随机对照试验案例

第4章典型统计案例4.1随机对照试验案例在一般人的心目中，要试验一种药物的疗效，是很简单的一件事。只要找一批病人，对他们用药，看看能不能把他们的病治好，不就得了？在以前，医生的确是用这种办法做临床试验的，有时也能够有很明确的结果1885年7月6日，巴斯德做了一次被认为是历史上最著名的临床试验，给一位9岁的男孩注射了狂犬病疫苗。这名男孩在两天前被一头狂犬严重咬伤。在随后的10天内，巴斯德给这名男孩共注射了12次疫苗。几天后，男孩便康复回家了。第二年3月1日，巴斯德向法国科学院报告了他对狂犬病的治疗结果，呼吁建立狂犬病疫苗中心。到1890年，世界各国许多地方都建立了狂犬病治疗中心。由于人们在得了狂犬病之后必死无疑，死亡率百分之百，而巴斯德治疗的狂犬病人却活了下来，因此不难得出结论，巴斯德的疗法是卓有成效的。但是这个著名的试验也是一个很不寻常的事例。能够起死回生的灵丹妙药极为罕见。

药物通常只是用来减轻、消除症状，减少病痛，降低死亡的危险。对绝大多数疾病来说，药物疗效并不是非此即彼、要么有效要么无效没有中间状态那么简单。这时候，要判别药物的疗效，就困难得多。有很多因素会影响到人们对药物疗效的认定。许多疾病都能够自愈，例如感冒、失眠症，不必治疗也会痊愈。甚至像癌症这样的所谓“不治之症”，也有一部分病人会自愈。还有许多疾病的状况受病人的心理因素的影响很大，给病人服用并无药效的假药（“安慰剂”），也会出现一定的疗效，有时能达到30％甚至更高。有些慢性病，病情自己会时好时坏。而像心急梗死、中风这种能致命的疾病，其死亡率与年龄、性别、生活习惯等多种因素有关，波动很大，难以对个体做出预测。还有一些疾病的病情好坏，取决于病人的自述或医生的主观判断，其结果很容易受到病人或医生的主观愿望的影响而出现偏差。为了避免上述因素，在临床测试一种新药的疗效时，就必须精心设计试验方案，进行对照试验。在对照临床试验中，一组病人接受新药治疗，其他组——对照组——可以有不同的形式然后比较不同组的结果。案例1（坏血病的研究）17世纪初期，长期在海上航行的水手经常患坏血病。坏血病的症状是牙龈肿大出血，皮肤出现青灰色的斑点。英国海军部试图考察坏血病的起因。他们怀疑这是因为水手体内缺少柑橘类水果中的某种成分造成的。当此想法提出时，刚好有4艘军舰要远航。

为了调查水手是否由于缺少柑橘类的水果而导致坏血病，海军设计了一次试验：随机地安排一艘军舰上的水兵每天喝柑橘，另外3艘军舰不供应柑橘。

试验的结果是：航行还没结束，没有提供柑橘的水手多数得了坏血病，而提供柑橘汁的军舰没有发现坏血病。最后，提供柑橘汁的军舰不得不把携带的柑橘分给其他的军舰，以帮助他们顺利返航。分析：设想如果不设对照组，让4艘军舰都提供柑橘汁，就没有士兵患上坏血病，海军部无法作出判断是否其他的食品或治疗避免了坏血病。因此，好的试验设计都应当有一个试验组和一个对照组。问题1：在这个案例中，什么是试验组,

什么是对照组？问题2：为什么试验组要随机抽取呢？问题3：随机选择试验组对试验结果

有什么影响？问题4：安排试验的基本原则是什么？

案例2（静脉吻合分流术）在一些肝硬化病例中，许多病人会肝出血直至死亡。历史上有一种称为“静脉吻合分流术”的外科手术用于治疗肝硬化，其原理是运用外科手术的方法使血液改变方向。这种手术花费很大，并且有很高的危险性。值得做这样的手术吗？为了解决上述问题，一共进行了三批51次手术试验。第一批进行了32次无对照试验。结果如下：设计方法

试验次数 显著有效 中等有效 无效

32

24

7

1

所占比例

75％

21.9％

3.1％

第二批共进行了15次试验，这批试验有对照组，但是对照组的病人不是随机选取的。医生根据病人的临床诊断情况决定是将病人编入试验组做手术，还是编入对照组做手术。结果如下：设计方法

试验次数

显著有效 中等有效 无效

15

10

3

2所占比例

66.7％

20％ 13.3％

第三批是随机选取对照组。这批试验共有4次手术。随机选取的方式可以是掷硬币，如果硬币正面朝上就将病人选入试验组做手术，否则放入对照组不做手术。这次试验的结果如下：设计方法

试验次数

显著有效

中等有效

无效

4

0

1

3所占比例

0％

25％

75％分析：第一批试验说明有75％的手术显著有效，21.9％的手术中等有效，看来手术是值得做的。第二批试验结果是66.7％的手术显著有效，20％中等有效，13.3％的手术无效。这次试验结果与无对照组的试验结果差别不大。

第三批试验结果显示“静脉吻合分流术”试验几乎没有什么价值。

本案例通过无对照组、非随机有对照组、随机有对照组试验结果的比较说明在试验研究中“随机化原则”的重要性和必要性，如果不进行随机安排对照组就可能得出错误的结论。

遵循“随机化”原则，即参加试验的所有病人被随机地分配到不同的组，病人将进入哪一组完全是随机产生的，而不是人为地挑选哪些病人进入治疗组，哪些病人进入对照组。如果参加试验的病人群体足够大，随机化分配的结果将会使治疗组和对照组的病人有相似的特点。否则，如果由研究人员来挑选的话，就可能有意无意地把病情较轻的病人挑选入治疗组，使得治疗组的疗效过于显著。

在做对照试验时，为了尽量避免主观偏差，还需要遵循其他一些原则。在有可能影响效果的各个方面，治疗组和对照组的病人都应该相同或相似。而且，治疗组和对照组的病人的年龄、体重、健康状况、接受其他治疗的情况等各个方面也应该尽量相似。

案例3（脊髓灰质炎）1916年小儿麻痹症（脊髓灰质炎）袭击了美国，以后的40年间，受害者成千上万。20世纪50年代，人们开始发现预防疫苗。当时萨凯（Salk）培育的疫苗最有希望。他的疫苗在实验室中表现良好：安全，产生对脊髓灰质炎病毒的抗体。但是在大规模使用前必须进行现场人体试验，通过试验最后确定疫苗是否有效。只有这样才能达到保护儿童的目的。

当时采取了随机对照的研究方案，对每个儿童用类似投掷一个硬币的方法决定是否将他编入试验组：正面朝上分在试验组，否则分在对照组。除了试验的设计人员，连医生也不知道哪个儿童分在试验组，哪个儿童分在对照组。

然后给分在试验组的儿童注射疫苗；给分在对照组的儿童注射生理盐水，让他们认为也被注射了疫苗。

得到的结果如下：

试验人数

试验后的发病率

试验组

20万

28/100000

对照组

20万

71/100000

试验结果显示，疫苗将小儿麻痹症的发病率从降低到。由于71和28的差别超出了随机性本身所解释的范围，所以宣布疫苗是成功的。案例3中的随机对照试验又称为随机对照双盲试验，双盲之一是指儿童自己不知道是在实验组还是在对照组，也就是说不知道自己被注射的是疫苗还是安慰剂，甚至是不知道有安慰剂，这就有效地避免了潜在的心理影响。另一盲是指医生不了解他诊断的病人是在对照组还是在实验组，这就避免了医生对疫苗的主观看法带来的可能影响。在可能的场合，随机对照双盲试验可以最大限度地避免心理因素的影响。问题1：如何使用安慰剂？问题2：使用安慰剂要注意什么？问题3：使用安慰剂的随机对照试验比未使用安慰剂的随机对照试验好在哪里？（三）巩固练习在畜牧业上，许多试验证明腐植酸是家畜家禽营养因素之一，饲料中添加腐钠可提高畜禽的日增重和饲料转化率。为进一步开展腐植酸在畜牧业上的研究、开发和应用，将腐钠作为添加剂，进行了饲喂产蛋鸡的试验，希望通过此试验观察对鸡群产蛋性能的影响。

以下试验哪些是随机对照试验：

试验一：

海赛褐蛋鸡720只。前三个月按原有的配料供给饲料，后三个月除在饲料中按比例先预混再全部混合的方法添加0.5%腐植酸钠,经过本试验观察，按饲料0.5%添加腐钠喂养蛋鸡，对鸡的生长发育有一定促进作用，提高了产蛋率。试验二：

分为2组，每组360只。试验组健康状况良好，对照组健康状况较差。试验组除在饲料中按比例先预混再全部混合的方法添加0.5%腐植酸钠外，其它饲料供给、营养水平、