注射剂溶媒的合理应用及给药时间选择

注射剂溶媒的合理应用

及给药时间选择

注射治疗特点

优势：药效迅速不经胃肠道破坏，生物利用度高，适于不宜口服的药物/病人无首过效应，适于大量/快速在肝内代谢的药物可产生局部定位作用

是临床抢救和治疗重要而常用的手段注射治疗特点缺点：不良反应多：吸收过程短或直接入血，造成ADR重或多。注射剂中的不溶性微粒带来的危害：>8μm的粒子可沉积于肺部；<8μm的粒子沉积于肝、脾、骨髓中，微粒进入体内，引起局部循环障碍、血栓、水肿、静脉炎、肉芽肿等。注射治疗特点

注射治疗的ME：

配制后药液稳定性输液器材的选择

浓度、速度外观

造成给药差错（ME），甚至危及生命正确注射治疗

不合理使用

挽救病人的生命纲要配制环境与操作溶媒选择注射剂中的酸碱附加剂输液速度给药间隔配制环境

建议在层流空气洁净橱中进行治疗室每天的消毒和清洁工作尤其重要减少操作间的人流、物流量做到专人、专用服装集中配制，杜绝无关人员进出治疗室，并定时做好清洁和消毒工作。配制操作注射器应洁净无污染。尽量做到专针专药，避免交叉使用时残留在注射器中的药物间发生理化变化。注射器在两次配制之间的无污染保存。开始输注前，要检查一次性输液管的包装是否完整，有破损的宁可废弃。药物包装出现破损、裂纹，甚至是瓶盖松动情况,均不要使用。纲要

配制环境与操作

溶媒选择注射剂中的酸碱附加剂输液速度给药间隔溶媒的选择溶媒的选择是静脉注射药物临床应用安全、有效的有力保障。溶媒的选择对药物的稳定性至关重要。溶媒的选择是减少药物不良反应的关键。

一般提倡临用前配制以保证疗效和减少药物不良反应的发生。常用溶媒的PH值注射用溶媒PH值范围备注葡萄糖注射液(GS）3.2-5.53.8-4.0（临床常用）葡萄糖氯化钠注射液（GNS）3.5-5.50.9%氯化钠注射液（NS）4.5-7.0复方氯化钠注射液（RS）4.5-7.5含Ca2+乳酸钠林格注射液（RL）6.0-7.5含Ca2+复方乳酸钠葡萄糖注射液3.6-6.5含Ca2+灭菌注射用水（H2O）5.0-7.0《中国药典》.二部［Ｓ］.2010：PH对注射液稳定性的影响PH对药物溶解度的影响：葡萄糖注射液含少量盐酸，PH为3.2～5.5,磺胺嘧啶PH为9,混合后易产生沉淀，药物析出。PH导致药物降解：青霉素在PH6～6.5时稳定，与葡萄糖注射液（PH3.2～5.5)配伍时，易使β-内酰胺环水解而失效。PH对注射液稳定性的影响PH变化引起的氧化－还原反应：

维生素C注射液：抗坏血酸去氧抗坏血酸PH=6PH﹥6内酯环碱催化水解2,3-二酮基古罗酸，钠盐呈黄色失效PH对注射液稳定性的影响PH对药物吸收的影响：非离子型药物易吸收。临床应用磺胺类药物时，常与NaHCO3配伍,使尿液PH值升高，非离子型的磺胺变成离子型，减少肾小管重吸收，促进排泄，避免结晶尿的形成。PH对给药途径的影响：当药物PH与血浆PH（7.35~7.45)相差过大时，超过血液自身的缓冲能力，可损伤血管内膜，易引起刺激甚至静脉炎。抗菌药物在溶媒中的稳定性青霉素类：氧哌嗪青霉素：由于其构效关系，形成盐后只在GS中稳定。苯唑西林：耐酸，在葡萄糖注射液中稳定。

除以上两种药物外其他青霉素类抗菌药均在GS中有一定的水解，疗效降低，需用NS临时配制静滴。抗菌药物在溶媒中的稳定性头孢菌素类：头孢拉定：在0.9%NS中，常温25℃、4～5h内稳定，含量保持在95％以上；在10％GS中分解速度快，不稳定，必须输入10％GS时，应在2h内滴完。本品含碳酸钠添加剂，与含钙溶媒配伍易产生沉淀。头孢唑啉：在PH4.5～6的溶液中稳定，在PH﹥7或PH﹤4时不稳定。浓度达1‰时，PH﹤3.88的溶液中会析出结晶。故不宜与GS配伍。各类抗菌药物溶媒的选择头孢菌素类：头孢哌酮钠：水溶液pH值为4.5～6.5，在PH﹤4时易析出沉淀，故低pH值的GS可使头孢哌酮钠的弱酸盐析出而产生混浊。

原理：头孢哌酮钠母核头孢烯4-位上有羧酸钠,遇Ca2+产生头孢烯4-羧酸钙析出沉淀,故配制头孢哌酮钠时应尽量使用pH较高、不含Ca2+的输液溶媒。抗菌药物在溶媒中的稳定性大环内酯类：乳糖酸红霉素：稳定pH为6.0～8.0，当pH＞8或＜6时易水解失效，PH=4时抗菌作用显著降低。因此不宜用PH值低的GS作溶媒（可用碳酸氢钠调节）。

本品直接用NS或其他无机盐类溶液溶解易产生沉淀。一般以0.3g加6mL注射用水配成5％溶液，再加入适量NS稀释成所需浓度。抗菌药物在溶媒中的稳定性氨基糖苷类：庆大霉素(pH4.0～6.0)：本品作用受pH值影响较大，在pH8.5时抗菌效力比pH5.0时约强100倍，因此，0.9％NS可作为庆大霉素静脉给药的溶媒；也可在5％～10％GS内加入0.6~2mL5％碳酸氢钠以提高溶液pH值，增强疗效。

注意：庆大霉素疗效增加，毒性也随之增加，此时应相应减少庆大霉素的用量。抗菌药物在溶媒中的稳定性四环素类:四环素：本品与钙、铁、镁等金属离子易形成络合物，使本品降效，故四环素不宜选用复方氯化钠注射液等含Ca2+的溶媒配伍，宜选不含Ca2+的葡萄糖溶液做溶媒。氯霉素类：氯霉素：pH为6.5～8.5，微溶于水，易溶于碱性溶剂中，与酸性药液混合易产生混浊或沉淀，故适宜在生理盐水中静滴。

抗菌药物在溶媒中的稳定性其他常用抗菌药物：穿琥宁注射液：主要成分为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐，因此忌与酸性药物配伍，如用低pH的葡萄糖注射液滴注有可能游离析出。林可霉素：10％水溶液pH为3.0～5.5，可稀释于NS或5％右旋糖酐中静滴。磷霉素的钠盐：水溶液pH4～11时短期稳定，可稀释于5％GS、5％GNS中静滴。常用抗菌药物

溶媒的选择和稳定性抗菌药物最佳PH最佳溶媒稳定时间（h）青霉素6～7NS，H200.5～1氧哌嗪青霉素4～55%GS①0.5～2头孢唑啉4.5～6NS0.5～2头孢噻肟钠4.5～7NS，H2O0.5～1头孢哌酮3～5.5NS②，5%GS，RL0.5～2头孢他啶3.5～5.5NS②，5%GS1～2头孢哌酮舒巴坦钠3.5～5.5NS②，5%GS0.5～1头孢曲松钠4.5～6.55%GS①，NS0.5～1美罗培南4.5～6.5NS，GS，GNS0.5～6卡那霉素4.5～6.5GS，

NS1～6丁胺卡那霉素4.5～6.5GS，NS1～４妥布霉素4.5～6GS，NS，GNS，RS，RL1～6庆大霉素4～6NS，5%GS，GNS1～４常用抗菌药物

溶媒的选择和稳定性抗菌药物最佳PH最佳溶媒稳定时间（h）克林霉素3～5GS，GNS，NS，RL，RS1～2林可霉素4.5～6.55GS，NS0.75～４左氧氟沙星4.05GS，GNS，

NS1～1.5四环素3～5NS②，GS，GNS1～6阿奇霉素4.5～6.5NS②，5%GS②1～3乳酸红霉素6～85%GS②，NS1～４氟康唑4.8NS，20%GS，GNS，RS1～４氯霉素5.5～7NS②，5%GS1～４注：选用溶媒排列顺序是按首选、次选顺序排列。H2O：灭菌注射用水；NS：生理盐水注射液；GS：葡萄糖注射液；GNS：葡萄糖氯化钠注射液；RL：乳酸钠林格注射液；RS：复方氯化钠注射液。①

在特定溶液中稳定，或需调溶媒的pH值后再稀释。②先用注射用水溶解后再用溶媒稀释。

溶媒对渗透压的影响

青霉素、链霉素、氨苄青霉素、精破抗（TAT）皮试液，不宜用注射用水配制，因其出现假阳性率明显高于生理盐水为溶媒的皮试液。同时等渗的生理盐水亦减少了溶媒带来的局部刺激性。胸腺肽α1，组织胺丙种球蛋白，绒促性素，用0.9%氯化钠注射液作溶媒进行注射可减轻病人疼痛程度，比注射用水更适于临床应用。不能用葡萄糖做溶媒的抗菌药青霉素类(除苯唑西林)

水解加速注射用阿莫西林克拉维酸钾配伍禁忌氨苄西林舒巴坦钠分解快美洛西西林舒巴坦钠酸(pH<4)、碱(pH>8)配伍禁忌头孢唑林析出沉淀头孢哌酮钠低pH<4析出沉淀伊曲康唑

配伍禁忌厄他培南降解磺胺嘧啶钠注射液沉淀不能用氯化钠做溶媒的抗菌药两性霉素B产生沉淀甲磺酸培氟沙星

产生沉淀注射用利福霉素钠产生沉淀乳酸氟罗沙星

产生沉淀注射用非格司亭

配伍禁忌

注射用卡铂配伍禁忌不能与含钙输液配伍的抗菌药头孢孟多酯钠含碳酸钠添加剂，沉淀头孢噻吩钠含碳酸钠添加剂，沉淀头孢拉定含碳酸钠添加剂，沉淀头孢曲松钠含碳酸钠添加剂，沉淀头孢哌酮钠产生沉淀乳酸氟罗沙星配伍禁忌阿糖腺苷配伍禁忌磷霉素配伍禁忌四环素与Ca2+形成络合物，降效纲要

配制环境与操作溶媒选择注射剂中的酸碱附加剂输液速度给药间隔注射剂中常用附加剂乙醇、丙二醇、聚乙二醇亚硫酸盐酸性附加剂碳酸盐EDTA-2Na聚山梨酯类聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrEL）增溶剂对药物溶解度的影响水溶性差药物如地西泮、苯妥英、依托泊苷等需加入增溶剂如乙醇、丙二醇、聚乙二醇等。地西泮注射液（5mg/ml），每ml药物含丙二醇40%、乙醇10%、苯甲醇1.5%和水适量。药物稀释至某程度时会产生浑浊或沉淀。酸性附加剂乳酸环丙沙星与氨苄西林钠：前者因酸性附加剂，PH3.5~5.0，与后者（碱性药物）发生中和反应，出现白色沉淀悬浮于溶液中。乳酸环丙沙星与三磷酸腺苷二钠：前者因酸性附加剂，PH3.5~5.0，与后者混合，30min出现针状结晶。碳酸盐附加剂头孢菌素类系酸性广谱抗生素，需碱性附加剂中和以提供适当的溶解度和生理上的耐受性。

例：

注射用头孢拉啶添加碳酸钠，与乳酸林格氏液等含钙的注射液配伍时，可生成碳酸钙沉淀而使溶液浑浊。纲要配制环境与操作溶媒选择注射剂中的酸碱附加剂

输液速度给药间隔滴速分类一般速度:5ml/min快速:10～15ml/min

慢速:1ml/min

随时调速一般速度

补充每日正常生理消耗量的输液以及为了输入某些药物（如抗菌药物、激素、维生素、止血药、治疗肝脏疾病的药物等）治疗时，一般5ml/min左右。通常所说的输液速度60滴/min左右。快速严重脱水病人，如心肺功能良好，一般10ml/min左右的速度进行补救，全日总输入量宜在6-8h内完成，以便输液完毕后病人得以休息。血容量不足的休克病人，抢救开始1~2h内输液速度15ml/min以上。慢速颅脑、心肺疾患者及老年人输液均宜以慢速滴入。缓慢输液的速度一般要求2~4ml/min以下，有些需要在1ml/min以下，或泵入给药。需随时调速

治疗要求,输液须按实际需要随时调节滴速。

如：脱水病人补液时应先快后慢。输液血管活性药的速度应以既能保持血压的一定水平（80~100/60~80mmHg）又不致使血压过分升高为宜。－去甲肾上腺素可维持在4~20μg/min

－阿拉明维持在30~800μg/min需快速滴注的抗菌药物β-内酰胺类抗生素，具有安全性好、不良反应小等优点，为了提高疗效，以充分发挥其繁殖期杀菌剂的优势，可高浓度快速输入，同时还可减少药物的降解。一般要求滴注时间<30分钟。需要缓慢滴注的抗菌药物林可霉素>60分钟磷霉素1-2h阿奇霉素>60分钟去甲万古霉素>60分钟万古霉素>60分钟阿尼芬净<1.1mg/min红霉素40滴•min-1需要缓慢滴注的抗菌药物两性霉素B<30滴/分钟C<0.15mg/ml阿糖腺苷>12hrC<700mg/L加替沙星>60分钟洛美沙星>60分钟培氟沙星>60分钟左氧氟沙星>60分钟临床应用时注意滴速的药物肠外营养药物如：脂肪乳、氨基酸等血药浓度超过安全范围可引起毒性反应的药物易刺激血管引起静脉炎的药物调节水、电解质及酸碱平衡药物如：氯化钾、碳酸氢钠、葡萄糖酸钙等血药浓度超过安全范围可引起

毒性反应的药物

林可霉素、氨基糖苷类、万古霉素、氨茶碱、利多卡因等，这些药物治疗安全范围窄，药动学的个体差异大，引起的毒性反应对个体有很大伤害，甚至引起死亡，是治疗药物监测的主要对象。林可霉素、克林霉素未经稀释直接推注或大剂量快速静脉滴注,可引起血压下降、心跳骤停等严重心血管和呼吸抑制的不良反应。

--万古霉素滴注过快可引起“红人综合征”。

--氨基糖苷类持续高浓度引起的耳毒性反应可致永久性耳聋。易刺激血管引起静脉炎的药物

红霉素、磷霉素、万古霉素、两性霉素B、氯化钾、去甲肾上腺素等。

例：患者自行放快速度，0.9g红霉素加入500ml液体在1h内滴入后出现上肢肿胀，随后逐渐出现手指活动受限及桡侧肌肉萎缩（滴速在40滴•min-1左右，以免刺激周围神经）。纲要配制环境与操作溶媒选择注射剂中的酸碱附加剂

输液速度

给药间隔给药间隔最有效地清除细菌最大程度地减少不良反应避免细菌发生耐药性方便用药

抗菌药物的给药间隔由其半衰期（T1/2）及最小抑菌浓度（MIC）决定

时间依赖性和浓度依赖性的抗菌药物时间依赖性抗菌药（短PAE）浓度依赖性抗菌药时间依赖性抗菌药（长PAE）尽量延长给药时间增加给药次数药物浓度决定疗效减少给药次数介于两者之间长PAE者减少给药次数青霉素类、第1、2、3代头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大部分大环内酯类、克林霉素氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、替硝唑、两性霉素B第4代头孢、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素、克拉霉素、酮内酯类（泰利霉素）抗菌药物依据PK/PD分类抗菌作用与细菌接触时间相关，参数T﹥MIC、T1/2抗菌作用取决于药物血药浓度,参数AUC/MIC、Cmax/MIC时间依赖且PAE或T1/2较长，参数T﹥MIC、T1/2、PAE血清药物浓度为MIC值的4-5倍时，杀菌作用即处于饱和状态增加剂量不能改善疗效每6～8h给药1次，尽量延长血药浓度超过MIC的时间使24h内血药浓度高于致病菌的MIC时间(T>MIC)至少达到40-50%MICT﹥MIC亚MIC浓度PAE2412010时间(h)汪复等。实用抗感染治疗学。2005版DominguezMcetal.JAntimicrobChemother.2001;47(4):3911血药浓度(mg/L)时间依赖性抗菌药物时间依赖性的抗菌药物是指药物的疗效与浓度大于MIC的时间有关。当浓度增加到一定程度(4-5倍MIC)时与细菌受体结合达到饱和，再增加药物剂量，抗菌疗效不再增加。评价指标：

T﹥MIC（药物浓度高于最小抑菌浓度的时间占给药期间的百分比）

T>MIC≥40%—50%（一般可达到满意杀菌效果）

T>MIC≥60%—70%（能达到很满意杀菌效果）足量抗菌药物T>MIC%>40-50%细菌学清除细菌学治愈97%临床治愈症状体征迅速消退防止耐药菌传播敏感菌耐药菌Daganetal.PadiatrInfectDisJ.1998:776抗菌药物规范的给药方式不足量抗菌药物T>MIC%﹤40-50%细菌学治愈63%临床治愈症状体征消退缓慢并发症产生增加耐药菌产生耐药传播耐药菌持续存在并传播临床显效=细菌学治愈敏感菌耐药菌Daganetal.PadiatrInfectDisJ.1998:776抗菌药物不规范的给药方式时间依赖性的抗菌药物β-内酰胺类：

T1/2>2h的β-内酰胺类抗生素，一次给药可使T>MIC达12h（如头孢尼西）到24h（如头孢曲松），每日给药1次即可。

T1/2为1-2h的β-内酰胺类抗生素，如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日2-3次给药。

T1/2为30-60min的其它头孢菌素和大部分青霉素类，需缩短给药间隔，每日3-4次给药。碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔，采取每日2-3次的给药方案时间依赖性的抗菌药物大环内酯类：

大环内酯类属于时间依赖性抗菌药物PAE较短大环内酯类：红霉素的PK/PD参数符合T>MIC，需每日给药3-4次。PAE较长大环内酯类：阿奇霉素