实验流行病学

实验流行病学第一页，共七十一页，2022年，8月28日分类实验流行病学（experimentalepidemiology）亦称流行病学实验（epidemiologicalexperiment），是通过比较给予干预措施后的试验组人群与对照组人群的结局，判断干预措施效果的一种前瞻性研究方法，所以又称干预研究。实验流行病学常用的研究方法包括临床试验（clinicaltrial

）、现场试验（fieldtrial

）和社区试验（communitytrial

）。第二页，共七十一页，2022年，8月28日基本特点：属于前瞻性研究随机分组具有均衡可比的对照组有人为施加的干预措施或研究因素第三页，共七十一页，2022年，8月28日

实验性研究与观察性研究的异同：

相同（1）都要设立比较组；（2）都要对研究对象进行前瞻性随访（与队列研究比较）以确定结局。不同（1）实验性研究中的处理因素（干预因素）是研究者根据研究目的人为施加给受试对象的，而队列研究中所研究的暴露因素是各队列人群自然形成的；（2）实验性研究中研究对象分组须遵循随机化原则，而队列研究相比较各组是根据客观现时中暴露因素的有无或暴露程度的不同而自然区分开来的。第四页，共七十一页，2022年，8月28日三种实验性研究的特点：种类研究现场研究对象干预措施施加现场试验社区尚未患病的健康针对个人(个体)人群或高危人群

社区（干预）社区同上针对社区试验临床试验医院到医院就诊的已针对个人患某病的患者第五页，共七十一页，2022年，8月28日经典性实验研究如:JamesLind关于坏血病病因的研究;GeorgeBaker关于铅与腹绞痛因果关系的研究;Goldberger关于糙皮病的研究;大型的人群实验:1955年Francis进行的疫苗现场试验;1979年前后中国医学科学院卫生研究所在东北地区开展向人群投硒制剂的现场试验;1979年苏德隆等在江苏启东进行关于水源与肝癌发生关系的类实验;第六页，共七十一页，2022年，8月28日临床试验概念：

临床试验是以临床病人为研究对象，将研究对象随机分配为试验组（实验组）和对照组，将所研究的干预措施人为地给予试验组人群，对照组不给予干预措施，随访观察一段时间并比较两组人群结局效应的差异，从而判断干预措施的效果。多用于临床防治性研究、药物不良反应及预后等方面的研究。一个好的临床试验必须经过严谨的设计（Design）、客观而精确的衡量（Measurement）及科学的评价(Evaluation)，这也是临床流行病学的核心(DME)。第七页，共七十一页，2022年，8月28日结构模式图：研究对象随机分配实验组对照组追踪一段时间比较结局差异（病人）干预措施第八页，共七十一页，2022年，8月28日

临床科研的特点：研究因素外的非研究因素多,且不易控制；临床科研对象的复杂性；观察指标中存有大量的“软”指标，影响结果的可靠性；观察环节与参与人员多，不易掌握统一的标准；实验性研究的医德与伦理学问题；对照设置若不严格，不合理,会导致结果偏性。第九页，共七十一页，2022年，8月28日临床科研设计的“三要素”

与“三原则”

研究对象三要素处理因素效应指标随机化三原则设立对照盲法观察第十页，共七十一页，2022年，8月28日

1.研究因素（处理因素）

研究因素是根据研究目的所确定的需要研究的某干预措施。第十一页，共七十一页，2022年，8月28日临床试验设计中，确定处理因素时应明确以下几方面：

（1）处理因素的数量一般一次研究只观察一个处理因素，使其作用明确、突出且简单、易实施。在需要和条件可能的情况下亦可同时观察几种因素，这样可节约对照组，还可进行组间的互相比较。（2）处理因素的性质和强度如在药物疗效考核中应订出药物的剂量、给药方法、疗程等。第十二页，共七十一页，2022年，8月28日（3）处理因素的效应期处理因素要在一定观察期内产生明显而特异的效应，且效应期越短越好。（4）处理因素的标准化在对处理因素的使用作出细致具体的规定的同时，还需使处理因素在整个研究过程中始终如一，保持不变，如药品的生产厂家、批号等必须一致，如观察的是某新的手术方法，则试验中所有手术的程序、熟练程度也应保持一致。（5）注意区分处理与非处理因素即把可能对结果产生影响的非处理因素及其效应区别开来，控制其对处理因素效果的干扰。第十三页，共七十一页，2022年，8月28日2.研究对象（受试对象）按规定条件所选出的参加临床试验的病人。第十四页，共七十一页，2022年，8月28日选择研究对象应注意的问题：（1）必须有明确的纳入和排除标准。

纳入标准：经统一的纳入标准筛选出来的受试对象基本条件一致，分组后组间有较好的可比性。根据不同目的，一般需对病人的病情、病程、分类等做出明确的规定。其中最重要的是诊断标准，最好采用国际或国内统一诊断标准。

排除标准：为了排除已知的干扰因素对试验结果的影响，需将具有某些特征的患者排除于试验之外。第十五页，共七十一页，2022年，8月28日（2）要有代表性，最好从人群普查中找病人。（3）要选对研究因素有较高反应性的病人，如症状发作频繁、明显者。（4）应注意研究对象的依从性、安全性。应选绝对服从试验安排并坚持合作到底者，否则受试对象若不遵守规定或中途退出，则会影响研究结果；同时应保证受试对象试验期间的安全，禁止使用危重病人。（5）不选接受处理因素后易发生不良反应者。第十六页，共七十一页，2022年，8月28日3.效应指标即根据研究目的所选定的反映处理因素效应的观察或测量指标。第十七页，共七十一页，2022年，8月28日选择效应指标时应注意的问题：（1）与处理因素有特异相关性，如抗结核治疗应选用痰菌阴转为指标。（2）尽量选用客观性强的硬指标，如易于量化（经仪器测量和检验）的硬指标，而少用凭主观感觉而来的软指标。（3）选灵敏度高的指标。即对处理因素的效应反映灵敏，能最大限度反映处理效应的指标。（4）选用重复性强的指标。第十八页，共七十一页，2022年，8月28日三原则随机化（randomization）第十九页，共七十一页，2022年，8月28日一、概述

1、随机抽样

应保证目标人群中每一个体均有同等被抽取的机会;提高代表性，避免选择偏倚。

2、随机分组

保证每个研究对象有同等机会被分配到某一组。提高可比性，避免混杂偏倚。第二十页，共七十一页，2022年，8月28日二、随机化的方法

（一）简单随机法

1、抛硬币法

2、掷骰子法

3、抽签随机法4、随机数字表法见表5-2

5、电子计算机或计算器随机分组第二十一页，共七十一页，2022年，8月28日

第二十二页，共七十一页，2022年，8月28日（二）分层随机法

（stratifiedrondomization）

含义

选择分层因素的原则不考虑分层的三种情况

第二十三页，共七十一页，2022年，8月28日举例如下图：第二十四页，共七十一页，2022年，8月28日注意：在未作分层随机分配的研究中，如两组的总体间的最终效应不能反应真实情况，而影响总的结果评价时，则可用分层分析法对研究结果进行分析与评价。但分层随机和分层分析是两个不同的概念和方法：

分层随机是在研究设计阶段考虑到疾病的危险因素或影响预后的重要因素对结果有影响，故先分层再随机分组，以使两组间主要的基线状况一致，增强可比性。

分层分析是研究工作已结束，考虑到某些因素可能对结果的影响，而采用的一种统计分析方法。第二十五页，共七十一页，2022年，8月28日（三）区组随机法

（blockrondomization）

含义

分配方法及结果见表5-5

能保证区组内和组间的病例数相等，且随时保持两组间例数的平衡。要注意的是每个区组内人数不宜过多；

第二十六页，共七十一页，2022年，8月28日第二十七页，共七十一页，2022年，8月28日（四）系统随机抽样

（systematicsampling）

（五）多级抽样法

（multi-stagesampling）

第二十八页，共七十一页，2022年，8月28日三、随机化的优缺点随机分配可提高可比性，防止混杂偏倚；随机抽样可提高代表性，减少选择偏倚；缺点是设计和实施较难。第二十九页，共七十一页，2022年，8月28日四、非随机分配

（一）定义

分配患者到治疗组或对照组的方式是由主管患者的医生决定，或者根据患者或家属的意见，是否愿意接受某种疗法或药物而分组。

第三十页，共七十一页，2022年，8月28日（二）优缺点

1、优点：

实施较为容易，比较简单；2、缺点：缺乏可比性，结论不可靠。第三十一页，共七十一页，2022年，8月28日

对照（control）第三十二页，共七十一页，2022年，8月28日一、概述1、设置对照组的目的（意义）

消除非研究因素的干扰，鉴定研究因素的效应。原因:不能预知的结局霍桑效应（Hawthorneeffect）

安慰剂效应（placeboeffect）

潜在的未知因素的影响

第三十三页，共七十一页，2022年，8月28日2、设置对照的原则

齐同

即对照组与试验组除研究因素外的其他条件应均衡可比。

随机

提高均衡性。

对等

对照组与试验组在人数上应相等，以保证较高的统计效能。第三十四页，共七十一页，2022年，8月28日

二、对照组的类别

●同期随机对照（concurrentrandomizedcontrol）

●自身对照（selfcontrol）

●历史对照（historicalcontrol）●非随机同期对照（non-randomizedconcurrentcontrol）

●配对对照（matchingcontrol）

第三十五页，共七十一页，2022年，8月28日（一）同期随机对照

1、注意点：

（1）试验组和对照组的研究对象诊断一致，具有明确的诊断标准和纳入研究的标准；（2）纳入研究的对象无偏倚地、随机分配到试验组和对照组；（3）试验组和对照组的研究要同步；（4）设立多中心对照：每个协作中心都应设立对照组。第三十六页，共七十一页，2022年，8月28日2、对照组试验措施的选择

（1）安慰剂对照（placebocontrol）

（2）治疗药物对照3、优点可比性强，研究结果更有说服力。第三十七页，共七十一页，2022年，8月28日（二）自身对照（selfcontrol）

受试者要接受前后两个阶段、两种不同的处理措施，然后对其效果进行比较。

合格的对照措施+洗脱期研究因素+研究对象（第一阶段）－（wash-out）（第二阶段）－

可比性好、节约样本量，但难以做到双盲。第三十八页，共七十一页，2022年，8月28日（三）历史性对照（historicalcontrol）1、含义

也称文献对照。试验期间不专门设立对照，而是将该次试验的结果与过去研究的结果进行比较。它是非随机分配的非同期对照。2、资料来源

（1）医学文献（2）未经正式发表的常规治疗的病案资料第三十九页，共七十一页，2022年，8月28日3、优缺点（1）优点

节省时间和开支，不存在医德问题；（2）缺点

可比性差4、应用

对照组与试验组可比性很差，一般不提倡。但如恶性肿瘤疗效的评价，由于非研究因素的作用较弱，且不同时期的诊断标准都比较统一和严格。第四十页，共七十一页，2022年，8月28日（四）非随机同期对照

是指治疗组和对照组在同时间、同地点选择的，但受试者不是用随机的方法分配的。他们是由观察者主观指定的，或者按照受试者要求而分组的。

可比性差。（五）配对对照

为了消除某些混杂因素干扰组间的可比性，可将受试对象按配对因素与对照组相匹配。

有利于提高可比性。

第四十一页，共七十一页，2022年，8月28日

盲法试验（blindtrial）第四十二页，共七十一页，2022年，8月28日一、概述1、含义在实验实施过程中，有目的地使研究者和研究对象的一方或双方不知道实验设计内容和分组情况，即让其处于“盲”的状态。2、意义

①消除主观心理因素对实验结果的影响如所谓的“霍桑效应”。②减少失访和不依从病人知道服用的是安慰剂则可能拒绝合作。

第四十三页，共七十一页，2022年，8月28日

3、盲法的分类

（１）单盲法（singleblind）含义

研究人员知道设计及分组情况，只是研究对象不知道。优点

方法简单，容易进行；安全性较高；可减少研究对象对研究结果带来的影响。缺点

不能避免观察者主观愿望的干扰。第四十四页，共七十一页，2022年，8月28日

（２）双盲法（singleblind）含义

研究对象和研究执行者都不知道实验设计及分组情况，只有研究设计者知道。优点

有利于减少在收集资料和分析资料时的偏倚。缺点

不适用于危重病人；有特殊副作用的药物容易被破密。第四十五页，共七十一页，2022年，8月28日

注意事项

a.在执行中要有严格的管理制度和方法；

b.通常用于随机对照试验；

c.应充分考虑保密措施；

d.一旦患者出现严重副作用或病情加重时，应立即停止盲法，改用其它药物。有利于减少在收集资料和分析资料时的偏倚。第四十六页，共七十一页，2022年，8月28日

（３）三盲法（triple-blind）含义

即受试者、观察者和资料分析及报告者都不知道参与受试的对象分在哪个组和接受哪种干预措施不力，全部采用编号密封。优点

偏倚减少到最小的程度。缺点

执行时较为困难。第四十七页，共七十一页，2022年，8月28日临床试验效应的评价第四十八页，共七十一页，2022年，8月28日评价原则1.

是否采用了同期随机对照的方法；2.

是否采用“盲法”进行随访和评价；3.

是否如实报告了全部临床结果；4.

是否详细介绍了受试对象的情况；5.

是否同时考虑到统计学意义与临床意义；6.

干预措施在临床上是否有实用性；7.

评价指标是否客观、稳定；8.

失访率是否过高。第四十九页，共七十一页，2022年，8月28日研究实例现场试验

冻干水痘减毒活疫苗现场流行病学保护效果研究第五十页，共七十一页，2022年，8月28日研究目的

评价长春祈健生物制品有限公司生产的冻干水痘減毒活疫苗（VaricellaAttenuatedLiveVaccine,Freeze-dried;VarV-Fd）的安全性及流行病学效果。第五十一页，共七十一页，2022年，8月28日现场和研究对象选择

在某县县城及其周边3个乡（镇）22所小学和21所幼儿园选择未患过水痘、流行性腮腺炎等传染病，无接种禁忌证，过去未接种过水痘、麻疹、流行性腮腺炎减毒活疫苗，且近一个月内未接种过其他预防性生物制品，年龄在3～6岁的托幼机构儿童和年龄在7～9岁在校小学生5192人，经询问病史、体检和临床判定健康，智力正常，腋下体温≤37℃者作为观察对象

第五十二页，共七十一页，2022年，8月28日方法分组按照随机双盲对照临床试验原则，将所有观察对象用随机数字表进行赋值分组，奇数为试验组，共2593人接种VarV-Fd；偶数为对照组，共2599人接种麻疹-流行性腮腺炎联合减毒活疫苗（MM联合疫苗）。第五十三页，共七十一页，2022年，8月28日疫苗接种方法和次数试验组接种长春祈健生产的VarV-Fd，所含活病毒量不低于3.3lgPFU（plagueformingunit,蚀斑形成单位）或2000PFU，批号200706071，有效期至2009-01-23；对照组接种武汉生物制品研究所生产的MM联合疫苗，批号200712013-2，有效期至2009-07-11。第五十四页，共七十一页，2022年，8月28日两种疫苗均为中国药品生物制品检定所批签发的合格市售产品。上述两种疫苗对每名观察对象均接种1剂，接种部位为上臂外侧三角肌附着处皮下注射，接种剂量为0.5ml。第五十五页，共七十一页，2022年，8月28日疾病诊断依据水痘接触史、临床特征性疱疹、瘙痒等进行诊断，同时采集发病后急性期和恢复期血清，应用膜抗原免疫荧光抗体（fluorescentantibodytomembraneantigen，FAMA）试验检测血清水痘抗体，以抗体≥4倍增长为诊断依据。第五十六页，共七十一页，2022年，8月28日结果均衡性两组共观察5192人，其中试验组2593人，对照组2599人。试验组和对照组观察人群年龄、性别分布均衡性良好（

X2年龄=1.6596，P=0.198；X2性别=2.77，P=0.096）。

第五十七页，共七十一页，2022年，8月28日观察人群发病情况从2008年11月7日发现第一例水痘到2009年6月底，在研究期间观察的县城及其周边3个乡的22所小学和21所幼儿园，共监测到水痘103例，其中接种过VarV-Fd或MM联合疫苗的观察人群44例，发病均以爆发形式发生，分布在4所小学和幼儿园。第五十八页，共七十一页，2022年，8月28日发病集中在5～9岁，男女性别比1.44∶1。44例水痘病例中，有29例采集了急性期和恢复期双份血清，经FAMA方法检测，抗体水平均呈≥4倍增长；29例采集双份血清的病例中，5例接种了VarV-Fd，其余24例接种了MM联合疫苗。全部44例中，试验组发病7例，发病率2.70‰，对照组发病37例，发病率14.24‰，经二项分布极限式确切概率法检验，差异有统计学意义（P＜0.001）。

第五十九页，共七十一页，2022年，8月28日疫苗保护率疫苗保护率，PR=81.04％。其中，P1=对照组发病率，

P2

=试验组发病率。PR的95％可信区间（CI），下限PR-1.96Spq=65.75％，上限PR+1.96Spq=96.33％。第六十页，共七十一页，2022年，8月28日结论长春祈健生物制品有限公司生产的VarV-Fd疫苗对儿童水痘的感染具有良好的保护效果，其保护率可达到81.04％

第六十一页，共七十一页，2022年，8月28日社区干预试验

社区干预对高血压和脑卒中预防效果评价第六十二页，共七十一页，2022年，8月28日背景及研究目的

随着我国人口老龄化、医疗体制改革的深化、社区卫生服务的扩展和延伸，高血压及其相关疾病的流行情况日益严重，对预防工作不断提出新问题，需要加以解决。此外，中老年人的社会经济条件也不一样，不同年龄组人群的高血压类型有所不同。故此，国家于1986-1990年在七城市开展了以社区人群为基础的脑卒中预防研究，即“中国七城市脑卒中干预试验研究”以使心脑血管病社区预防工作更加富有针对性。

第六十三页，共七十一页，2022年，8月28日研究对象

上海研究点由于城市建设的原因，居民失访严重，多项研究终点资料无法收集，故而将上海队列剔除，仅对其余六城市资料总结分析。在北京、哈尔滨、长春、郑州、长沙和银川六城市城区选择2个不相邻、框架人口约为1万的自然人群，分别作为干预社区和对照社区，1987年5～7月从两个社区35岁以上人群中分别选取2700名既往无脑卒中病史的居民作为队列