动脉粥样硬化

1动脉粥样硬化朱法良医学院免疫学研究所2一、概念动脉硬化：因动脉壁炎性应答反应引起的进行性增生病变，导致以动脉血管壁增厚变硬失去弹性，同时官腔缩小的一类病变。主要有细小动脉硬化：指细小动脉弥漫性增生病变，其发生与高血压和糖尿病有关。动脉中层硬化：又称门克贝格氏动脉硬化。病变主要累及中、小型动脉,病因至今未明。病变起自中年，随年龄增长病变日益加重。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）：是动脉硬化中常见的类型，为心肌梗塞和脑梗塞的主要病因。3动脉粥样硬化主要累及大、中型动脉（弹力型动脉），其病因及发病未完全明了，但已公认高胆固醇、高血压、吸烟等是引起本病的主要危险因素。脂质代谢障碍、血管内皮损伤、血小板粘附，聚集的脂质外观呈黄色粥样，故称为动脉粥样硬化。4二、主要病因一、高血压二、高血脂症：临床资料表明，动脉粥样硬化常见于高胆固醇血症。新近的研究发现脂蛋白a〔Lp（a）〕与动脉粥样硬化的发生有密切关系。三、吸烟四、糖尿病：糖尿病者多伴有高甘油三酯血症或高胆固醇血症，如再伴有高血压，则动脉粥样硬化的发病率明显增高。五、肥胖：也是动脉粥样硬化的易患因素。六、其它：年龄和性别、肥胖和饮食及遗传因素5三、病理变化近百年来关于AS的代表性学说先后有：脂质浸润、血栓形成、平滑肌细胞克隆、损伤反应和慢性炎症学说。今年多数学者认为，引起AS的主要危险因素是血管内皮损伤，AS病变主要是内皮细胞损伤引起的慢性炎性纤维增生反应的结果。据病理普查结果表明，动脉粥样硬化病变的发生与年龄的关系十分密切。动脉杈、分支开口及血管弯曲的凸面为病变的好发部位。6（一）脂纹

脂纹（fattystreak）是动脉粥样硬化的早期病变。据尸检普查，9岁以下儿童的主动脉脂纹检出率为11.5％，10～19岁为48.96％。肉眼观，主动脉的脂纹常见于其后壁及分支开口处，为帽针头大小斑点及宽约1～2mm、长短不一的黄色条纹，不隆起或稍微隆起于内膜表面。71.脂质浸润脂纹的形成多先有高脂血

症，高脂血症或其它有害因子可造成内皮损伤，使其表面糖萼变薄，内皮细胞间间隙增宽。LDL与内皮细胞的高亲和性受体结合而被摄取，通过胞浆，进入内皮下间隙，并被内皮细胞及SMC释放的氧自由基氧化修饰，产生氧化LDL（OX-LDL）及氧化Lp(a)［OX-Lp(a)］(LP,脂蛋白）82.单核细胞迁入内皮下间隙氧化LDL（OX-LDL）及氧化Lp(a)［OX-Lp(a),脂蛋白（a)］①活化血管内皮细胞，使其黏附分子表达上调。②刺激SMC分泌的单核细胞趋化蛋白1（monocyte

chemotacticprotein1，MCP-1），对单核细胞有很强的趋化活性。在动脉分杈、分支开口处以及变曲动脉的凸面的血流剪应力减低，并可出现涡流，这使单核细胞易离开轴流与内皮接触。巨噬细胞表面的清道夫受体摄取OX-LDL和OX-Lp(a),最终形成泡沫细胞（foamcell）。9单核细胞迁入内膜及泡沫细胞形成模式图LDL渗入内皮下间隙（SES），被氧自由基氧化修饰；MCP-1释放，单核细胞（MC）迁入内膜，OX-LDL与巨噬细胞表面的清道夫受体结合而被摄取，泡沫细胞形成（EC：内皮细胞，SMC：平滑肌细胞）（仿Schwartz）10大量泡沫细胞聚集即形成脂纹，内皮隆起及变形。内皮细胞、巨噬细胞及SMC均可分泌生长因子，使原已存在于内膜的SMC增生；中膜SMC发生表型转变，即由收缩型（胞浆内含大量肌丝及致密体）转变为合成型（含大量粗面内质网、核蛋白体及线粒体）。同时，SMC穿过内弹力板窗孔迁移入内皮下间隙并增生。摄取LDL及VLDL而成为泡沫细胞（肌源性泡沫细胞）脂纹组织结构模式图111213143.脂纹的进展内皮下间隙（SES）大量巨噬细胞源性泡沫细胞聚集，中膜SMC穿过内弹性膜（IEL）窗孔迁入内膜，增生并摄取脂质，内膜隆起及变形EC：内皮细胞病变的进展：已知OX-LDL具有细胞毒性，当大量OX-LDL被巨噬细胞摄取，超过了其清除能力时可引起泡沫细胞的坏死，导致细胞外脂质核心形成。加之，SMC大量增生，穿插于巨噬细胞源性泡沫细胞之间，产生胶原、弹性纤维及蛋白多糖，使病变演变为纤维斑块。15（二）纤维斑块

纤维斑块（fibrousplaque）为隆起于内膜表面的灰黄色斑块。随着斑块表层的胶原纤维不断增加及玻璃样变，脂质被埋于深层，斑块乃逐渐变为瓷白色。镜检下，斑块表面为一层纤维帽，乃由多量SMC及大量细胞外基质（包括胶原、弹性纤维、蛋白聚糖及细胞外脂质）组成。纤维帽之下有不等量的增生的SMC、巨噬细胞及两种泡沫细胞，以及细胞外脂质及基质161718（三）粥样斑块

（atheromatousplaque）亦称粥瘤（atheroma）肉眼观，为明显隆起于内膜表面的灰黄色斑块。切面，表层的纤维帽为瓷白色，深部为多量黄色粥糜样物质（由脂质和坏死崩解物质混合而成）镜检下，纤维帽趋于老化，胶原纤维陷于玻璃样变，SMC被分散埋藏在细胞外基质之中。深部为大量无定形坏死物质，其内富含细胞外脂质，并见胆固醇结晶（石蜡切片上为针状空隙）、钙化等192021（四）复合病变

1.斑块内出血：在粥样斑块的边缘常见到许多薄壁的新生血管。在血流剪应力作用下，这些薄壁血管常易破裂出血，可形成血肿，使斑块更加隆起，其后血肿被机化。机化（organization）：坏死物、血栓、脓液或异物等不能完全溶解吸收或分离排出，则由新生的肉芽组织吸收取代的过程称为机化。最终形成瘢痕组织222.斑块破裂：为最危险的并发症，斑块破裂常形成溃疡（粥瘤性溃疡）及并发血栓形成；坏死性粥样物质可排入血流而造成胆固醇栓塞。斑块破裂常见于腹主动脉下端、髂动脉和股动脉。富含软的细胞外脂质的斑块，特别是脂质池偏位时，容易破裂。斑块外周部分纤维帽最薄，含胶原、氨基葡聚糖及SMC较少，细胞外脂质较多，抗张强度较差，该处巨噬细胞源性泡沫细胞浸润也最多。因此，破裂往往发生在纤维帽的外周23243.血栓形成：表浅的或由于斑块破裂造成较深的内膜损伤，均可使胶原暴露，通过vonWillebrand因子（VWF）的介导，引起血小板的聚集而形成血栓，可引起器官动脉阻塞而导致梗死（如脑梗死、心肌梗死）。冠状动脉血栓的机化及再通可在一定程度上恢复该支动脉的血流，有助于保持梗死灶周围心肌的存活。254.钙化：多见于老年患者，钙盐可沉积于坏死灶及纤维帽内，动脉壁因而变硬、变脆。钙化灶可进而发生骨化。2627285.

动脉瘤形成：严重的粥样斑块底部的中膜SMC可发生不同程度的萎缩，以致逐渐不能承受血管内压力（张力）的作用而扩张，形成动脉瘤（aneurysm）。另外，血流可从粥瘤性溃疡处侵入主动脉中膜，或中膜内血管破裂出血，均可造成中膜撕裂，形成夹层动脉瘤（aneurysmadissecans）。293031重要器官的动脉粥样硬化主动脉粥样硬化

冠状动脉粥样硬化脑动脉粥样硬化肾动脉粥样硬化四肢动脉粥样硬化

32主动脉粥样硬化病变多发生于主动脉后壁和其分支开口处。腹主动脉病变最严重，其次是降主动脉和主动脉弓，再次是升主动脉。33冠状动脉粥样硬化-病变特点粥样硬化斑块的分布多在近侧段，且在分支口处较重；早期，斑块分散，呈节段性分布，随着疾病的进展，相邻的斑块可互相融合。在横切面上斑块多呈新月形，管腔呈不同程度的狭窄。有时可并发血栓形成，使管腔完全阻塞。根据斑块引起管腔狭窄的程度可将其分为4级：Ⅰ级，管腔狭窄在25％以下；Ⅱ级，狭窄在26％～50％；Ⅲ级，狭窄51％～75％；Ⅳ级，管腔狭窄在76％以上。以前降支最高，其余依次为右主干、左主干或左旋支、后降支。性别差异：20～50岁病变检出率，男性显著高于女性；60岁以后男女无明显差异。34脑动脉粥样硬化脑动脉粥样硬化发生较迟，一般在40岁以后才出现斑块。病变以Willis环和大脑中动脉最显著。据近年来报道，颈内动脉起始部及颅内部的粥样硬化病变相当常见，可有不同程度的管腔狭窄、斑块内出血、溃疡及附壁血栓形成。35肾动脉粥样硬化据统计，80％肾动脉粥样硬化性狭窄见于肾动脉开口处或主干近侧端，多为偏心的纤维斑块。严重者可导致肾动脉高度狭窄，甚或因并发血栓形成而完全阻塞。前者引起肾血管性高血压，后者引起受累动脉供血区域的梗死，梗死灶机化后形成较大块的凹陷瘢痕。多个瘢痕使肾缩小，称为动脉粥样硬化性固缩肾。3637四肢动脉粥样硬化下肢动脉粥样硬化较上肢为常见，且较严重。股浅动脉在内收肌腱裂孔水平处最常发生阻塞，可能是由于动脉在该处易受大内收肌硬的腱弓反复机械作用所致。四肢动脉吻合支较丰富，较小的动脉管腔逐渐狭窄以至闭塞时，一般不发生严重后果。当较大动脉管腔明显狭窄时，可因肢体缺血在行走时出现跛行症状。当动脉管腔严重狭窄，继发血栓形成而侧支循环又不能代偿时，可发生供血局部的缺血性坏死（梗死），甚至发展为坏疽38三、动脉粥样硬化发生机制391.动脉内皮损伤引起的炎性-纤维增生血管内膜损伤，引起血小板黏附聚集，VSMC和单核细胞的迁移、增生等变化。若内皮短暂损,VEC可恢复其完整性；若内皮反复损伤，引起持续的损伤反应，形成典型的粥样病灶。402.血管内皮细胞(VEC)的作用VEC损伤因素：①高LDL血症时EC细胞中大量OX-LDL生成，是造成内皮细胞损伤的重要原因。②损伤处粘附的单核细胞和淋巴细胞释放的活性因子。③过高的剪切力血管内皮受损后功能紊乱：①通透性增大，大量脂蛋白经EC进入动脉内膜促成脂质沉积。②氧化LDL为ox-LDL，又加重EC损伤。③黏附分子表达上调，有利于单核细胞、血小板、白细胞粘附。EC损伤部位脂质、单核细胞侵入和结构重建：局部长期EC损伤点有利于脂质、单核细胞及相关免疫细胞的侵入，有利于血细胞粘附和局部血栓形成，称为AS局部斑块病灶形成的基础。413.平滑肌细胞（VSMC）与动脉粥样硬化VSMC位于血管壁中膜，随年龄增长有少量进入内膜。EC和巨噬细胞释放活性因子，使VSMC由收缩表型转化为合成表型，增殖与合成能力增强并移行止内膜。吞噬脂质：形成泡沫细胞，成为斑块泡沫细胞的重要组分。合成大量基质蛋白和活性因子：VSMC来源泡沫细胞合成大量基质蛋白，促进纤维斑块的形成和发展。VSMC凋亡与斑块稳定性424.单核巨噬细胞的作用单核细胞侵入AS病灶处，大量摄取ox-LDL，胞内脂质大量堆积转化为泡沫细胞。Ox-LDL刺激巨噬细胞使其表达多种因子，①促进单核细胞、SMC和EC细胞增殖。②促进单核细胞。淋巴细胞和SMC向EC损伤灶内膜下迁移。③释放的金属基质蛋白酶和组织蛋白酶降解板块中的纤维基质，导致纤维冒受损以至破裂。④巨噬细胞的抗原提呈作用。4344455.血小板与动脉粥样硬化高胆固醇使血小板流动性降低，易于粘附、聚集在受损EC表面或暴露的内皮下胶原肽链上。激活的血小板释放活性物质：活性物质有自由基、血栓素A2、ADP、5-HT和PDGF等。①促进血小板、T淋巴细胞、单核细胞等粘附聚集。②促进SMC由中膜向内膜迁移、表性转换。③激活凝血，促进血栓形成。46476.补体与动脉粥样硬化补体参与动脉粥样硬化发生、发展的整个过程。动脉粥样硬化病灶中发现了C1~9等补体固有成分及多种补体活化片段，并发现存在MAC复合物。几乎包括所有补体固有成分以及许多补体调节蛋白的mRNA表达。MAC作用：①刺激内皮细胞分泌vWF、组织因子和PAI1，它们促进纤维蛋白原与内皮细胞结合以及血小板聚集和血栓形成。②还刺激内皮细胞表达Pselectin、Eselectin、ICAM-1、MCP-1等细胞黏附分子和趋化因子促进单核细胞和T淋巴细胞浸润。③刺激内皮细胞碱性成纤维细胞生长因子和血小板演化生长因子的表达，促进组织增生。C3a、C5a等活性片段有趋化作用，还刺激平滑肌收缩及单核细胞脱颗粒，释放组织因子，增加毛细血管通透性，引起和加重炎症反应。487.淋巴细胞与NKT细胞与动脉粥样硬化Th1类细胞因子是促进动脉粥样硬化的重要因素，因为在动脉粥样硬化斑块内部绝大部分T细胞是Th1细胞。其中IFN-g是其主要效应分子。Th2功能存在争议Treg细胞自身耐受性的维持和自身免疫的控制，对动脉粥样硬化具有抑制作用。Th17：大部分研究起促进AS的进程，但有不同观点B淋巴细胞：分泌抗ox-LDL抗体是AS的危险因素，但有些研究结果与此相反。NKT细胞：NKT细胞则识别呈现在抗原递呈细胞CD1分子上的脂质,CD1依赖抗原包括微生物糖脂和某些哺乳动物的神经节苷酯。促进动脉粥样硬化发生发展。49不同T淋巴细胞的主要效应分子及作用5051

RoleofTcellsinatherosclerosis.Tcellsenteringintoanatheroscleroticplaquewillbeexposedtoantigenspresentedbyadendriticcell(DC)orbyamacrophage.IftheantigenpresentationisdonebyanactivatedDCCD4+

TcellswilldifferentiateintoTh1cellsecretingpro-inflammatorycytokinessuchasINF-γandTNF-α,whilepresentationbyatolerogenicDCwillresultinformationofasuppressiveregulatoryTcell(Treg)secretinganti-inflammatorycytokinessuchasIL-10andTGF-β.ActivatedCD8+

andTh17Tcellsarealsopresentinatheroscleroticplaquesbuttheirfunctionalrolesremaintobefullyelucidated.Monocytesexposedtopro-inflammatorycytokinesintheplaquewillbecomeactivatedandcontributetobothplaqueprogressionandplaquede-stabilization.Monocytesalsodifferentiateintomacrophagesthattakeupoxidized(ox)LDLanddevelopintofoamcells.Lipidsandcellulardebrisreleasedfromdeadfoamcellscontributetothedevelopmentofanecroticcore.5253急性冠脉综合症的临床症状及预防急性冠脉综合征（ACS）是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，包括急性心肌梗死（AMI）及不稳定型心绞痛（UA）和和心源性猝死，其中AMI又分为ST段抬高的心肌梗死（STEMI）及非ST段抬高的心肌梗死（NSTEMI）。病因是动脉粥样硬化斑块破裂后,使血管内皮下胶原组织暴露,随之发生血小板粘附聚集等病理过程的临床综合征。54ACS适应症急性心梗：指因持久而严重的心肌缺血所致的部分心肌急性坏死。在临床上常表现为胸痛、急性循环功能障碍以及反映心肌损伤、缺血和坏死等一系列特征性的心电图改变。。不稳定性心绞痛：这种情况一般是以前没有症状，近期出现胸痛，这种情况其实很危险，有可能演变成急性心肌梗塞，千万不能忽视，一定要尽快就诊。劳力性心绞痛：患者走路稍远一点，可能出现胸痛、胸闷等不适症状。而安静地坐着或休息一会儿，症状就会缓解。

55心绞痛心绞痛是指由于冠状动脉粥样硬化狭窄导致冠状动脉供血不足，心肌暂时缺血与缺氧所引起的以心前区疼痛为主要临床表现的一组综合征。本病多见于男性，多数病人在40岁以上，劳累、情绪激动、饱食、受寒、阴雨天气、急性循环衰竭等为常见的诱因。稳定性心绞痛：导致胸部疼痛或者不适最直接的原因就是体力活动。严重阻塞的冠状动脉在心脏需氧量较低时（比如静坐或者静躺）或许可以为心肌提供充分的供血56急性心梗

(acutemyocardialinfarction，AMI)

AMI指因持久而严重的心肌缺血所致的部分心肌急性坏死。在临床上常表现为胸痛、急性循环功能障碍以及反映心肌损伤、缺血和坏死等一系列特征性的心电图改变。急性心肌梗塞是指冠状动脉急性闭塞血流中断，所引起的局部心肌的缺血性坏死，临床表现可有持久的胸骨后疼痛休克、心律失常和心力衰竭，并有血清心肌酶增高以及心电图的改变。AMI系指冠状动脉突然完全性闭塞。基础病变大多数为冠状动脉粥样硬化，少数为其他病变如急性冠状动脉栓塞等。

57冠状动脉阻塞常发部位58临床症状1．先兆半数以上患者在发病前数日有乏力，胸部不适，活动时心悸，气急，烦躁，心绞痛等前驱症状，其中以新发生心绞痛和原有心绞痛加重最为突出，心绞痛发作较以前频繁，硝酸甘油疗效差，应警惕心梗的可能。591）疼痛最先出现，多发生于清晨，疼痛部位和性质与心绞痛相同。但程度重，持续时间长，休息或硝酸甘油无效，可伴濒死感，少数人一开始就休克或急性心衰。

2）全身症状发热、心动过速、白细胞增高和血沉增快等。发热多在疼痛发生后24～48小时后出现，体温多在38℃左右。

3）胃肠道症状恶心，呕吐和上腹胀痛，重症者有呃逆。

4）心律失常多发生在起病1～2周内，而以24小时内最多见。以室性心律失常最多尤其是室性期前收缩。房室和束支传导阻滞亦较多。

5）低血压和休克休克多在起病后数小时至1周内发生，多为心源性的。

6）心力衰竭主要是急性左心衰竭。为梗塞后心肌收缩力减弱或收缩不协调所致。2.症状603．体征1）心脏体征心界扩大，心率快，心尖部第一心音减弱，可出现第四心音奔马律，多在2～3天有心包摩擦音。心尖区可出现粗糙的收缩期杂音或收缩中晚期喀喇音，为二尖瓣乳头肌功能失调或断裂所致，可有各种心律失常。2）血压降低。61心肌梗死（AMI）的诊断标准：临床症状、典型心电图（ECG）变化心脏损伤标志物浓度增加62不稳定斑块与急性冠状动脉综合征

不稳定斑块多为中小斑块与偏心斑块，少数为引起严重狭窄的斑块斑块的稳定与否主要取决于斑块的性质，而不是斑块的大小动脉粥样硬化斑块由脂质炎性反应是导致斑块破裂的直接诱因，某些外部因素是间接诱因斑块的脂质核心成分斑块破损程度与血栓形成速度导致不同类型的ACS，也与是否伴有侧支循环密切相关炎性细胞因子可反映斑块的不稳定性，能够预测心脏性事件冠脉斑块的炎性反应发生63

不稳定斑块多为中小斑块与偏心斑块，少数为引起严重狭窄的斑块以往认为，冠状动脉狭窄越重，斑块越容易破裂。严重狭窄的斑块伴发血栓形成被认为是ACS的主要发病机制。冠状动脉造影显示，48%～72%的病例责任血管其狭窄程度在50%以下，16%～31%的病例其狭窄程度在50%～70%，3%～22%病例其狭窄程度在70%以上。发生急性心脏事件的多数患者的责任血管病变最初为轻中度病变，仅有1/4的AMI患者由严重狭窄的冠脉突然闭塞所致斑块破裂伴急性血栓形成而闭塞，由此引发的ACS占70%～75%，25%～30%的AMI是严重狭窄斑块发生糜烂、侵蚀与溃疡而引起。64斑块的稳定与否主要取决于斑块的性质，而不是斑块的大小动脉粥样硬化斑块由脂质

冠脉斑块的观察与病理研究证实，稳定斑块纤维帽厚，脂质坏死中心小或无，含有胶原的细胞外基质与平滑肌细胞多，胶原含量大于70%，炎性细胞少，强度大，不易破裂。相反，不稳定斑块纤维帽薄，脂质核心大，占斑块体积40%以上，大量炎性细胞浸润，细胞外基质与平滑肌细胞很少，斑块软，易于破裂65炎性反应是导致斑块破裂的直接诱因，某些外部因素是间接诱因斑块的脂质核心