曲霉影像表现及用药讨论侯文杰

Confidentialdocument,onlyforinternalcommunicationVfendBrandTeam2014Vfend®

威凡2014影像相关推广资料（草拟）IASEE看见，难以触及的曲霉肺曲霉菌病的影像学改变分类及机理Confidentialdocument,onlyforinternalcommunicationVfendBrandTeam2014侵袭性真菌感染诊断手段和面临的困境1-3真菌的血培养组织培养/病理非无菌体液培养真菌抗原检测肺部影像学HRCT真菌生长需要2-7天，念珠菌的敏感率在20-50%之间，曲霉的阳性率小于<5%通常不易获得（如会导致死亡，和出血）；较低的阳性率，敏感性为40-70%霉菌肺泡灌洗液的敏感率为40-60%/尿液和呼吸道分泌物的定植确证为侵袭性曲霉菌病的患者中超过50%的患者BALF培养和血清GM试验仍为阴性1.BoualemSendid,PhD.6thTIMM2013inDenmark2.AmJRespir

CritCareMedVol177.pp27-43,2008肺部是真菌感染最常见的侵袭器官侵袭性真菌感染患者相对于定植表现出更多的肺部浸润和X-ray的恶化3.BulpaP,etal.EurRespirJ2007;30:782-800IFI诊断Confidentialdocument,onlyforinternalcommunicationVfendBrandTeam2014侵袭性肺曲霉菌病患者非特异性肺部影像学表现常见1.ClinicalInfectiousDiseases2006;43:577–84在几乎所有侵袭性肺曲霉菌的患者（98.3%）中都伴有肺部影像学的改变，但只有1/3的患者（30.4%）符合EORTC/MSG的影像学诊断标准1非特异性的渗出和实变，胸腔积液和边界清晰的结节（多发结节）是患者最常见的影像学表现1ATS侵袭性肺曲霉菌病诊断流程中肺部影像学表现百分比%Confidentialdocument,onlyforinternalcommunicationVfendBrandTeam2014临床常见的肺部曲霉菌病HRCT下的影像学表现1.《侵袭性肺真菌病影像学图集》，何礼贤，李华茵，邵长周等Confidentialdocument,onlyforinternalcommunicationVfendBrandTeam2014不同肺曲霉菌病类型对应HRCT表现1.JournalofComputerAssistedTomography26(2):159–173肺曲霉菌病类型高分辨CT（HRCT）表现急性支气管肺炎血管侵袭性肺曲霉病急性细支气管炎/气道侵袭性半侵袭性肺曲霉病曲霉球ABPA过敏性肺泡炎阻塞性支气管曲霉菌病细支气管周围实变和结节，小叶中心结节结节伴有晕轮，数日后进展为空腔通常不显著，气道伪膜性病变或粘膜增厚肺叶上段实变及胸膜增厚，数周（月）后进展为空腔，空腔内存在阴影CT下可发现可移动的腔内团块状影肺叶中段和上段出现支气管扩张和粘液嵌塞，肺小叶亚段支气管的嵌塞急性表现为多发毛玻璃样阴影及实变；亚急性表现为弥漫性小叶中央毛玻璃样结节，伴有粘液嵌塞；慢性表现为牵引性支气管扩张蜂窝状病变，毛玻璃样阴影等肺叶下段粘液嵌塞，结节Confidentialdocument,onlyforinternalcommunicationVfendBrandTeam2014基于影像学的肺曲霉菌病的分类基于影像学的分类肺曲霉菌病大致可分为4大类：寄生性肺曲霉病，侵袭性肺曲霉病，过敏/变态反应性肺曲霉菌病，曲霉重叠综合症（以上表现同时存在）1-3寄生性肺曲霉病（常见为曲霉球）寄生性肺曲霉病是一种在继往已经存在空腔，囊肿，赘生物和支气管扩张部位的非侵袭性的定植。常见的基础疾病为：结核病，类肉瘤状病和成空腔肿瘤等）支气管扩张。（其他疾病如：囊性纤维化，支气管囊肿和形侵袭性肺曲霉病（侵袭性和半侵袭性/慢性坏死性肺曲霉菌病）不同的分类中将半侵袭性肺曲霉菌病/慢性坏死性肺曲霉菌病单列出来，表现为由于曲霉导致的肺实质和支气管的慢性坏死；其余的侵袭性肺曲霉菌病分为气道侵袭性和血管侵袭性。过敏/变态反应性肺曲霉菌病（ABPA,曲霉过敏性肺泡炎）ABPA表现为难治性哮喘和囊性肺纤维化患者的过敏反应。粘液的过度分泌伴随着纤毛功能的损伤导致粘液对气道的挤压。不同于侵袭性曲霉菌病，ABPA患者的病原微生物依然在支气管腔内。过敏性肺泡炎是由于吸入曲霉菌孢子导致的系统性过敏反应曲霉重叠综合症以上提到的曲霉菌的症状可同时存在在同一患者身上（曲霉球的患者合并ABPA）或由其中一种疾病进展为另一种曲霉菌感染状态2.EurRespirRev2011;20:121,156–1743.CHEST2002;121:1988–19991.AmJRespirCritCareMedVol183.pp96–128,2011Confidentialdocument,onlyforinternalcommunicationVfendBrandTeam2014曲霉球的影像学表现曲霉球通常表现为圆型或椭圆形部分充满空腔的团块状物，典型的表现为空气征。如果曲霉球完全填满肺部空腔，则空气征则不明显。CT下可发现可移动的腔内团块状影，在临床中肺曲霉球的形状，大小常表现出多样性。1.JournalofComputerAssistedTomography26(2):159–173Confidentialdocument,onlyforinternalcommunicationVfendBrandTeam2014外源性过敏性肺泡炎1.JournalofComputerAssistedTomography26(2):159–173过敏性肺泡炎是由于吸入曲霉菌孢子导致的系统性过敏反应。

曲霉菌接触史通常发生在潮湿的起居空间和污水的误吸.威凡®强效预防和治疗侵袭性真菌感染(IFI)常用抗深部真菌药物的特点临床药理学—常用抗深部真菌药物化学结构AmphotericinB两性霉素B(分子量:924.1)多烯类

三唑类

Fluconazole氟康唑(分子量:306.3)Voriconazole伏立康唑(分子量:349.3)Itraconazole伊曲康唑(分子量:705.6)棘白菌素类

Caspofungin卡泊芬净(分子量:1213.4)Micafungin米卡芬净(分子量:1292.3)Flucytosine氟胞嘧啶(分子量:129.1)其它类

适应症比较(国内)威凡(伏立康唑)大扶康(氟康唑)斯皮仁诺(伊曲康唑)科赛斯(卡泊芬净)米开民(米卡芬净)粘膜念珠菌病√√深部念珠菌病√√√√曲霉病√√二线√隐球菌病√二线少见真菌病足放线菌病镰刀菌病球孢子菌病类球胞子菌病孢子丝菌病组织胞浆菌病组织胞浆菌病预防治疗√(注射液/胶囊)√(口服液)儿童用药√2岁以下不推荐√16岁以下慎用参考资料：威凡说明书，大扶康说明书，斯皮仁诺说明书，科赛斯说明书，米开民说明书器官功能不全患者使用比较肝功能不全肾功能不全心功能不全威凡注射液急性肝损无需调整Child-PughA/B维持剂量减半Child-PughC无临床资料注意监测肝功能中重度慎用(Ccr<50ml/min)无影响威凡片剂同上无影响无影响大扶康注射液/胶囊无影响Ccr≤50ml/min剂量减半无影响斯皮仁诺注射液需调整剂量肝酶升高、活动性肝病、药物性肝损患者不应使用，除非利益大于风险轻中度慎用重度禁用(Ccr<30ml/min)心室功能不全禁用，除非利益大于风险斯皮仁诺口服液同上生物利用度下降应调整剂量同上科赛斯Child-PughA无需调整Child-PughB维持剂量减半Child-PughC无临床资料无影响无影响米开民慎用，注意监测肝功能无影响无影响参考资料：威凡说明书，大扶康说明书，斯皮仁诺说明书，科赛斯说明书，米开民说明书威凡®的药代动力学特点及临床意义药代动力学特性临床意义口服生物利用度约为96%便于静脉与口服给药相互转化口服后1-2小时达血药浓度峰值口服后迅速达到血药浓度峰值吸收不受胃液酸度影响适用于因基础疾病或合用其他药物导致胃液酸度降低的患者与高脂肪食物同食，药物吸收减少至少应在餐前或餐后1小时服药非线性药代动力学特性增加剂量与血液浓度升高不成正比广泛分布于组织和体液中，包括脑脊液有效治疗多种侵袭性真菌感染，包括脑膜炎和中枢神经系统感染主要经肝脏代谢轻、中度肝硬化者需调整用药剂量推荐剂量下有效半衰期为6小时每12小时给药一次给予负荷剂量，药物在第一个24小时内达到接近稳态血药浓度推荐第一个24小时内给予负荷剂量威凡®全面覆盖常见真菌菌种烟曲霉黄曲霉土曲霉白色念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌新型隐球菌组织胞浆菌粗球孢子菌皮炎芽生菌镰刀菌足放线菌曲霉菌属念珠菌属隐球菌属其他伏立康唑伊曲康唑两性霉素B米卡芬净卡泊芬净常见抗真菌药物体外抗菌谱威凡®可广泛渗透入机体组织1-4，稳态浓度下的分布容积为4.6L/Kg5玻璃体：38%房水：53%脑脊液：22%-100%脑组织：200%-300%肺泡/上皮衬液：平均1100%1.ElterT,

etal.IntJAntimicrobAgents.2006;28:262-5.2.HariprasadSM,etal.ArchOphthamol.2004;122:42-7.3.LutsarI,etal.ClinInfectDis.2003;37:728-32.4.CapitanoB,etal.AntimicrobAgentsChemother.2006;50:1878-80.5.伏立康唑产品说明书。

威凡®具有强大的组织穿透性抗真菌药物赋形剂的常见种类磺丁基-β-环糊精(SBECD)——分子量2163

应用药物：威凡®静脉剂型羟丙基-β-环糊精(HPCD)——分子量1431

应用药物：斯皮仁诺®静脉剂型（目前FDA仅批准该药物应用）丙二醇——分子量76

应用药物：部分国产伏立康唑静脉剂型（仅中国应用）

丙二醇广泛应用于作吸湿剂、抗冻剂、润滑剂、

化妆品的溶剂和软化剂、制药行业作为一种廉价的增溶剂SBECD与HPCD的比较磺丁基-β-环糊精

(Sulphobutyletherbetacyclodextrin，SBECD)

羟丙基-β-环糊精

(hydroxypropylbetacyclodextrin，HPCD)(1)溶血性：β-CD>SBE-1-CD≈HPCD>SBE-4-CD>SBE-7-CD(2)肾毒性：HPCD与SBECD均很低(3)刺激性：对鼻粘膜的刺激性HPCD>SBECD(4)对包含药物的增溶性和稳定性：SBECD>HPCDSBE-7-CD作为一种新型药用辅料，具有其他CD衍生物无可比拟的优点。与HPCD相比，它具有更好的安全性，更强的增溶与包合能力及更优的稳定性参考资料：潘雪梅.羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精应用进展.天津药学2005年第17卷第5期。威凡®的吸收代谢不受赋形剂影响，药动学可预测应用了Captisol®的威凡®药物包合物不影响药物在人体内的代谢和吸收，其在人体内的药代动力学可预测。DavisME,BrewsterME.NatRevDrugDiscov.2004Dec;3(12):1023-35.威凡®可应用于肾透析患者一项研究报道了4名需要间断透析的重症患者静脉使用伏立康唑后SBECD的蓄积情况。这些患者平均每24-48小时进行一次血液透析。4名患者测得的SBECD血浆浓度最高值分别为145μg/mL、523μg/mL、409μg/mL、581μg/mL。虽然在这些透析患者出现了SBECD蓄积，但未观察到任何药物毒性作用。MarcAvonMach,etal.BMCClinicalPharmacology.2006;6:6.肾功能不全患者服用威凡®无需调整剂量ClinDrugInvestig.2008;28(7):409-20.IFI感染：窄窗治疗，稳定的疗效才是真正的安全首次血培养阳性后的黄金治疗时间是12个小时IPA患者出现症状到获得诊断之间的时间中位值是8.5天。尽管给予侵入性的呼吸机维持和77%的抗真菌治疗率，死亡率高达95%

Themediandelaybetweensymptomsanddiagnosiswas8.5days.Themortalityratewashigh:53outof56(95%)