医学免疫学之免疫缺陷病

免疫缺陷病

ImmunodeficiencyDiseases,IDD第一节概述一、概念免疫缺陷病指因免疫活性细胞（如淋巴细胞、吞噬细胞）和免疫活性分子（如免疫球蛋白、可溶性白细胞介素、补体蛋白质和细胞膜表面分子）缺陷引起的免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。

PID与SID免疫缺陷病可为遗传性，即相关基因突变或缺失所致，称为原发性免疫缺陷病。

（primaryimmunodeficiencydiseases，PID）也可为出生后因环境因素影响免疫系统，如感染、营养紊乱和某些疾病状态下诱发所致，称为继发性免疫缺陷病。（secondaryimmunodeficiencydiseases，SID）PID和SID的区别①PID因特定的基因缺失，导致相应的免疫细胞或免疫分子受损，常表现为相应功能完全缺失。SID常为广泛的免疫系统受损，但损伤程度不如PID，仅是部分功能下降，故又称为免疫功能低下（immuno－compromise）。②PID因是基因缺失，除非免疫重建，否则其免疫缺陷呈终身性。SID为后天环境因素对免疫系统的不良影响所致，当去除这些不利因素后，免疫功能即可恢复正常。由此表明早期诊断和治疗对SID极为重要。二、免疫缺陷病的特点多病原体的易感性明显增加易发生肿瘤和自身免疫性疾病临床表现及病理损伤复杂多样输血或输人新鲜血液制品后发生移植物抗宿主反应，或接种脊髓灰质炎活疫苗后发生麻痹是诊断PID的重要线索。第二节原发性免疫缺陷病目前，PID主要按遗传方式和病损累及

T细胞和／或

B细胞及其他成分，分为：联合免疫缺陷以抗体缺陷为主的免疫缺陷淋巴细胞凋亡障碍具有其他临床特征的免疫缺陷病、吞噬细胞功能缺陷补体蛋白及调节蛋白缺陷干扰素相关的免疫缺陷病

DNA断裂相关综合征PID发生机制T细胞发育B细胞发育B细胞发育T细胞活化一、联合免疫缺陷病1、概况

该组疾病中，T、B细胞均有明显缺陷。临床表现为婴儿期严重致死性感染，细胞免疫和抗体反应均缺陷，外周血淋巴细胞减少，尤以T细胞为著。其名称、缺陷性及机制、遗传形式和基因定位见表3－2。表3－2表3－2续2．严重联合免疫缺陷病

(severecombinedimmunodenciency，SCID)

(1)RAGl／RAG2缺陷(T-B-SCID)

在细胞发育成熟过程中，mlg和TCR的VDJ基因必须经过重组才能转录和翻译为具有功能的蛋白质。该病由于位于11p13编码VDJ重组酶RAGl／RAG2基因突变，使TCR和mIg的VDJ重组发生障碍。其临床表现为生后2～3月发生严重、复发性感染，包括卡氏肺囊虫、念珠菌、EB病毒、巨细胞病毒和全身性细菌感染。患儿外周血淋巴细胞减少。来自母体或输血制品中的T细胞，可致移植物抗宿主病(GVHD)，表现为红斑、肠炎、肝炎和嗜酸性粒细胞增高。由母体所致的GVHD症状相对较轻，而输血所致者表现多较严重，常可致死。

Omenn综合征RAGl／RAG2重组酶基因不完全缺陷，使VDJ重排部分性障碍时，称为Omenn综合征。

(2)X连锁严重联合免疫缺陷病

(T-B+SCID，XSCID)定位于Xql3.1上IL-2受体gamma链(1L-2RG)基因突变导致的SCID是SCID中最常见的病种。最近发现IL-2RG也是IL-4、IL-7、IL-9和IL-15受体复合物的共同组成部分，因此改称IL-2RG为共同g链(gc)。其临床表现为早年反复严重的霉菌、细菌和病毒感染，可发生GVHD。外周血T细胞缺如或明显减少，B细胞可正常或增高。血清IgM、IgA和IgG水平低下，淋巴细胞增殖反应极差。多数患儿于1岁内死于感染，极少有存活至2周岁以上者。其病情轻重取决于基因突变的位点和性质。二、以抗体缺陷为主的原发性免疫缺陷病

1、概况

以抗体缺陷为主的PID名称、缺陷性质及机制、遗传形式和基因定位见表3-3。

表3－32．X－连锁无丙种球蛋白血症

(X—linkedagammaglobulinemia，XLA)XLA又称Bruton病，为定位于Xgl2.3～22上的Bruton酪氨酸激酶(BtK)基因缺失或突变，使B细胞发育受阻于原B细胞和前B细胞阶段，外周血极少或缺乏成熟B细胞(CD20+、CDl9+和mlg＋)所致。BtK在B细胞内信息递呈的磷酸化过程中起重要作用，BtK缺陷可导致其下游信息递呈障碍。此类患儿多数于生后6～12月即发生反复的化脓性感染，以呼吸道为主，但也可为全身性感染。肠道病毒(如ECHO，柯萨基病毒A、B)感染所致的脑膜脑炎为本病特点。口服脊髓灰质炎减毒活疫苗可发生麻痹。血清IgM<0.1g／L，IgG<lg/L。IgA测不到时，提示本病。外周血CDl9+、CD20+和mlg+细胞均少于2％，则支持该病的诊断。BtK基因分析可确诊本病，并可进行产前诊断和寻找带病者。约1／3病儿的BtK基因突变发生于现症者，家族中可无带病者或患者。终身IVIG替代治疗在本病极为重要。一旦发生病毒性脑膜炎，IVIG治疗常无效。骨髓干细胞移植成功的经验不多，基因治疗尚处于临床前期阶段。

三、原发性T细胞缺陷病

PrimaryTcelldeficiency

先天性胸腺发育不全（DiGeorge综合征）

22号染色体某区域缺失，III、IV咽囊发育不全

T细胞信号转导缺陷

T细胞膜分子（MHC、AM、CD）

T细胞活化分子（CD3g

、CD3ε链缺失）

T细胞信号转导分子：ZAP-70＃22染色体区域性缺失DiGeorge综合征LaryngealatresiainaDiGeorgesyndrome

喉闭锁四、淋巴细胞凋亡障碍淋巴细胞的生物学功能包括活化、增殖、分化和凋亡。当受到抗原及适当的辅助因子刺激后，淋巴细胞数量扩增，合成分泌大量细胞因子，表达多种膜表面蛋白分子，完成免疫应答反应。正常情况下，当抗原被清除后，多数过剩的活化淋巴细胞通过凋亡死亡，使其在数量和功能上恢复到受抗原刺激前的水平，以维持自身的恒定。细胞膜表面的Fas(CD95，APO-1)和Fas配体(FasL)交联触发细胞内蛋白溶解酶caspase系列活化，将细胞核DNA溶解为短肽片断，使细胞死亡，是细胞凋亡的主要途径。若淋巴细胞凋亡机制发生障碍，受刺激淋巴细胞将持续扩增，产生自身免疫淋巴组织增生综合征(autoimmunelymphoproliferativesyndrome，ALPS)。Fas或FasL缺陷（基因缺失或突变）均可导致ALPS的发生。五、原发性吞噬细胞功能缺陷表19－4Phogocyticdeficiencies

主要指单核细胞和中性粒细胞的缺陷，包括其趋化作用、吞噬作用和杀伤作用各个方面慢性肉芽肿病(chronicgranulomatousdisease，CGD)是吞噬细胞(包括中性粒细胞、单核细胞、吞噬细胞和嗜酸性粒细胞)内还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶功能缺陷，造成呼吸暴发(respiratoryburst)障碍所致。正常情况下，NADPH氧化酶诱发的呼吸暴发，使细胞内过氧化氢、次氯酸和氧自由基(O2-)水平增高，从而加强对细菌和霉菌的杀伤作用。NADPH氧化酶功能缺陷时，可发生严重的慢性肺炎、皮肤脓肿、肝脓肿、骨髓炎和脓毒血症。六、白细胞粘附分子缺陷白细胞粘附分子保证白细胞能通过血管壁，向炎症区域游动。当白细胞粘附分子缺陷(leukocyteadhesiondefects，LAD)时，可导致中性粒细胞移动和吞噬功能障碍。现已发现两种LAD：

(1)白细胞粘附分子缺陷1(LADI)——整合素(CDl8)基因突变

(2)白细胞粘附分子缺陷2(LADⅡ)——岩藻糖代谢紊乱，使选择素E受体Sia—lyl-LewisX(sleX，CDl5S)缺陷而导致发病。

七、补体系统缺陷在五类原发性免疫缺陷病中，补体缺陷的发病率最低。补体系统的各种成分均可发生缺陷。如C1q缺陷、C2、C1抑制剂缺陷（常染色体隐性遗传）C1抑制剂缺陷患者表现为特有的遗传性血管神经性水肿。本病的临床表现因不同补体成分缺陷而各有差异。其基本特点为反复感染和易患风湿性疾病。补体上游成分(如C1、C4、C2和C3)缺陷者，易发生反复化脓性感染，具有荚膜多糖抗原的细菌为常见病原菌。补体下游成分(如C3和C5-C9)缺陷者，易发生革兰阴性细菌(尤其是奈瑟菌属)感染。约1％～15％散发性全身性脑膜炎球菌感染患儿伴有补体缺陷。第三节继发性免疫缺陷病

SecondaryImmunodeficiencyDiseasesSID是出生后不利的环境因素所导致的免疫系统暂时性的功能障碍。一旦不利因素被纠正，免疫功能即可恢复正常。人的一生中，在某一特定时期或环境下均可能发生一过性SID。及时发现引起SID的原因，并给予排除和／或纠正，对维护儿童健康成长尤为重要。一、导致继发性免疫缺陷病的因素1．营养紊乱蛋白质—热能营养不良、铁缺乏症、锌缺乏症、维生素A缺乏症、肥胖症2．免疫抑制剂抗体、糖皮质激素、环孢素、细胞毒性药物、抗惊厥药3．物理性免疫抑制因素放射线、胸导管引流4．遗传性疾病染色体异常、染色体不稳定综合征、酶缺陷、血红蛋白病、张力性肌萎缩症、先天性无脾症、骨骼发育不良

5．肿瘤和血液病组织细胞增生症、类肉瘤病、淋巴系统肿瘤、白血病、霍奇金病、淋巴组织增生性疾病、再生障碍性贫血6．新生儿7．感染细菌感染、霉菌感染、病毒感染、寄生虫感染8．其他糖尿病、蛋白质丢失性肠病、肾病综合征、尿毒症、外科手术和外伤二、获得性免疫缺陷综合症（AIDS）艾滋病(acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS)，为HIV感染的最后阶段，是一种以细胞免疫缺陷为主的继发性免疫缺陷病。HIV感染后，可产生一系列临床表现，从短暂的、急性腺热样病至威胁生命的肿瘤及机会性感染，并可引起痴呆、自身免疫病表现及特殊器官(如腺体等)的萎缩。AIDS的临床特点是全身衰竭、免疫功能低下及由此引起的一系列机会性感染(如卡氏肺囊虫病等)和恶性肿瘤(如卡波西肉瘤、淋巴肉瘤等)、中枢神经系统症状等。本病传播迅速，病死率极高，目前尚无有效的预防疫苗和治疗措施。（一）病原学引起艾滋病的病原体是人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus，HIV)。1983年，法国巴斯德研究所的Montagnier首先从一位持续性淋巴腺病综合征(persistant

lymphadenopathysyndrome，LAS)患者的淋巴结中分离出一种逆转录病毒，称为淋巴腺病相关病毒(1ymphadenopathyassociatedvirus，LAV)。1984年，美国学者也从AIDS患者血清中分离出了成人T淋巴细胞性病毒—3，即HTLV—3。LAV与HTLV—3结构几乎一致，因此1986年国际病毒学会将其统一命名为人类免疫缺陷病毒。

HIVHIV分为HIV-1和HIV-2，两者均可传播AIDS。HIV-1与HIV－2有共同特征，但抗原性不同。HIV-1与HIV-2的氨基酸序列有43％的同源性。目前，世界范围内95％的AIDS由HIV-l所致。两者感染T细胞，均以CD4分子作为其受体。

HIV-1属RNA逆转录病毒科，慢病毒亚科。HIV-1在电镜下呈球形颗粒，是直径为100nm(90~140nm)的单链RNA病毒。外膜含72个针状突起。每个刺突由3～4个病毒表面糖蛋白多聚体组成。主要的外膜蛋白为gpl20，膜内蛋白为gp41。病毒核心呈锥状，由两个分子单股正链RNA、核心结构蛋白(p24、gag蛋白)、病毒逆转录酶(RT，又称依赖RNA的病毒DNA多聚酶，其核心为p66、p53)、核心壳(NC蛋白，p9、p6、p17)和整合酶(IN)组成(图3-1)。传播途径通过患者或隐性携带者体液而传播：性，注射，母婴

发病机制与免疫学异常

1、HIV侵入CD4＋靶细胞2、HIV损伤CD4＋靶细胞3、HIV感染造成机体免疫功能紊乱HIV易发生变异免疫逃逸

HIV包膜蛋白gp120的受体是CD4分子

HIV与CD4分子高亲和力地结合

结合后gp120和CD4的构型改变也能结合T细胞、Mf、DC上辅助受体（辅助受体是趋化性细胞因子受体）CD4+T细胞是HIV攻击的主要靶细胞

CD4+T细胞数量减少和功能缺陷（二）感染机制1、HIV侵入CD4＋靶细胞进行复制Gp120＋CD4-CXCR4/CCR5Gp120变构、分解与gp41(穿孔蛋白)融合包膜与胞膜融合核心蛋白与RNA进入细胞以RNA湾为模板，反转录成双链DNA整合到染色体成前病毒潜伏或大量复制病毒子代RNA2、HIV损伤CD4＋靶细胞（1）直接损伤：HIV细胞内复制细胞代谢紊乱、增加细胞膜通透性、芽生损伤细胞膜、细胞溶解破坏（2）间接损伤：

gp120介导CD4＋T细胞形成多核巨细胞HIV诱导T细胞凋亡特异性CTL杀伤HIV感染细胞抗HIV抗体的细胞毒效应（CDC;ADCC）HIV导致靶细胞功能障碍，细胞因子合成减少杀伤机制CD8+CTL杀伤CD4+CD4+CTL杀伤CD4+(旁邻者效应)HIV的长末端重复单位（LTN）与NF-kB结合CD4+T细胞功能缺陷感染其他表达CD4+的细胞（次要）：

Mf，神经胶质细胞，DC

功能障碍3、HIV感染造成机体免疫功能紊乱（1）CD4被gp120结合，T细胞不能识别APC提呈的抗原（2）抗gp120抗体与MHC－II雷分子及IL-2分子发生交叉反应，抑制免疫应答，破坏免疫细胞（3）HIV超抗原过度、多克隆活化T/B细胞，导致自身免疫、T细胞对HIV的易感性增加、细胞无能或死亡（4）HIV成分抑制T细胞信号转导通路（5）HIV诱导免疫抑制：产生抑制性细胞因子；过渡激活加速免疫细胞“老化”（6）CD4＋T细胞严重下降，CD4：CD8失调、倒置（7）HIV损伤骨髓，抑制干细胞分化。不同病程表现差异。（三）免疫学异常1、CD4+T细胞

外周血CD4+T细胞数量显著减少和功能严重受损，CD4和CD8细胞比值下降。（1）HIV感染导致CD4+T细胞减少，其主要机制为：①HIV感染引起细胞病变而直接杀死感染细胞；②gp120或gp120复合物与CD4分子结合，直接诱导CD4+T细胞凋亡；③识别病毒肽的CD8+CTL活化，杀死CD4+细胞；另外激活的CD4+CTL杀伤感染或未被感染的“旁邻者”CD4+T细胞，从而使CD4+T细胞大大减少。

免疫学异常（2）感染早期影响对抗体的应答：gp120与CD4分子的结合干扰Th2细胞和APC的相互作用，影响对TD-Ag的抗体产生。（3）Thl和Th2细胞平衡失调，减弱CD8+T细胞的作用。

（4）HIV的

LTRV3区序列可与宿主的核转录因子NF-kB结合，使NF-kB不能与相应基因调控区结合，从而影响T细胞增殖及CK的分泌。

免疫学异常2、巨噬细胞。HIV在巨噬细胞内复制，但不杀死细胞，巨噬细胞成为HIV庇护所。3、DC．HIV感染DC，HIVgp120与DC的CD4分子和CCR结合进入细胞，或以IC形式通过FCR或CR结合在FDC表面而进人细胞。使DC成为HW的庇护所。4、B细胞。HIV成分是B细胞超抗原，可多克隆激活B细胞，产生多种自身抗体。患者表现为高免疫球蛋白血症。

第四节免疫缺陷病的临床表现

由于病因不同，免疫缺陷病的临床表现极为复杂，但其共同的表现却非常一致，即反复感染。若免疫缺陷病患者长期存活，还易发生肿瘤和自身免疫性疾病。多数PID有明显的家族史。输血或输人新鲜血液制品后发生移植物抗宿主反应，或接种脊髓灰质炎活疫苗后发生麻痹是诊断PID的重要线索。1、反复和慢性感染

以呼吸道感染最多见，其次为胃肠道感染。

一般而言，抗体缺陷时，易发生化脓性感染。T细胞缺陷时，则易发生病毒、结核杆菌和沙门菌属等细胞内病原体感染，同时也易于发生霉菌和原虫感染。补体成分缺陷者好发生奈瑟菌属感染。中性粒细胞功能缺陷时的病原体常为金黄色葡萄球菌。引起免疫缺陷患者感染的病原茵的毒力可能并不很强，常呈机会感染。免疫缺陷病发生感染时的过程以复发或迁延不愈、治疗效果不佳为特点，抑菌剂效果更差，必须使用杀菌剂，且剂量宜大，疗程宜长，方可有一定疗效。

2、自身免疫性疾病和淋巴瘤免疫缺陷病（尤其是PID）易发生自身免疫性疾病和肿瘤。淋巴系统肿瘤的发生率较正常人群高10倍乃至100倍以上。B细胞淋巴瘤最多见，T细胞和霍奇金病也可发生。一些淋巴瘤病例是由于EB病毒感染所致。除淋巴瘤外，其他肿瘤（如白血病、胶质瘤、肝胆管瘤、横纹肌肉瘤等）也有报道。PID易伴发的自身免疫性疾病包括溶血性贫血、血小板减少性紫癫、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等。SID伴发肿瘤和自身免疫性疾病的可能性较小。

三、免疫缺陷病的实验室检查凡不明原因的反复感染，均应考虑免疫缺陷病的可能。无明确原因，而又有阳性家族史者，更应注意PID的可能。确诊PID或SID，应有相应的实验室检查依据，明确免疫缺陷病的性质。对此类疾病的实验室检查，可分为3个层次进行，即①初筛试验；②进一步检查；③特殊或研究性试验（表3－1）。

表3－1表3－1续五、免疫缺陷病的治疗

（一）一般处理PID患儿应得到特别的护理，包括预防和治疗感染、注重营养、加强家庭宣教。注意隔离措施。当发生感染时，应及时给予抗感染治疗。部分病例则需长期给予抗菌药物预防感染。不能进行减毒活疫苗接种。有一定抗体反应者，可给予死疫苗，如百一白一破三联疫苗接种。细胞免疫缺陷病患儿及家庭成员不宜口服脊髓灰质炎疫苗，以免感染患儿。（一）一般处理已确诊为T细胞免疫缺陷的患儿，不宜输血或新鲜血液制品，以避免发生移植物抗宿主反应。若必需输血或新鲜血液制品时，应先将血液放射处理，处理剂量为2000～3000rad。为防止巨细胞病毒（CMV）血源性感染，供血者应作CMV筛查。肺囊虫性肺炎（PCP）是细胞免疫缺陷病和HIV（艾滋病病毒）感染的重要并发症。常用治疗药物为甲氧苄胺嘧啶，也可使用羟乙磷酸戊烷眯和氨苯砜等。对长期抗感染无效的病例，应考虑到深部霉菌、分枝杆菌、病毒和原虫感染的可能性。对SID患者，应及早发现原发性疾病和导致免疫缺陷的因素，积极纠正这些不利因素，以便使患者的免疫功能恢复正常。（二）替代治疗各种免疫成分（包括免疫细胞和免疫分子）的缺陷是导致免疫功能低下或缺如的原因。替代治疗的原则是“缺什么，补什么”，这种治疗可暂时性缓解PID的临床症状。大约80％以上的PID伴有不同程度IgG或抗体缺乏，因此最主要的替代疗法是补充IgG。其他替代疗法包括特异性免疫血清、输注白细胞、细胞因子（转移因子、胸腺素、IFN1等）治疗。。某些药物虽具有免疫调节作用，但其对PID的疗效并不满意。

1、静脉注射丙种球蛋白（IVIG）许多抗体缺陷病经IVIG治疗后，可使患儿症状完全缓解，生长发育正常。IVIG治疗仅适用于低IgG血症，而对T细胞和吞噬细胞免疫缺陷者无效。IVIG治疗的指征：①低或无丙种球蛋白血症是该治疗的绝对适应证；②严重感染，但不伴血清IgG低下者是其相对适应证；③治疗超敏性和自身免疫性疾病。2、高效价免疫血清球蛋白（SIG）SIG是从免疫接种或自然感染的供体血清中收集的抗原特异性免疫血清，含高效价特异性抗体。已用于临床的有水痘一带状疱疹、狂犬病、破伤风及乙肝SIG，临床验证的有B组链球菌、绿脓杆菌、细菌多糖、呼吸道合胞病毒和HIV等的SIG。

3、血浆血浆除含有IgG外，尚含有IgM、IgA、补体和其他免疫活性成分。4、其他替代治疗

输注白细胞、细胞因子、酶替代治疗等。（三）免疫重建(Reconstruction)免疫重建是采用正常细胞或基因片段移植人患者体内，使之发挥其功能，以持久地纠正免疫缺陷。免疫重建的方法有胸腺组织移植、干细胞移植和基因治疗。

1、胸腺组织移植

（1）胎儿胸腺组织移植

将16周以内的胚胎胸腺移植于腹膜下或皮下以治疗细胞免疫缺陷病，尤其是胸腺发育不全症的患儿。胎儿胸腺移植后很快（常在数天内）出现胸腺重建的表现，并持续存在。重建后病儿体内淋巴细胞无嵌合体，表明重建胸腺主要是对前T细胞的成熟发育起调节作用。联合免疫缺陷病患儿胸腺移植后，T细胞功能重建非常缓慢，且不持久，可见淋巴细胞嵌合体和轻度GVHR。有人在移植的同时给予转移因子，其疗效不肯定。（2）培养的胸腺上皮细胞移植胸腺组织片段来自心脏手术的婴儿。体外胸腺组织培养数周后，淋巴细胞死亡，而胸腺上皮细胞生长良好。将此培养物移植于腹内或肌肉内，用于治疗联合免疫缺陷病。移植后患者体内抗体水平不同程度上升，T细胞数量增多，增殖反应增强。但该治疗不能根治本病，且约1／10胸腺移植的患者可发生淋巴瘤。目前已较少使用此方法。2、造血干细胞移植主要包括同种异体同型合子骨髓移植、同种异体半合子骨髓移植、无关供体骨髓移植、脐血T细胞移植、外周血干细胞移植等。此外，有PID家族史并经产前相关检查证实胎儿患有PID时，可行宫内骨髓移植。但给予此治疗前，应慎重考虑。3、基因治疗许多原发性免疫缺陷病的突变基因已被克隆，突变位置亦已确定，从而为基因治疗奠定了基础。基因治疗即把正常的目的基因片段整合到患者干细胞基因组内（基因转化），被目的基因转化的细胞经过有丝分裂，使转化的基因片段在患者体内复制并持续存在。理论上讲，凡骨髓移植成功的疾病，均是基因治疗的指征。基因治疗用于原发性免疫缺陷病的尝试已历经十多年，虽取得一定成效，但尚存在许多问题。目前该治疗仍处于探索和临床验证阶段。补充：艾滋病一、

AIDS的4个临床期

人体感染HIV后到发展为爱滋病，可以分为4个临床期，但不是每个感染HIV的人都一定出现4个临床期。部分人（60%-70%）感染HIV的初期尚未出现症状，即无症状携带者，月25%-30%在3-5年内，表现为爱滋病相关综合征（ARC），以后约10%-25%再发展为典型的艾滋病症状，大概在10年内，50%-75%将发展为爱滋病。急性感染期

多发生于感染后2-6周，主要表现为流感样症状，发热、头痛、肌关节痛、咽痛、皮疹、全身淋巴结肿大，有的像单核细胞增多征。有10%出现脑膜炎症状，脑脊液中单核细胞增多，蛋白质中度增多。有的病人此期症状轻微，常易忽略。一般持续3-14天，然后大部分病人进入无症状期，而部分病人则持续发热，淋巴结肿大，消瘦。此时一般血象正常，或血细胞轻度增高，淋巴细胞减少，血液中可HIV抗原，但出现血清HIV抗体阳性时间延迟，一般为输血感染后2-8周，性交感染后2-3个月。潜伏期为无症状感染期，本期除HIV抗体阳性外，无自觉症状和阳性体征。潜伏期长短不一，半年到10年不等，少数可达15年。爱滋病相关综合征

（AIDS-relatedcomplex,ARC）

有的称为持续性泛发性淋巴结病，本期实际属于爱滋病的前期或早期，已出现爱滋病的基本特征但症状较轻。主要表现为全身浅表淋巴结肿大，多见于头颈部淋巴结、胸腺乳突肌后缘淋巴结，一般至少有2处，可有胀痛或压迫神经痛。50%的病人出现低热、盗汗、消瘦、腹泻，酷似结核病，或有瘙痒性皮疹，消瘦不能以发热或营养不良解释，1/3的病人的体重减轻在10%以上。有的病人出现神经紊乱、头痛、抑郁或焦虑。3/4的病人脾肿大，出现不名原因的贫血，白细胞血小板减少，T4细胞数<400mm3,T4/T8<1,HIV抗体阳性，部分患者经常或反复出现条件性感染，如脚癣、念珠菌感染、湿疹、疱疹等，虽然不很严重，但常使病人感到痛苦典型的爱滋病

（fullblownAIDS）

主要表现为获得性免役缺陷所引起的条件性感染（或称机会性感染）、恶性病变和多系统损害。条件性感染常见的有：（1）卡氏肺囊虫肺炎（2）真菌性感染（3）细菌性感染（4）病毒性感染（1）卡氏肺囊虫肺炎

（pnenmocystsis

cariniipneumonia,PCP)（50%-60%的病人并发此病。卡氏肺囊虫广泛分布于自然界，通过空气和飞沫传播，正常人因有抵抗力，感染后不构成威胁，但对有免疫缺陷的的爱滋病病人确是主要的病死原因。卡氏肺囊虫肺寄生于肺泡及小支气管，阻碍气体交换，出现呼吸困难、咳嗽、发热、紫绀。诊断主要依据肺部X线检查、痰和免役学检测。在寄生虫感染中，出PCP外还有弓浆虫病（toxoplasmesis)。爱滋病妇女感染此虫后可胎传给胎儿，引起流产、死产或胎儿的脑月眼的损害、小脑畸形和视网膜炎等；成年人感染后则出现脑膜炎、癫痫等。隐孢子虫病也是爱滋病发生肠道感染的常见病之一，引起严重的霍乱样水泻便、每日5-10次不等。（2）真菌性感染其中以口、咽、肠道的白色念球菌常见，但比一般念球菌感染较重，出现口咽白膜，剥脱后灼痛，流涎，吞咽困难，腹泻大便呈绿色或黏液便。此外还有肥、脑的隐球菌病，肺部曲菌病，组织胞菌病（histoplasmosis)。（3）细菌性感染最常见的是肺结核，其次是淋巴结核、肠结核。因治疗效果欠佳，易早期死亡。与结核类似的鸟结合分支杆菌感染，症状与结核类似，因对常用抗菌药有耐药性，也常导致爱滋病病人死亡。（4）病毒性感染常见的有疱疹病毒感染，单纯疱疹病毒多发生在口外、生殖器、肛门，水疱较多，炎症反应较重，常致坏死、溃疡、剧痛，持续时间长。爱滋病并发带状疱疹者不少，HIV感染者出现带状疱疹则常是爱滋病发病的预兆。疱疹多发生在肋间神经及三叉神经部位，距痛，常溃烂或出血坏死，或呈水疱样。由痘病毒引起的传染性软疣亦不少见，多发生在外阴，腋下部位。还有乳头瘤空泡病毒所致的寻常疣、尖锐湿疣。并发肝炎病毒感染的发生率可高达76%-95%，巨细胞病毒感染亦常见，表现为肝炎、肺炎或视网膜炎。恶性病变

卡波西肉瘤（kaposissarcoma,KS)又称多发性出血性肉瘤，并发率在20%-40%，多见于同性恋或异性恋的男性爱滋病病人，与经典饿KS不同之处是多发生在上半身，面（鼻梁、耳后）、口腔、咽、阴茎等处，表现为小的斑丘疹到大的结节、浸润性斑块，褐红、紫红到蓝紫色。开始出现时因皮疹不典型易被误认为皮下出血、痣或血管瘤，继续扩展后常色泽加深或深紫色周围有少许水肿。单个结节常成椭圆形，在躯干的皮疹常沿皮纹分布，像玫瑰糠疹或类似二期梅毒。一般不痛，很少出血，后期结节可融合成溃破。多数病人（70%）内脏也被累及，最常见为胃肠道、淋巴结、其次为肺。胃肠道KS多无症状，亦很少出血。淋巴结肿大可引起淋巴回流障碍所致的水肿（阴囊），肺部病变用X线检查难与肺部感染区别。

非何杰金淋巴瘤

95%发生与淋巴组织外。骨髓受累则发热、贫血，血象及骨髓异常。脑被累及时症状无特异性，脑脊髓正常。消化道淋巴瘤表现为腹胀、肿块、排便异常或出血。卡波氏肉瘤多器官系统损害

神经系统损害。表现为急性HIV脑膜炎、亚急性脑炎、进行性多灶性脑血质病、脊髓炎及周围神经病变。亚急性脑炎的病变后果就是脑萎缩，引起进行性痴呆，记忆力减退，智力下降，生活不能自理或类似精神病症状，约30%有肌阵挛。

心血管损害。可发生心包炎、心肌病变、心内膜炎，可能与巨细胞病毒感染及各种条件性感染、营养障碍、药物毒性等有关。

HIV相关肾病。HIV可能引起局灶性阶段性肾小球硬化，巨细胞病毒感染可致全身免疫复合物肾炎，可致膜性肾炎，发现肾损害后常在16周内死亡。

皮肤黏膜病变。分为感染性和非感染性，感染性损害为口腔的毛壮白斑病，又称口腔扁平湿疣（oralcendylomaplanus,OCL)表现为舌的侧缘或舌背或颊黏膜出现白斑，表现为被有较厚的毛状粗糙突出，难剥落，表现特别，多见于同性恋或异性恋的男性。脂溢性皮炎可发生在爱滋病前驱期，皮损好发于双颊、颧部、头皮、耳后及胸部，在红斑基础上被有大片油污状鳞痂，比正常人的脂溢性皮炎严重。有的颧部红斑似红斑狼疮，有的表现为大片角化性脱屑，似银屑病，可发展为红皮病。有的爱滋病病人可伴发皮肤干燥、鱼鳞病、嗜酸细胞性脓疱性毛囊炎、瘙痒性皮疹等。

视网膜炎。发生率可高达75%，是本病导致失明的主要原因。多器官系统损害淋巴结肿大艾滋病淋巴瘤艾滋病皮肤病鹅口疮毛状粘膜白斑水痘-带状疱疹病毒（VZV）感染消瘦综合征消瘦综合征体癣肛周湿疣（二）实验室诊断

1．HIV检测包括病毒分离培养、抗体检测、抗原检测、病毒核酸检测、病毒载量检测。我国现阶段HIV实验室检测主要为HIV抗体检测，在HIV抗体初筛试验阳性后再做确证试验，确证试验阳性者才能确定为HIV感染。HIV抗体初筛试验包括酶联免疫吸附试验(EL,ISA)、凝胶颗粒凝集试验(PA)、免疫荧光法(IF)、免疫酶法(IE)、乳胶凝集试验(LA)等；HIV抗体确证试验采用蛋白印迹法(WB)。2．免疫缺陷的实验室检查

(1)外周血淋巴细胞计数：作为HIV感染病情进展的衡量标志之一，并按计数结果分为3组：≥2x109／L；(1～2)×109／L；<1×109／L。

(2)CD4+T淋巴细胞计数：血液中CD4+细胞测定是衡量机体免疫功能的一个重要指标，根据CD4+细胞数目将HIV感染分为3组：≥0．5×109／L；(0．2～0．5)×109／L；<0．2×109／L。

(3)CD4+／CD8+T淋巴细胞比值<l，主要由CD4+T淋巴细胞减少所致。

(4)β2微球蛋白测定：艾滋病患者明显增高。3．条件致病菌感染的病原微生物检查几乎每例艾滋病患者都至少有一种条件致病菌感染，应根据临床表现进行相应的病原微生物检查。

（三）爱滋病的治疗原则

PricipleofAIDStreatment骨髓移植

Bonemarrowtransplantation

实质上是干细胞(Stemcells)移植

基因治疗

Genetherapy

正常外源基因受体细胞

输入Ig或免疫细胞

InfusionofIg/cells

IVIGg替补疗法抗感染

Anti-infectioustherapy

药物治疗

至今已研制出的抗AIDS药物有几百种，但到目前为止尚未有某种特效药或特定的疗法能彻底治愈AIDS。

当前临床上治疗AIDS的主要目标有3个：1．抗病毒治疗。2．改善患者的免疫功能。3．对各种机会性感染进行针对性治疗。

其中最根本、最关键的是抗病毒治疗。HIV是AIDS的病原体，消灭该病毒是彻底治愈AIDS的关键。HIV寄生在淋巴细胞中，其生活史有十几个步骤，干扰其中的任何一步都可以抑制其生存，其中关键是抑制病毒的复制。目前大多数成功的经验来自于对病毒逆转录的抑制。（1）HIV逆转录抑制剂1987年，美国FAD正式批准AZT为第一种治疗严重HIV感染和AIDS的药物。叠氮脱氧胸苷（Azidothymidine，AZT），它在人体内可发生磷酸化，形成三磷酸盐，随HIV的逆转录过程掺入病毒DNA，使病毒DNA不能延长。从而抑制HIV的增殖。最初，AZT取得了良好的疗效。但之后不久，临床经验证明AZT具有细胞毒性和诱发抗药突变株两大缺点，并不能彻底治愈AIDS。除AZT外，其它一些脱氧核苷类似物也具有类似的功效，如2′3′-双脱氧胞苷（ddC）和2′3′-双脱氧肌苷（ddI）及2′3′-双脱氢-3′-脱氧胸苷（d4T），也获得批准在临床使用。最近又发现一系列非核苷类的药物，如TIBO（R82913）、BHAPS（V-87201E）等，但和核苷类逆转录抑制剂一样，也具有细胞毒性和耐药性两大缺点。

（2）HIV蛋白酶抑制剂HIV的蛋白酶能将蛋白前体降解成病毒的结构蛋白和酶，在病毒的装配过程中起着十分重要的作用。因此蛋白酶抑制剂可阻止病毒结构蛋白和酶的形成，从而使其无法装配成成熟的HIV颗粒。最初研究的HIV蛋白酶抑制剂是仿照蛋白酶底物的结构制成一些类似物，如R031-8959。最近通过对抑制剂结构的研究又开发了第二代产品A-80987，其药效和在动物血清中的半衰期均有明显改进。同逆转录抑制剂一样，蛋白酶抑制剂也可诱发HIV突变产生耐受株，因此其临床使用也受到一定的限制。（3）阻止HIV与靶细胞结合的药物CD4阳性细胞是HIV的主要靶细胞，CD4分子是HIV的受体。HIV表面的糖蛋白gp120能特异性结合到细胞表面的CD4分子而导致HIV对CD4+细胞的感染。因此，重组的可溶性CD4(sCD4)或表面分化群4(surfaceclusterofdifferentiation，sCD4)的类似物应运而生，但由于在体外环境长期培养传代过程中选择了对CD4有高亲和力的病毒群体，因而同体内情况有所不同，疗效不尽人意。第二代sCD4分子做出了改进，它由CD4的gp120结合区与IgG1的功能区Fc片段或毒素分子融合而成。该分子既能同sCD4一样可结合gp120，还能结合Fc抗体或毒素，从而能诱导巨噬细胞等杀伤细胞或毒素来破坏HIV感染的细胞，其半衰期也比sCD4长近200倍。（4）针对HIV-I糖蛋白gp120的药物HIV-I糖蛋白gp120V3区在感染过程中起着重要作用，因此作用于V3的药物可望能够有效的抑制HIV的感染。美国纽约血液中心生化研究室最先开展了这方面的研究，为了筛选作用于V3区的药物，该研究室的姜世勃博士建立了一种快速检测方法。其基本方法是应用抗V3区的单克隆抗体和标记的第二抗体及底物。姜世勃博士发现14种卟啉类衍生物能作用于V3区，即能抑制HIV-I的感染，且其中8种衍生物抑制作用较强，而中位四羟基苯卟啉（MTCPP）和锡-原卟啉区（Sn-PTP）对HIV-Ⅰ的抑制作用最强，对细胞的毒性最小。这是两种很有发展前景的抗HIV-Ⅰ的新药。此外，姜世勃还建立了一套定量分析抗HIV-Ⅰ药物的结构和功能的关系的三维计算机模型（3DQSOR），来比较与分析卟啉类衍生物的分子结构与其抗HIV-Ⅰ活性之间的关系，从而发现一些规