北京讲义：风险管理计划

风险管理计划（RMP）

罗氏公司王玉虹2010年7月22日内容为何需要制定风险管理计划？相关法律要求风险管理计划的准备与实施−何时？何人？如何？案例分享结论为何需要制定风险管理计划？定义−风险管理制度是指与药物警戒相关的所有活动与干预措施，主要用于识别、描述、预防、或最小化与药品相关的风险，包括对所采取的干预性措施的有效性予以评价。−欧盟人用药品风险管理系统指南背景−所有药品都有副作用，上市后按照产品说明书安全地使用−在获得上市批准时，药品安全性方面的数据相对有限，不是所有存在的或潜在的风险都已识别出来目的−确保积极有效地管理风险，尽可能将用药者的严重不良反应减至最少−确保药品带来的益处大于风险风险管理是一个持续的过程，贯穿于药品的每一个生命周期药品风险的来源

已知风险用药/仪器错误产品缺陷

不可避免的可避免的

假冒制品

可预防的AEs

其它不确定因素未预期的风险

缺失信息

−长期应用的反应

−说明书以外的反应

−说明书以外的应用

−试验中尚未研究的人群

−药物-药物/疾病的影响

损伤或死亡对不同的问题采取不同的解决办法

相关法规要求全球−ICHE2E−药物警戒计划（2004年11月）EMEA人用药品风险管理系统指南（2005年11月）FDA−FDA2007年修正法规法案，2007年9月27日签署；2008年3月25日生效−第九部分（加强对上市后药物的安全监管）授予FDA提出以下要求的权力：额外的临床试验和上市后研究上市后风险评估和风险最小化计划（REMS)更改说明书

EU风险管理计划（EU-RMP)

安全性详述-总结重要的已知风险，潜在风险和缺失信息

（ICHE2E）-阐明有潜在风险的人群（儿童、老人、孕妇、或哺乳妇女等PARTⅠ-提出需要进一步调查的重要的药品安全问题

药物警戒（PV）计划-常规PV（自发报告收集系统，ICSR的单个报告和汇总报告审阅等）-额外PV措施和实施计划（登记注册，安全性研究等）

评估风险最小化-评估常规RMA（例如：药品说明书和包装）是否足够

措施（RMAs）的需求-考虑潜在的用药错误可能性

PARTⅡ-常规RMP:药品说明书和包装

风险最小化计划-额外RMP：致医疗保健人员的信件、控制处方药量

（RMP）-RMAs有效性评价EU风险管理计划（EU-RMP）（2-2）何时递交−在一个产品生命周期的任何时期都可以被有关部门要求提交RMP，如上市前和上市后何种产品：RMPs在以下情况需要递交

−新的上市申请：*含有一种新的有效成分的药品*类似的生物制品

*仿制混合药，当确认其被仿制药（原研药）的某一安全问题需要额外的风险最小化措施时−涉及对上市许可证有显著改变的申请（例如：增加适应症、新剂型等），除非监管当局同意不需递交RMP−监管当局要求时，包括上市前和上市后−在药品生命周期内的任一时期，发现与安全有关问题时FDA风险评估与最小化计划（REMS）（1/2）FDA对REMS的要求分必要的和自由决定的两个部分自由决定的

−

用药指南或患者说明书−沟通计划例如：致医疗保健人员的信件、期刊广告等−保证安全用药的的方法（ETASU）例如：处方者资格证书和报告特殊不良事件的要求；减低美国药品说明书中列出的特殊的严重不良反应的项目−执行计划建立支持（操作、监测、评估）REMS的系统，尤其要求有ETASU计划的必要的进行评估的时间表：−REMS的有效性评估是基于已获批准的REMS中预先定义的目标和衡量标准

−评估时限：REMS获批准后18月/3年/7年，或协商决定FDA风险评估和最小化计划（REMS)(2/2)何时需要：−FDA如果认为必需，可以在审批药物过程中和/或药物批准后发现新的药品安全信息时递交REMsFDA基于以下条件决定是否需要REMs−药物的估计使用人群大小−药物治疗的疾病/病情的严重性−预期的受益

−治疗的实际持续时间−已知/潜在AEs的严重性和其在一般人群中的背景发病率−药物是否是一个新的分子实体处罚：法律上进行的约束强制执行并有罚款处分−虚假或误导的直接面对消费者的广告：罚款$500,000−违反FDA要求的REMS，上市后研究/临床试验，或更新药品说明书的每一个违规罚款$250,000*每30天加倍$100,000；所有违规处罚不超过$10millionRMP的准备−何时？在药品开发阶段开始准备RMP的时间在不同的制药公司是不一样的，但是监管部门一般要求在在递交上市申请时提交此文件（EU-RMP）通常RMP在药品首次进入人提前就开始准备，并随着来自各个部门的信息变化，在药品的整个生命周期内进行更新

RMP的准备−何人？准备RMP是一项跨部门的工作，需要：−临床前科学家、临床研究团队、药品安全医生、流行病学专家提供的信息−注册事务和法律部门的意见

−市场和销售部门的参与，尤其是在实施风险最小化措施的阶段−公共关系和沟通部门的参与，当药物的获益/风险有重要变化时

RMP需要团队合作！RMP的准备−如何？（1/4）安全性详述全面审阅所有可用的信息，包括：

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非临床研究资料：药物毒性、药理学、药物间相互作用等−临床研究资料−上市后安全性资料（自发报告的不良事件、文献报告、Ⅳ期临床研究和药物流行病学研究）详述（定性和定量）已知风险概述由于药理学原因可能引起的潜在和可能的风险，潜在的安全性信号或同类药物的已知安全性问题列出在某些特定人群中（不同年龄、性别、孕妇、哺乳妇女、不同种族），伴随疾病（肾功能和肝功能受损）和合并用药的情况下使用药物的确实信息流行病学资料：适应症的描述（发病率、患病率、死亡率和相关并发症）；重要的不良事件（背景发病率）发生药物过量、感染因子通过药物传播、非法目的的滥用药物、未按说明书使用和说明书的儿童应用的潜在可能性RMP的准备−如何？（2/4）PV计划进行安全信号探测和评估的常规监测方法：

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个案安全报告的个例和汇集审阅（通常资料不完整且无法核实）−探索分析：自发报告率（真实发生率的粗略估计）和不成比例分析法额外的安全监测方法：−加强随访

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广泛的监测系统−处方监测−注册登记−标准化问卷−安全性研究/药物流行病学研究−临床试验RMP的准备−如何？（3/4）风险最小化措施RMAs常规的RMAs−通过药品说明书、患者宣传单和包装进行沟通额外的RMAs−处方医生和患者教育：致医疗保健人员的信件、患者信息手册、医生或药师处方指南、处方前检查清单−特殊包装和限制药量：小量包装，一次只能开一剂，只有医生看过才能开药−需处方医生证书和病人知情同意的导向用药−限定于医院、专家和强制的实验室检查的限制用药−强制进行监测项目或患者注册登记监测RMAs的有效性和修订−通过处方/AE信息、调查、药物流行病学研究RMP的准备−如何？（4/4）RMP更新RMP更新报告应当与定期安全性更新报告（PSUR)一并提交，除非该品种由于其他原因不再上市销售另外，以下情况应当提交更新RMP：

−

发现新的安全信息，可能会影响到现行的安全性详述、PV计划或者风险最小化措施−在达到重要的里程碑（PV计划或风险最小化措施）或者获得研究结果时，应于60天内提交−在监测部门提出要求时更新应包括以下内容：−新的安全信息以及额外的PV计划或风险最小化措施（如果需要）−RMP中定义的风险最小化措施的有效性评价−对于评价显示目前措施无效的药品安全问题，是否需要制定新的风险最小化措施−在RMP的首页应当简要的阐述与先前RMP的变化：如果没有任何改变，只需在首页中予以声明，并注明上次提交时间，无需提交RMPRMP的实施在RMP实施过程中对其有效性进行实时评价是RMP的必不可少的部分通过直接度量风险的减少进行有效性评估当然最好；但是由于有的药物不良反应罕见发生或需长时间应用后才能出现，此种情况通过间接度量评估其有效性在实施过程中，制药公司内部跨部门的合作努力非常重要RMP要最终实施到处方医生和可能发生风险的病人，否则只是一纸空文！RMP的准备−与监管部门的协作制药公司应掌握其产品知识（是包括有科学家和医生的全功能的团队）监管部门拥有唯一渠道可以看到类似药物的各个公司未公开的保密性安全资料（包括研发中的上市后安全资料），所以能够对RMP进行严格审查制药公司需与药监部门严密协作，以保护患者用药安全案例分享-TYSABRI（那他珠单抗）（1/2）

RMP能否帮助一个撤市产品重回市场？抗alpha4-integrin单克隆抗体，每月一次静脉给药；用于治疗复发-缓发型多发性硬化症（MS）−提供显著疗效：年复发率减低68%；致残进展减低42%-54%2004年11月，FDA基于两个Ⅲ期安慰剂对照临床试验的有显著意义的1年有效性数据通过快速通道批准上市2005年2月28日，BiogenIdec公司和其合作伙伴Ela制药公司自愿暂停Tysab