格利汀类抗糖尿病药物

糖尿病的分类I型糖尿病——胰岛素依赖型糖尿病（5%）胰岛素分泌绝对不足，需要胰岛素治疗II型糖尿病——非胰岛素依赖型糖尿病（90%）组织敏感性降低或胰岛素抵抗，一般不需要胰岛素治疗，通过饮食调整和口服降糖药控制血糖第1页/共27页目前主要抗糖尿病药物胰岛素双胍类：甲福明磺酰脲类：格列吡嗪、格列美脲格列奈类：瑞格列奈、米格列奈α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖PPARγ激动剂：罗格列酮、吡格列酮第2页/共27页DPPIV抑制剂的药理机制第3页/共27页DPPIV抑制剂的结构特征第4页/共27页已上市的DPPIV抑制剂第5页/共27页Vildagliptin（Galvus，Novartis，2008）第6页/共27页Vildagliptin关键中间体的合成J.Med.Chem.2003,46,2774-2789US2008/0167479,2008BeilsteinJ.Org.Chem.2008,4No20酰胺脱水是合成腈的常用方法，可选脱水剂有很多。参见：药明康德《经典化学合成反应标准操作》第7页/共27页Saxagliptin（Onglyza，BMS，2009）300种缩合剂：Chem.Rev.2011,111,6557–6602第8页/共27页Saxagliptin关键中间体的合成J.Med.Chem.2005,48,5025-5037通过二碘甲烷与双键反应引入三元环第9页/共27页Saxagliptin关键中间体的合成关键反应：（1）酯经LAH还原、DMSO氧化两步反应制备醛（2）以(R)-α-氨基苯乙醇为手性源，经Strecker反应合成α-氨基酸（3）高锰酸钾将金刚烷氧化成金刚烷醇第10页/共27页Saxagliptin的合成WO2005/106011,2005关键反应：利用生物酶合成α-氨基酸第11页/共27页Sitagliptin（Januvia，Merck，2006）第12页/共27页Sitagliptin关键中间体的合成J.Med.Chem.2005,48,141-151吡嗪环还原得到哌嗪环第13页/共27页Sitagliptin关键中间体的合成WO2004/085378,2004乙二胺环合得到哌嗪环第14页/共27页Sitagliptin的合成J.Med.Chem.2005,48,141-151；WO2003/004498,2003关键反应：（1）利用Schollkopf试剂合成α-氨基酸（2）利用重氮甲烷延长一个C第15页/共27页Sitagliptin的合成Org.ProcessRes.Dev.2005,9,634-639关键反应：（1）β-酮酸酯经不对称催化氢化，合成β-羟基酸酯（2）Mitsunobu反应手性翻转第16页/共27页Sitagliptin的合成WO2004/085378,2004关键反应：（1）β-酮酸的合成（2）不对称催化氢化第17页/共27页Sitagliptin的合成WO2004/085661,2004关键反应：通过引入手性辅基控制手性第18页/共27页Teneligliptin（Tenelia,Mitsubishi,2012）第19页/共27页Teneligliptin的合成Bioorganic&MedicinalChemistry2012,20,5705-5719关键反应：（1）哌嗪环两个N上引入

不同取代基（2）吡唑环的合成（3）合成胺时手性的控制第20页/共27页Alogliptin（Nesina，TSD，2010）第21页/共27页Alogliptin的合成J.Med.Chem.2011,54,510-524第22页/共27页Linagliptin（Trajenta，BoehringerIngelheim，2011）第23页/共27页Linagliptin的合成J.Med.Chem.2007,50,6450-6453第24页/共27页Gemigliptin（Zemiglo，