（IL-1）被发现1971BenedekTG.PrimerontheRheumaticDiseases.11thed.1997:1–5;BenedekTG.AnnInternMed1987;106:304–12;TreatingArthritis,2002website.Availableat:;RheumatologyMilestoneswebsite.Availableat:/library/rheumatology.html.20世纪的研究历程20世纪的研究历程首个与RA有关的遗传标记物（HLA-DR4）被发现1977口服金制剂、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢霉素、柳氮磺吡啶和来氟米特被批准用于治疗RA1984–1998更多和更强有力的RA治疗方法（如快速加量、联合治疗和“倒金字塔”治疗）被用于临床1990sBenedekTG.PrimerontheRheumaticDiseases.11thed.1997:1–5;BenedekTG.AnnInternMed1987;106:304–12;TreatingArthritis,2002website.Availableat:;RheumatologyMilestoneswebsite.Availableat:/library/rheumatology.html.首个新一代生物DMARD—依那西普（TNF受体+IgG-Fc融合蛋白）,被FDA批准用于治疗RA，随后，英夫利西单抗（嵌合型抗TNF单克隆抗体）被先后批准用于治疗克罗恩病（CD）和RA。1998/1999COX-2特异性抑制剂被批准用于治疗OA和RA1999/2000FDA批准阿那白滞素（首个选择性IL-1阻断剂）用于治疗RA2001FDA批准阿达木单抗（首个全人抗TNF单克隆抗体）用于治疗RA2002BenedekTG.PrimerontheRheumaticDiseases.11thed.1997:1–5;BenedekTG.AnnInternMed1987;106:304–12;TreatingArthritis,2002website.Availableat:;RheumatologyMilestoneswebsite.Availableat:/library/rheumatology.html.21世纪的研究进展既往的RA治疗方法隐藏着不利后果控制疼痛和炎症关节破坏在获得临床关注时，往往已经非常显著时间炎症时间关节破坏出现症状出现症状出现关节破坏开始治疗X线显示骨侵蚀既往的RA治疗结果早期治疗 -尽可能抑制疾病活动防止关节破坏 -力争获得缓解强有力治疗时间关节破坏出现症状出现关节破坏非强有力治疗时间炎症出现症状当前的RA治疗目标：

减轻炎症和防止关节破坏RA的传统治疗传统DMARD曾一度作为RA的主要治疗药物传统DMARD的有效性改善RA的症状和体征减轻炎症，包括改善实验室指标早期应用，改善功能状态和残疾优于NSAIDs减缓影像学进展能够以多种剂量和药物配对方案应用（如，上台阶、下台阶、联合治疗）毒性和药物间的相互作用获得较好研究然而，传统DMARD也存在局限性疗效反复不定起效慢停药率高显著毒性需增加剂量方能使疗效最大化RA最佳治疗面临的挑战亟待研发出快速起效的治疗药物对DMARD耐药的RA患者有效改善症状和体征延缓影像学进展降低残疾

提高生活质量治疗药物应持续有效治疗药物应具有良好的风险/收益比RA的生物治疗RA传统治疗模式的转变：生物DMARD的问世

传统DMARD曾经一度是RA的主要治疗药物，但是这些药物带来的远期结果让人失望，因其:缺乏持久的、长期的疗效不能耐受副作用或不良事件而造成的高停药率仅部分抑制疾病的结构性进展当传统DMARD无效或疗效减退时，RA患者仍迫切需求其他治疗方法。生物DMARD，如TNF抑制剂的问世，则很好的满足了患者的这些需要，其具有如下优势：快速起效在对传统DMARD无效的RA中有效，可显著改善患者的症状和体征、残疾、生活质量和影像学进展。疗效持久激活的

滑膜细胞激活的Th1细胞激活的巨噬细胞/DCs激活的软骨细胞TNF在RA发病中起重要作用关节炎骨和软骨破坏TNFTNFTNF骨激活的

破骨细胞B细胞TNFTNF软骨细胞因子TNFChoyEHS,etal.NEnglJMed2001;344:907-916.TNF抑制剂的疗效减轻症状和体征快速起效疗效持久改善身体机能和健康相关的生活质量（HRQOL）抑制疾病进展TNF抑制剂治疗RA的全球共识“对于经某种有效的DMARD（一般指MTX）治疗后，疾病仍呈活动性的RA患者，推荐使用TNF抑制剂。”FurstDEetal.AnnRheumDis.2002;61(supplII):ii2-ii7.在对传统DMARD疗效不佳的RA患者中，TNF抑制剂具有显著的疗效2*P<0.05.

依那西普使患者快速达到ACR20反应最大MTX剂量周1626****8MTX依那西普6040200800反应率(%)BathonJMetal.NEnglJMed.2000;343:1586-1593*51015202516040200800********阿达木单抗使患者快速达到ACR20反应

（ARMADA）安慰剂+MTX阿达木单抗40mg两周一次+MTX反应率(%)周WeinblattMEetal.ArthritisRheum.2003;48:35-45.*P<0.05，与安慰剂组相比英夫利西单抗显著改善ACR反应

（ATTRACT）*P<0.001，与安慰剂相比。†P<0.01，与安慰剂相比。2050*527*8†英夫利西单抗3mg/kg8周一次+MTX安慰剂+MTX0ACR20ACR70ACR50反应率(%)30周时的ACR20/50/70反应率MainiRetal.Lancet.1999;354:1932-1939.阿达木单抗显著改善ACR反应

（DE019）*p

0.001，与安慰剂相比3010361*40*17*63*39*21*020406080ACR20ACR50ACR70反应率（%）安慰剂+MTX（n=200）阿达木单抗20mg每周一次+MTX（n=212）阿达木单抗40mg两周一次+MTX（n=207）KeystoneEC,etal.ArthritisRheum.2004;50(5):1400-1411.24周时的ACR20/50/70反应率-0.24-0.25-0.60-0.61-0.56-0.59-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10.0自基线的均值变化安慰剂+MTX

(n=200)20mg每周一次+MTX

(n=212)40mg两周一次+MTX

(n=207)24周52周低于-0.22的结果即意味着有临床意义的改善阿达木单抗阿达木单抗显著改善身体机能（DE019）各值与安慰剂组相比，均p

0.001KeystoneEC,etal.ArthritisRheum.2004;50(5):1400-1411.24周和52周时的HAQ-DI均值变化(n=120)(n=120)(n=113)双盲期开放延伸期:阿达木单抗40mg两周一次(n=92)(n=92)(n=86)年自基线的均值变化阿达木单抗持续5年抑制影像学进展

（DE019）KeystoneEC,etal.EULAR,2007,Barcelona.AbstractTHU0168*无影像学进展是指“TSS变化≤0.5;观察数据安慰剂阿达木单抗40mg两周一次治疗5年期间，自基线的总Sharp评分均值变化(n=120)(n=120)(n=113)(n=92)(n=86)年58%无影像学进展*40%无影像学进展*双盲期开放延伸期:阿达木单抗40mg两周一次自基线的均值变化5年时，阿达木单抗使58%的患者无影像学进展（DE019）(n=92)KeystoneEC,etal.EULAR,2007,Barcelona.AbstractTHU0168*无影像学进展是指“TSS变化≤0.5;观察数据阿达木单抗40mg两周一次安慰剂治疗5年期间，自基线的总Sharp评分均值变化8年时，阿达木单抗使60%的患者达到临床缓解（DE019）周N= 416335398 357 325299282 261187 患者比例（%）*“临床缓解”被定义为“DAS28＜2.6、肿胀关节计数=0和疼痛关节计数=0”治疗8年期间的临床缓解率RA应及早治疗RA病程早期即可发生骨侵蚀病程 发生骨侵蚀的患者比例（%） 参考文献<3个月 26 Harrisonetal.ArthritisRheum;2000.1年（9个月） 62 Proudman.ArthritisRheum;

2000.2年 75 vanderHeijde.BrJRheumatol;1995.2年（4个月） 77 Boersetal.Lancet;1997.2年（9个月） 68 Peltomaaetal.JRheum;2000.**在病程2年时，73%±5%的RA患者出现骨侵蚀病程越长，疗效越差不同病程RA患者的ACR20反应率反应率(%)病程（年）0102030405060<11–22–55–10>10对RA临床试验纳入的1435例患者进行meta分析。Andersonetal.ArthritisRheum2000;43:22–9p=0.001病程越长，身体机能越难改善

Aletahaetal.ArthritisRheum2006;54:2784–92RA的病程（年）<22to<55to<10>10020406080100基线HAQ评分的改善概率(%)即便在早期RA中，疗效也与治疗时机密切相关Nelletal.Rheumatology2004;43:906–14DAS28开始DMARD治疗后的时间（月）早期和极早期RA患者的疾病活动度评分（DAS）基线3122436高疾病活动度中等疾病活动度低疾病

活动度*p=0.057**654321*早期RA患者在基线和随访期间的DAS极早期RA患者在基线和随访期间的DAS如不及早治疗，将导致不利后果增加疾病活动度发生影像学进展损害身体机能，从而丧失劳动能力及早治疗的益处及早治疗可降低5年后的残疾Wilesetal.ArthritisRheum2001;44:1033-42开始DMARD/激素治疗的时间5年后，HAQ≥1的优势比<6个月(n=60)6-12个月(n=47)>12个月(n=76)5年后的残疾程度0.711.982.0300.51.01.52.02.53.0及早开始DMARD治疗可延缓影像学进展*与治疗延误组相比，p<0.05随访期间的中位（SD）Sharp评分0246810121406121824时间（月）治疗延迟（至开始DMARD治疗的中位时间=123天，n=109）及早治疗（至开始DMARD治疗的中位时间=15天，n=97）Sharp评分*Lardetal.AmJMed2001;111:446–51及早开始DMARD治疗可延缓影像学进展：一项meta分析结果vanderHeijdeBuckland-WrightFinckhetal.ArthritisRheum2006;55:861–72EgsmoseLandewéMaillefertVerstappenLuukkainenBukhariMöttönenNellMarchesoniSanmarti合并降低率（%）-1.0-0.8-0.6-0.4-0.200.20.4标准均数差-30-50-10+10+30+60研究及早开始DMARD治疗延迟开始DMARD治疗及早使用生物DMARD，可获得更佳的临床疗效（SWEFOT）**p<0.01;ITT(non-responderimputation)vanVollenhovenetal.EULAR2008生物DMARDEULAR良好反应患者（%）*p

≤0.03;**p

≤0.001.在ITT人群中，NRI终点的分析结果，并采用LOCF对不良事件进行分析。及早使用英夫利西单抗，可显著改善ACR反应（ASPIRE）MTX+安慰剂(n=274)英夫利西单抗3mg/kg+MTX(n=351)英夫利西单抗6mg/kg+MTX(n=355)患者比例(%)***St.ClairEWetal.ArthritisRheum.2004;50:3432–3443.54周时的ACR20/50/70反应率

及早使用依那西普，可使更高比例的患者达到缓解和低疾病活动（COMET）EmeryP,etal.Lancet.2008;372:375–382.†P<0.0001，与MTX组相比††(n=263)(n=265)(DAS28<2.6)(DAS28≤3.2)

缓解

低疾病活动患者比例(%)MTX+依那西普52周时，达到缓解和低疾病活动的患者比例†p

<0.001，阿达木单抗+MTX组与MTX单药组和阿达木单抗单药组相比

*p

<0.001，阿达木单抗单药组与MTX单药组相比阿达木单抗+MTX(n=268)阿达木单抗(n=274)MTX(n=257)1.95.510.41.30.83.02.15.73.50246810120265278104††**†*自基线的均值变化周及早使用阿达木单抗，可显著延缓影像学进展（PREMIER）BreedveldFC,etal.ArthritisRheum.2006;54:26–37.治疗2年期间，自基线的总Sharp评分均值变化**p<0.01，阿达木单抗+MTX组与阿达木单抗单药组和MTX单药组相比†p<0.01，阿达木单抗单药组与MTX单药组相比****†51020406080患者比例（%）†阿达木单抗+MTX(n=268)阿达木单抗(n=274)MTX

(n=257)643761453452周104周BreedveldFC,etal.ArthritisRheum.2006;54:26–37.及早使用阿达木单抗，可使更高比例的患者无影像学进展*（PREMIER）*无影像学进展是指“TSS变化≤0.5“52周和104周时，无影像学进展的患者比例**p

<0.001，阿达木单抗+MTX组与MTX单药组和阿达木单抗单药组相比。及早使用阿达木单抗，可使更高比例的患者达到临床缓解*（PREMIER）BreedveldFC,etal.ArthritisRheum.2006;54:26–37.*“临床缓解”被定义为“DAS28＜2.6”4323214925250102030405060阿达木单抗+MTX阿达木单抗MTX患者比例（%）****52周104周

(n=268)(n=274)(n=257)52周和104周时，达到临床缓解的患者比例及早使用阿达木单抗，可使身体机能恢复到正常人群的水平（PREMIER）美国正常人群的身体机能水平阿达木单抗+MTX安慰剂+MTX*p<0.05******01252104周25303540455055身体机能评分治疗2年期间的身体机能评分Kimeletal.

JRheumatol2008;35:206–15就延缓影像学进展而言，阿达木单抗对早期RA的疗效更佳