第五章先导化合物的优化方法

MedicinalChemistry&MolecularDesign梁建华博士北京理工大学生命学院第五章先导化合物的优化方法生物电子等排原理药物结构的同系效应环结构的变换挛药一生物电子等排原理概念的提出和发展经典电子等排体非经典电子等排体引子在研究化合物结构与反应活性关系的过程中，Langmuir注意到元素周期表中同一族元素的性质相似，从而提出电子等排（isoster）概念.此后，定义几经扩大，至Friedman把这种规律应用到化合物的结构与生物活性的关系上，提出了生物电子等排原理。该原理在药物的结构改造和药物设计中不断取得成功，成为在药物化学少有的几个成熟概念中长盛不衰的规律。J.Med.Chem.中1981～1987年有关药物设计的1846篇论文中有269篇应用了生物电子等排原理，占14.6%。1概念的提出和发展1919年，Langmuir提出：凡具有相同数目的原子和相等数目电子，并且电子排列的状况也相同的原子团（离子）或分子成为电子等排体。如：N2和CO，N2O和CO2，N3－和

NCO－，NO3－和CO32－Langmuir根据其电子等排的概念预言有机化合物中重氮甲烷与乙烯酮（当时均为未知物）将具有相似的性质，后来为实验所证实。1916年，Hinsberg提出环等价部分概念：当以芳香环以环的等价部分相互替代，不会显著改变理化性质，如-S-和-CH=CH-，-N=和-CH=等；如苯、噻吩和吡啶Huchel将此概念推广，认为甲基、亚甲基和次甲基可与F、O、N相互替换。1925年，Grimm综合Hinsberg和Huchel，提出“氢化物置换规律”。氢化物置换规律Hydridedisplacementlaw:在周期表第Ⅳ主族起，任何一种元素当与一个或数个氢原子结合形成分子或原子团成为假原子pseudoatom。同一元素与不同数目氢原子结合形成的假原子，在性质上有差别。但是这个元素与几个氢结合形成的假原子的性质就和比这个原子高几个族的那个元素的性质相似。－外层电子数目相同氢化物置换规律456788=C=-N=-O-F-NeNa+

-CH=-NH-HO-HF

-CH2-H2N-H2O

CH3-H3NH3O+

CH4NH4+随着概念的扩大，电子等排体的相似性变小，如氟代乙烷、乙醇、乙胺和丙烷按照Grimm应该电子等排体，但是化学性质却不相同，只在某些物理性质相似。1932年，Erlenmeyer进一步扩大，提出：凡原子、离子、或分子的外围电子（peripherallayerofelectron)数目相等者为电子等排体。1951年，Friedman提出了生物电子等排体概念。Bioisoster:凡符合最广泛的Erlenmeyer电子等排定义，并具有相似生物活性的化合物均为电子等排体。生物活性－含激动和拮抗Ariens提出非经典电子等排：外围电子数目不同，但在许多类型化合物中相互替换，可能导致相同生理作用或拮抗作用的基团或结构部分。1974年，Hansch提出凡是在同一标准测试系统中能引起相同生化或药理作用的化合物均成为生物电子等排体。注:概念范围最大，不包含拮抗，未被普遍接受Burger认为Hansch的定义更适合酶，不适合离体组织或整体动物，因为后两者测得活性受到影响因素太多，如吸收和代谢。Burger认为具有几乎相同的分子形状和体积，大致相同的电子分布和具有相似物理性质（例如疏水性）的化合物和基团为生物电子等排体。2经典的电子等排一价二价三价四价环内等价F-Cl,Br,I-O--N==C+=-CH=CH-HO-,SH--S--P==N+=-S-H2N--Se--As==P+=-O-CH3--Te--Sb==As+=-NH-

CH2--CH==Sb+=-CH=

-NH-

-NH=一价除F有些例外。其它替换后，生物活性是相似的。抗过敏药物苯海拉明(抗过敏作用随卤原子的原子量增大而增强）X=H，pA2=8.00F,8.51

Cl8.65Br8.95一般，卤素替代氢可增大亲脂性；注意：F在脂肪族取代却降低亲脂性OH和NH2的物化参数相似Cl和CH3疏水性和立体参数相似，电性参数有些差别置换后生物活性无一定规律，例如:生物半衰期延长甲苯磺丁脲－降血糖药氯苯磺丁脲－仍具有降血糖作用，但生物半衰期延长原因：甲基在体内易代谢变成拮抗剂维生素B2（核黄素）7,8-二氯核黄素－核黄素的拮抗剂原因：8-甲基是与蛋白质的共价作用点，氯原子取代后失去该功能6-二甲氨基-9-取代苄基-9H-嘌呤活性相同苯并[f]喹唑啉-1(2H)酮类化合物具有胸苷合成酶抑制作用前四个化合物的酶抑制活性随取代基的疏水参数降低而降低；OH和NH2与H相比，可能多了氢键作用而不符合规律。维生素B6(吡哆醇），吡哆胺生物活性相同，原因是体内均转化为吡哆醛（X=CHO)再参与生化反应。奥索仿和奥索卡因－活性相似，局部麻醉药α-甲基去甲肾上腺素侧链上的-OH和-NH2互换后的化合物没有升压作用，可能原因是局麻药的受体特异性低，而肾上腺素能受体的特异性高。苯亚甲基噻唑类抗炎作用：抑制环氧合酶COX（cyclooxygenase)和5－氧脂合酶5－LO(lipoxygenase)-SH的活性最强，可能与Z的电负性有关巯嘌呤是次黄嘌呤的代谢拮抗剂:巯嘌呤体内转化为6-硫代次黄嘌呤核苷酸，可以阻止次黄嘌呤转变为腺嘌呤核苷酸，从而抑制DNA的合成二价二价-O-,-S-,-NH-,-CH2-相互替换较为多见。抗组胺药（H1受体拮抗剂）X＝O中，苯海拉明活性较强。X=NH抗组胺作用差，但苯环移位至N上，如芬苯扎胺活性很强普鲁卡因X=NH普鲁卡因胺，作用很弱，抗心率失常X=S硫代普鲁卡因局麻强3～5倍，但引发皮炎X=CH2替换有些活性强，如达克罗宁作用位点是普鲁卡因类上苯环和酯羧基与神经膜上的硫胺焦磷酸结合这些替代未改变作用位点H2受体拮抗剂丁咪胺口服效果不好，认为与缺乏咪唑环的互变异构体A的含量有关丁咪胺硫丁咪胺增强了H2拮抗作用碱性增强太多，拮抗作用下降西咪替丁（cimetidine)的发现NH上进一步引入CN或者NO2，H2拮抗作用增强西咪替丁硒代胱氨酸是胱氨酸的拮抗剂三价三价电子等排主要是解热镇痛药－氨基比林的CH替换后，活性不变毛果芸香碱为胆碱能受体M激动剂，临床用于治疗青光眼。但易水解不稳定，用N替换后增加了稳定性。环内等价电子等排环内等价电子等排包括-CH=CH-,-S-,-O-,-NH-,-N=,-CH=.杂环杂环吡罗昔康－非甾类抗炎药分析其构效关系？？构效关系分析Ar需要强的吸电子性能；以电子等排体替代苯环，吸电子性能加强，抗炎活性增强；芳环上有给电子基团时候，抗炎活性减弱克拉维酸－β内酰胺酶抑制剂青霉素半合成头孢菌素7－取代的抑菌作用与化合物的脂水分配系数logP之间呈抛物线的关系，抑菌最强的logP=-2.116－氮杂尿嘧啶是尿嘧啶的拮抗剂8－氮杂鸟嘌啉是鸟嘌啉的拮抗剂3非经典电子等排体Non-classicalisoster:不符合Erlenmeyer的电子等排定义，但具有相同的形状、体积、和近乎相似的电子排布，并具有相似的疏水性等物理性质，相互置换可以产生相似的生理作用或相拮抗作用的原子或基团。非经典电子等排体1卤素2羟基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亚胺8儿茶酚基9吡啶基10间隔基团卤素等排体卤原子,-CF3,-CN,-N(CN)2,-C(CN)3精神病药－丙氯拉嗪中的Cl置换成CF3后，三氟拉嗪的活性增强数倍。三嗪类对鸡肝二氢叶酸还原酶的抑制作用3-Cl7.363-CF37.013-CN6.943-CH37.084-Cl6.954-CF36.774-CN4.944-CH37.09非经典电子等排体1卤素2羟基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亚胺8儿茶酚基9吡啶基10间隔基团羟基等排体OH,NHCOR,NHSO2R,CH2OH,NHCONH2β-肾上腺素能受体激动剂OHπ=-0.067,σ=0.12NHSO2CH3π=-1.18,σ=0.20非经典电子等排体1卤素2羟基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亚胺8儿茶酚基9吡啶基10间隔基团羰基等排体美沙酮的羰基被亚砜和砜基置换后，镇痛作用略强，毒性略低。镇痛－哌替啶的结构改造非经典电子等排体1卤素2羟基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亚胺8儿茶酚基9吡啶基10间隔基团羧基等排体烟酸nicotinicacid烟酸拮抗剂色满-3-羧酸没有抗哮喘作用，而色满3-(5-四唑）有抗哮喘作用消炎－吲哚美辛及其四唑电子等排体非经典电子等排体1卤素2羟基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亚胺8儿茶酚基9吡啶基10间隔基团硫醚等排体非经典电子等排体1卤素2羟基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亚胺8儿茶酚基9吡啶基10间隔基团硫脲等排体甲硫米特，西咪替丁和硝基咪胍H2拮抗活性：ID50＝1.6,1.4,2.1μmol/Kg非经典电子等排体1卤素2羟基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亚胺8儿茶酚基9吡啶基10间隔基团甲亚胺等排体非经典电子等排体1卤素2羟基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亚胺8儿茶酚基9吡啶基10间隔基团儿茶酚等排体β-受体激动剂非经典电子等排体1卤素2羟基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亚胺8儿茶酚基9吡啶基10间隔基团吡啶基电子等排体非经典电子等排体1卤素2羟基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亚胺8儿茶酚基9吡啶基10间隔基团间隔基团等排体药物结构的同系效应1同系物的活性在一定范围内可能出现随着C原子数目增加而增强；2也可能向相反的生理活性变化。原因脂水分配系数有关：过低或过高，都会导致转运困难，因此有个最高点；与受体的互补性有关：互补趋于完整体积互相排斥局麻时间二药物结构的同系效应1同系物的活性在一定范围内可能出现随着C原子数目增加而增强；2也可能向相反的生理活性变化。同系效应的应用在改变药物的化学结构时，合成一些同系物是常用的方法。一则合成简单，二则易得到最大活性产物。操作：1同系的烷基取代；2羧基以醇的同系物酯化三环结构的变换剖裂物合环和开环镇痛药－吗啡

平喘药－麻黄素和芬美曲秦四挛药Twindrugs:两个相同或不同的先导物或药物经共价键