从实验室研究到中试生产的过程

从试验室争论至中试生产合成药物为例，说明各个阶段的主要任务。一、试验室争论阶段这是药争论的探究阶段，目的是觉察先导化合物和对先导化合物的构造析技术等。明显，这样的合成方法与工业生产的距离很大。二、小量试制阶段药苗头确定后，应马上进展小量试制〔简称小试〕争论，供给足够数量的键性问题。如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低本钱和安全生产等。〔一〕争论确定一条最正确的合成工艺路线骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简洁，原材料来源充裕而且廉价。〔二〕用工业级原料代替化学试剂产。〔三〕原料和溶剂的回收套用收的原料和溶剂不影响产品的质量。原料和溶剂的回收套用，不仅能降低本钱，而且有利于三废处理和环境卫生。〔四〕安全生产和环境卫生代替。工艺路线时就要考虑，并提出处理的建议。三、中试生产阶段中试生产的主要任务是：１.考核小试供给的合成工艺路线，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特别要求，是否适合于工业生产。２验证小试供给的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求。３.在放大中试争论过程中，进一步考核和完善工艺路线，对每一反响步骤和单元操作，均应取得根本稳定的数据。４.依据中试争论的结果制订或修订中间体和成品的质量标准，以及分析鉴定方法。５.制备中间体及成品的批次一般不少于３~５批，以便积存数据，完善中试生产资料。６依据原材料、动力消耗和工时等，初步进展经济技术指标的核算，提诞生产本钱。７.对各步物料进展步规划，提出回收套用和三废处理的措施。８.提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程，安全操作要求及制度。用提取、分别、纯化等工序代替各步化学合成反响。品生产质量治理标准〔ＧＭＰ〔ＮＤＡ〕时要供给原料药中试生产〔或今后大规模生产〕的资料。１物理化学特性〔１〕性质：名称〔通用名、化学名、代号；外观描述和各种理化性质。〔２〕构造：确证构造的数据和解析。２稳定性加速试验的温度为４０℃±２℃，相对湿度为７５％±５％，申报时要有６个月的数据；室温观看在２５℃±２℃，６０％±５％的相对湿度。３.生产者的姓名和地址４原料药的生产料；起始原料本身是一种药物，要供给当药物的合成及有关资料。〔如芳香化合物的位置异构体〕可能始终带到最终产品，应供给杂质定量／鉴别的色谱分析。２〕试剂、溶剂、关心物质的质量把握。简述每种物质的规格和分析方法。〔２〕合成方法：１〕合成全过程的流程图。包括反响物〔起始原料，分别和未分别的中间体，〕的构造式；反响产物的构造式；溶剂、试剂和关心物质，以及反响条件等。２〕反响过程的描述。表达合成的每一步骤，愈接近最终产品愈具体。包括：典型设备，反响物、试剂、溶剂和催化剂的用量，反响条件〔温度、时间、pＨ和压力等，检查反响完成的方法，后处理和分别方法，产品的物理常数，产量和产率等。〔以重结晶为例，溶剂量和粗产品量的否获得其次局部结晶等。供给所用纯化方法能提高纯度的证明〔如比较纯化前后的色谱，纯品的物理常数、产量和产率。４〕转变合成方法。转变已经提交的合成方法，应补充申请，并供给转变前后产品的比较分析数据。〔如光谱、色谱等，以及主要的理化性质。５.工艺程序把握正常范围内，不分别的中间体要检查反响完成。以下中间体常需要质量把握：１〕枢轴中间体〔le“sw““>：用不同途径合成的同一中间体。２ 〕 “TimesNewRoman““> 关 键 中 间 体(Keyintermediate)“TimesNewRoman““>药物活性构造局部或手性中心引入一步的中间体。３ 〕 “TimesNewRoman““> 最 后 中 间 体〔Finalintermediate“TimesNewRoman““>〕:通过共价键形成药物前的中间体。再加工：不符合质量标准的中间体。可用原来的纯化方法再次纯化；如转变条件或操作参数偏离正常得到的中间体，再加工后须经过严格的分析鉴定。不合格的原料药。用与原法一样的纯化方法〔如用同样的溶剂重结晶，不需要额外的分析。如经过其他处理后再按原法纯化的产品，应进一步分析鉴定。６“TimesNewRoman““>量、质量和纯度，应供给以下资料：〔１〕取样分析。发放产品的质量把握。包括外观／描述，物理性质，专一性鉴别试验，杂质和限量，以及含量测定。７.〔含水合物〕和粒子大小〔外表积〕等。为车间供给标准操作程序〔ＳＯＰ，解决生产中可能消灭的工艺技术和质量问题。剂型的种类很多，每种剂型用的辅料不同，成型的方式不同，生产过程各有辅料、处方不同，也有差异，不能一概而论。因此，中试生产要结合剂型特点，降低本钱。中试生产一般不少于３５批，通过对产品质量检查和各种分析数据，制订药制剂的质量标准，并为药临床试验供给小批量，小包装的药制剂。中试生产的制剂直接供病人使用，应严格依据ＧＭＰ的要求进展。ＦＤＡ规定，药申请〔ＮＤＡ〕时需要供给制剂生产的质控资料。１.〔包括劝慰剂〔无论是否消灭在最终制的名称和质量规格。假设组分为专利制品或其他合剂，应表达其组成、鉴别物利用度。２.产一批代表性制剂的批配方。mso-hansi-font-family:“TimesNewRoman““>３非活性成分表达全部非活性成分〔无论是否仍保存在最终产品中〕的规格和分析方法，特别是可能有毒性的成分。４.签者，把握质量的试验室〔包括原材料、原料药和制剂，以及制剂中各组分的供给者。５.生产和包装〔１〕品的取样点。〔２〕〔如片剂的重量差异，含量均匀度，包衣等，再加工按已供给的方法进展。当需要增减某种组分时不应超过配方的合理波动范围。不能预见的偏差，再加工需要补充申请，并供给相应的资料。６．制剂的规格和分析方法制剂生产要有重现性，通过对产品的取样分析以保证每批产品均符合规格。〔１〕取样方法：供给取样打算，包括从生产的各中取样和从一批中取分析样品，应保证样品能分别代表生产的各批和整个一批。产操作规程和质控记录以支持制订的半成品规格。最终产品的规格和分析方法：应用ＦＤＡ承受的一套标准分析方法测定，质。等应检查有关的工程〔略。“TimesNewRoman““>直接供病人和临床应用的药品，需要有确定的包装容器和反映内容物的标签。药品的包装药制剂的争论”一节中述及。对具体药品的包装，要依据剂型类别，主药的理化性质，药品的装量，以及制剂的规格等选用质量合格，大小适宜折包装容器和密封材料。〔三〕“TimesNewRoman““>标签药品的名称，包括中文名和英文名。药品的规格和装量。处方的组成，含量比例；假设药品中含有麻醉药品、精神药品、毒性药品、放射药品要按规定有特别明显的标志。其他。包括作用与用途、用法与用量、留意事制药厂的名称和地址等。“TimesNewRoman““>如标签面积小，不够容纳上述内容，则列出主要的，并在每一单位包装内放入使用说明书。“TimesNewRoman““>２．其它应留意事项标签要大小适中，色调鲜亮，字迹清楚，表达清楚，使人易懂。各种字体大小及位置要安排适当。〔２〕标签必需贴正，与容器底部平行。同品种和不同规格的药品，勿使用图案颜色完全一样的标签，避开混淆。〔４〕“TimesNewRoman““>药品质量治理标准ＷＨＯ为了保证药品生产的“GoodPracticesintheManufactureandQualiytofDrugs”简称“dePractices〔ＣＧＭＰ，曾载于美国药典２１版，比较具体。其后不少国家依据ＷＨＯ的ＧＭＰ制通过ＦＤＡ的刊物予以报道.执行ＧＭＰ对保证药品的质量、纯度、药效和均一性方面起到乐观作用。ＧＭＰ。１９８８年３月中华人民共和国卫生部依据《药品治理法》以〔８８〕并规定《标准》由卫生部负责修订、解释，成为我国的一项根本法规。内容包括１４章７８条，计有：总则〔２条，人员〔５条，厂房〔１９条，设备〔１０条，卫生〔８条，原料、辅料及包装材料〔７条，生产治理〔９条及假设干细则，包装和贴签〔５条，生产治理和质量治理文件〔３条及假设干细则，质量治理部门〔２条及假设干细则，自检〔１条，销售记录〔３条，用户意见和不良反响报告〔１条，以及附则〔３条，包括本《标准》用语的含义含义。总则中明文规定，本《标准》是药品生产企业治理生产和质量的根本准则，适用于工品制剂生产的全过程及原料药生产中影响成品质量的各关键工艺。近年来由于医院药学的兴起，药学与临床医学严密结合，有针对性地设计处方，选择剂型，以及开展剂型、制剂的争论，直接为医院病人效劳。据统计，一些先进国家制订了医院《药房制剂质量管理规范》〔dgPractice,GDP。国际芭学联合委员会提出的以管好药〔GoodDispensingPractice,GDP〕强调了药房和