第十章头孢菌素类

第十章头孢菌素类抗生素的质量分析头孢菌素类抗生素cephalosporins.原称先锋霉素，分子中含有头孢烯的半合成抗生素。曾译先锋霉素。属于β－内酰胺类抗生素,是β-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物,因此它们具有相似的杀菌机制。本类药可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点。所以是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。第一节概述头孢菌素发展史第一代头孢菌素较早开发，抗菌活性较强，抗菌谱较窄，抗革兰氏阳性菌作用优于革兰氏阴性菌。对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定，对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定,仍能被许多革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶所破坏。以头孢唑啉(原名先锋V号)为代表的第一代头孢菌素兼备青霉素、耐酶青霉素和氨苄青霉素的三重特点。它们对金葡菌、链球菌（肠球菌除外）等革兰氏阳性菌具有较强的活性，优于第二、三代头孢菌素。由于第一代头孢菌素对革兰氏阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定性较差，所以在抗革兰氏阴性杆菌方面不及第二、三代头孢菌素。它们仅对沙门氏菌属和痢疾杆菌有良好的抗菌作用。对大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、枸橼酸杆菌具有一定的抗菌作用。对吲哚阳性变形杆菌和产气杆菌的作用较差。对塞拉蒂（原译沙雷）氏菌、不动杆菌、绿脓杆菌和粪链球菌耐药或无抗菌作用。

第二代头孢菌素除保留了第一代的对革兰氏阳性菌的作用外,由于它们对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶较第一代稳定,抗菌谱也较第一代广,所以显著地扩大和提高了对革兰氏阴性杆菌作用。对革兰氏阳性细菌,除对痢疾杆菌和沙门氏菌显示较强的抗菌活性外，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用优于第一代头孢菌素。它们对第一代头孢菌素抗菌作用较差的变形杆菌和产气杆菌亦有一定的抗菌活性，对不动杆菌的抗菌作用较差。对绿脓杆菌和粪链球菌均无抗菌活性。对金葡菌、脑膜炎球菌具有很强的抗菌活性，与第一代头孢菌素相近。

第三代头孢菌素

对多种β-内酰胺酶稳定,对革兰氏阳性菌和阴性菌均有显著的抗菌活性。与第一、二代相比，其抗菌谱更广，抗菌活性更强。特别对革兰氏阴性杆菌的抗菌谱广、抗菌作用强。有些品种对绿脓杆菌或脆弱拟杆菌亦有很好的抗菌作用。第四代头孢菌素

这是近几年才出现的新品种头孢菌素，对多种β-内酰胺酶的稳定性很好。与第三代头孢菌素相比，对革兰氏阳性菌的抗菌作用有了相当大的提高（但仍未有第一、第二代头孢菌素强），对革兰氏阴性菌的作用也不比第三代头孢菌素差。由此可见，这类抗生素的抗菌谱极广，对多种革兰氏阳性菌（包括厌氧菌）阴性菌（包括厌氧菌）都有很强的抗菌作用。目前我国一般作为三线抗菌药物（特殊使用类）来使用，以治疗多种细菌的混合感染或多重耐药菌感染引起的疾病。代表药品有头孢匹罗、头孢唑南等。一、结构及理化性质1化学结构头孢菌素类和青霉素类同属β-内酰胺抗生素，不同的是头孢菌素类的母核是7-氨基头孢烷酸(7-ACA),而青霉素的母核则是6-氨基青霉烷酸，这一结构上的差异使头孢菌素能耐受青霉素酶。2、主要理化性质性状：白色、类白色或微黄色结晶性粉末具有旋光性在波长241nm处可被紫外光吸收头孢烷酸含有不稳定的β-内酰胺环3、不良反应过敏反应是最常见的不良反应。常见皮疹、荨麻疹、药疹和嗜酸性白细胞增多等。偶尔发生过敏性休克。因为其母核与青霉素不同，因此其抗原性亦有差异。所以是药三分毒，用药需谨慎!!!二、鉴别试验（一）化学法1钠盐的火焰反应呈鲜黄色2呈色反应羟肟酸铁反应茚三酮反应（二）光谱法紫外分光光度法IR法（三）HPLC法三、检查(一)特殊杂志的检查高分子聚合物的检查有关物质和异构体的检查(二)安全性检查可见异物及不溶性微粒细菌内毒素无菌检查四、含量测定

含量测定的条件和方法，以头孢唑啉钠为例：色谱条件与系统适用性试验填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶流动相：磷酸氢二钠、枸橼酸溶液―乙腈检测波长：254nm保留时间约为：7.5min测定方法供试品+流动相，溶解稀释，摇匀，取量注入，记录色谱图；对照品+磷酸盐冲液，溶解+流动相稀释，同法测定。按外标法以峰面积计算出供试品中C14H14N8O4S3的含量。头孢拉定为半合成的第一代头孢菌素，制品为一水合物，其游离酸供口服用。常用的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂、干混悬剂及注射剂。本品为白色或类白色结晶性粉末，微臭。在水中略溶，在乙醇、氯仿或乙醚中几乎不溶。本品含有两个手性碳原子，有旋光性。依法检查[《中国药典》(2010年版)附录ⅥE],比旋度为+80°~+90°。第二节头孢拉定原料药的分析一、鉴别﹙1﹚TCL法照薄层色谱法[《中国药典》(2010年版)附录ⅤB]试验。供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液所显主斑点的位置和颜色相同。

﹙2﹚含量测定法在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。﹙3﹚红外分光光度法二、检查一般性检查结晶性酸度溶液的澄清度与颜色水分炽灼残渣重金属

特殊杂质检查头孢氨苄有关物质检查方法如下：(1)色谱条件与系统适用性试验(2)对照溶液的制备(3)测定法安全性检查无菌检查细菌内毒素可见异物不溶性微粒含量的测定采用HPLC法胶囊剂的常规检查第三节头孢拉定胶囊的分析1.胶囊剂内容物不论其活性成分或辅料，均不应造成胶囊壳的变质。2.硬胶囊可根据不同的制剂技术制备不同形同形式内容物充填于空心胶囊中。3.小剂量药物，应先用适宜的稀释剂稀释，并混合均匀。4.胶囊剂应整洁。5.胶囊剂的溶出度、释放度、含量均匀度、微生物限度等应符合要求。必要时，内容物包衣的胶囊剂应检查残留溶剂。6.胶囊剂应密封保存，存放温度不高于化学式装量差异检查法1.硬胶囊:取供试品20粒,分别精密称定每粒重量后,取开囊帽,倾出内容物,依次精密称定每一囊壳重量,即可求出每粒内容物的装量和平均装量。2.软胶囊：取供试品20粒,分别精密称定每粒重量后,依次放置于固定位置，划破囊壳,倾出内容物，用乙醚等易挥发性溶剂洗净，置通风处使溶剂自然挥尽，再依次精密称定每一囊壳重量,即可求出每粒内容物的装量和平均装量。装量差异限度表平均装量装量差异限度0.30g以下±10%0.30g或0.30g以上±7.5%1.依次记录每粒胶囊及其自身囊壳的称量数据。2.根据每粒胶囊重量与囊壳重量之差求算每粒内容物重量，保留三位有效数字。3．美丽内容物重量之和除以20，得每粒平均装量，保留三位有效数字。崩解时限检查法1、肠溶胶囊，取供试品6粒，先在盐酸溶液中检查2h，每粒的囊壳均不得有裂缝或崩解现象；继将吊篮取出，用少量水洗涤后，没管各加入挡板，再按上述方法，该在人工肠液红进行检查，1h内应全部崩解，应另取6粒复试，均应符合规定。含量测定取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取细粉适量（约相当于头孢拉定70mg），置100ml量瓶中，加流动相70ml，置超声波浴中15min，再振摇10min，使头孢拉定溶解，再加流动相稀释至刻度，摇匀，虑过，取续滤液，照头孢拉定项下的方法测定，即得。第四节注射用头孢拉定的分析说明注射用头孢拉定（CefradineforInjECTion），本品为白色或类白色粉末。肌内、静脉注射或静脉滴注，成人一日2～4g，分4次注射，小儿每日每公斤体重50～100mg，分4次注射。类别属于抗生素类药。静脉滴注本品0.5g后5分钟后血药浓度为46mg/L，肌内注射0.5g后平均6mg/L的血药峰浓度(Cmax)于给药后1～2小时到达。适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等。化学式检查检查项目碱度溶液的澄清度与颜色头孢氨苄有关物质干燥失重水分细菌内毒素无菌检查注射剂的常规检查装量装量差异渗透压摩尔浓度可见异物不溶性微粒无菌细菌内毒素或热原含量测定取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于头孢拉定70mg），置100mL量瓶中，加流动相约70mL,使头孢拉定溶解，再加流动相稀释至刻度，摇匀，照头孢拉定项下的方法测定，记得。有关头孢类药物的注意事项及其危害

服用头孢类药物后喝酒等于服用毒药。

一名40岁女性在服用头孢类药物后，酒场上盛情难却，喝了一口白酒，10分钟后，昏倒在地，浑身出现潮红症状，被紧急送往医院抢救。一位老年人睡眠有障碍，喜欢吃完安定后，再喝上一些酒来促进睡眠，自认为喝点酒更有利于睡眠，不曾想差点要了性命。幸好家人及时拨打了120急救电话，避免了悲剧的发生。"这都是典型的药物和酒精混和发生的反应，市民一定要注意吃药避免饮酒。""服用头孢类药物一周内不要饮酒。"刘建强说，尽管一些市民了解吃药后不能喝酒的情况，但是服药后一周内不要饮酒却鲜为人知。酒精混药，药物抑制了解酒酶，容易形成中毒反应，通常表现为面色潮红、憋气、头痛、头晕、恶心、呕吐