核苷酸代谢教学

1核苷酸代谢第十章MetabolismofNucleotides核苷酸库2核酸的降解核苷酸的合成核酸的合成核苷酸的降解核苷酸不属于营养必需物质3核苷酸的生理功用作为核酸合成的原料----最主要的功能体内能量的利用形式参与代谢与生理调节----cAMP,cGMP组成辅酶----NAD,FAD,CoA活化中间代谢物---UDPG,CDP-DG,SAMATP----主要形式；GTP----蛋白质合成

UTP----糖原合成；CTP----磷脂合成4从核苷酸的组成来看核苷酸的代谢核苷酸的代谢主要是碱基的合成与分解5第十章核苷酸代谢第二节嘌呤核苷酸代谢第三节嘧啶核苷酸代谢第一节

核酸的酶促降解

6食物核蛋白蛋白质核酸(RNA与DNA)胰核酸酶RNA酶DNA酶(磷酸二酯酶)单核苷酸胰、肠核苷酸酶(磷酸单酯酶)核苷磷酸核苷酶或磷酸解)戊糖碱基核酸的消化排出，很少利用第一节核酸的酶促降解

(水解或磷酸戊糖7第二节嘌呤核苷酸代谢GMP、GDP、GTPdGMP、dGDP、dGTPAMP、ADP、ATPdAMP、dADP、dATP8一、嘌呤核苷酸的合成代谢R-5'-PPP-1'-R-5'-PATPAMPPRPP合成酶5'-磷酸核糖磷酸核糖焦磷酸9(一)从头合成途径

用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应合成嘌呤核苷酸的途径.(二)补救合成途径

利用体内游离的嘌呤碱或嘌呤核苷经过简单的反应过程,合成嘌呤核苷酸。10(一)嘌呤核苷酸的从头合成途径1、合成的过程：两个阶段,（1）次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成（2）腺苷酸(AMP)和鸟苷酸(GMP)的合成11R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMPH2N-1-R-5´-P（5´-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶（1）次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成12OHNR-5'-PCNCNNCHCHC次黄嘌呤核苷酸(IMP)在R-5’-P的C-1’上合成嘌呤环13N1C2N3C4C5C6N97NC8

甲酰基(一碳单位)甘氨酸CO2Asp甲酰基(一碳单位)Gln(酰胺基)甘氨站中间，谷氮坐下面,CO2飘天上，甲酰守两边。14(2)腺苷酸和鸟苷酸的合成①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶15AMP腺苷酸激酶ADPATPADPATPADP腺苷酸激酶ATPGMP鸟苷酸激酶GDPATPADPATPADP鸟苷酸激酶GTP二磷酸、三磷酸嘌呤核苷酸的形成部位：肝（主要）、小肠、胸腺细胞的胞液。脑、骨髓不能合成。原料：磷酸核糖，甘氨酸，天冬氨酸，谷氨酰酸，CO2，甲酰基。关键酶：PRPP合成酶，酰胺转移酶，腺苷酸代琥珀酸合成酶，IMP脱氢酶，GMP合成酶。过程：两个阶段：IMP的合成；AMP和GMP的生成。消耗氨基酸和大量ATP。16R-5-PATPPRPPPRAIMPATPGTPAMPSAMPADPXMPGMPGDP

从头合成途径（小结）17PRPP合成酶2.嘌呤核苷酸从头合成的调节主要通过产物的负反馈调节，有2个长反馈和2个短反馈ATPGTPR-5-PATPPRPP酰胺转移酶PRAIMPAMPSAMPADPXMPGMPGDP（1）2个长反馈：18（2）2个短反馈IMPAMPSXMPAMPADPGMPGDPGTPATPATPGTPIMP脱氢酶AMPS合成酶GMP合成酶19意义：产物负反馈（长、短）使核苷酸的合成能满足机体的需要，又不会过剩。交叉正反馈使腺嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸保持相对平衡。20(二)补救合成途径有两条合成途径1、嘌呤碱与PRPP直接合成嘌呤核苷酸腺嘌呤腺嘌呤核苷酸腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）HGPRT活性高APRT活性低90%嘌呤碱次黄嘌呤次黄嘌呤核苷酸鸟嘌呤鸟嘌呤核苷酸PRPPPPi次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)21腺嘌呤+1-磷酸核糖腺苷+Pi核苷磷酸化酶2、腺嘌呤与1-磷酸核糖生成腺苷,再生成腺嘌呤核苷酸腺苷+ATP腺苷激酶腺苷酸+ADP22补救合成的生理意义

1、节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。

2、某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成23(三)腺苷酸和鸟苷酸的相互转变AMPGMPXMPAMPSIMPNH3腺苷酸脱氨酶NADP+NH3NADPH鸟苷酸还原酶24(四)脱氧(核糖)核苷酸的合成在核苷二磷酸水平被还原而成OHOPOOHH碱基HOHHHOOOHOPHOOHOPOHH碱基HOHHHOOOHOPHONADPH+H+NADP++H2O核糖核苷酸还原酶dNDPNDP25NDPdNDP核糖核苷酸还原酶ADPdADP核糖核苷酸还原酶GDPdGDP核糖核苷酸还原酶UDPdUDP核糖核苷酸还原酶CDPdCDP核糖核苷酸还原酶TDPdTDP26dNDP+ATPdNTP+ADP激酶激酶dCDP+ATPdCTP+ADPdUDP+ATPdUTP+ADP激酶dGDP+ATPdGTP+ADP激酶dADP+ATPdATP+ADP激酶dNDPdNMP+Pi磷酸酶27二嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷PiPi1-磷酸核糖碱基5-磷酸核糖核苷酸酶磷酸化酶1-磷酸核糖变位酶补救途径分解代谢终末产物经尿排出PRPPCO2H2O28嘌呤核苷酸的分解代谢GMPGIX黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸IMPAMP29

正常人血浆尿酸含量：0.12～0.36mmol/L男:0.27mmol/L,女:0.21mmol/L

以尿酸及其钠盐形式存在,均难溶于水＞0.48mmol/L(8mg%),析出结晶,沉积在关节和软骨等处

痛风症●进食高嘌呤膳食时●体内核酸大量分解

(白血病,恶性肿瘤）●肾脏疾病尿酸排泄障碍血中尿酸↑●嘌呤核苷酸的过量合成30别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制NOHNNNHCH次黄嘌呤COHNNNHHN别嘌呤醇黄嘌呤氧化酶尿酸↓PRPP别嘌呤醇核苷酸嘌呤核苷酸从头合成的酶反馈PPi嘌呤核苷酸合成↓31

嘌呤核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。

采用竞争性抑制或“以假乱真”等方式抑制合成代谢中的酶，从而干扰和阻断核苷酸的合成，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。

由于肿瘤的核酸与蛋白质代谢旺盛，因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗。三、嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤类似物在体内可转变为核苷酸通过反馈抑制阻断核苷酸的合成321.嘌呤类似物NSHNNNHNSHNNNHH2N6-巯基鸟嘌呤6-巯基嘌呤（6-MP）COHNNNHHN别嘌呤醇332.氨基酸类似物N+—N—CH2—C—O—CH2—CH—COOHONH2氮杂丝氨酸（重氮乙酰丝氨酸）N+—N—CH2—C—CH2—CH2—CH—COOHONH26-重氮-5-氧正亮氨酸抑制有Gln参与的反应343.叶酸类似物氨喋呤氨甲喋呤（MTX）5,6,7,8四氢叶酸NNCH—CH2—N—H—C—N—CHOCH2CH2COOHCOOHHH2NNOHNHN

NH2NNNHH2N—CH2—N——C—N—CHOCH2CH2COOHCOOHHR叶酸类似物HCH3抑制有一碳单位参与的反应35甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX6-MP

6-MP核苷酸

36第三节嘧啶核苷酸代谢HHHUMP、UDP、DTPdUMP、dUTPCMP、CDP、CTPdCMP、dCDPdCTPdTMPdTMPdTMP37一、嘧啶核苷酸的合成代谢(一)嘧啶核苷酸的从头合成

1、合成的过程：（1）UMP的合成（2）CMP的合成、dTMP的合成38HCO3-(CO2)GlnATP氨基甲酰磷酸CPS－ⅡNH2O=COP_氨基甲酰天冬氨酸COH2NCCH2CHCOOHNHOHOAsp天冬氨酸氨基甲酰基转移酶（1）UMP的合成OMPPRPPPPiCOHNCCHCCOOHNHO乳清酸UMP二氢乳清酸二氢乳清酸酶39两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较分布线粒体(肝)胞液(各种细胞)氮源氨谷氨酰胺变构激活剂N-乙酰谷氨酸ATP、PRPP变构抑制剂无

UMP(哺乳动物)功能尿素合成嘧啶合成氨基甲酰磷酸合成酶I氨基甲酰磷酸合成酶II(CPS-I)(CPS-II)40NCNCCCAspCO2GlnNH2HCH2CHOOCHOOC嘧啶碱合成的元素来源41（2）胞嘧啶核苷酸(CTP)的合成ATPCOHNCCHCHNOR-5'-P尿苷酸激酶UDPUMP二磷酸尿苷激酶ADPUTPATPADPGlu,ADP+PiCONCCHCHNNH2R-5'-P-P-PGln,ATPCTPCTP合成酶UTP→CTP，在三磷酸上NDP→dNDP，在二磷酸上其他互变都在一磷酸上42ATP激酶dTDP激酶ADPdTTPATPADPdTMP（3）脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)的合成dUDPPidCMPNH3dTMP合成酶FH2N5,N10-甲烯FH4COHNCC-CH3CHNOdR-5'-PdTMPCOHNCCHCHNOdR-5'-PdUMPFH4FH2还原酶NADP+NADPH+H+嘧啶核苷酸的从头合成原料：磷酸核糖，天冬氨酸，谷氨酰氨，CO２，甲烯基部位：肝细胞胞液。关键酶：PRPP合成酶，天冬氨酸氨甲酰转移酶，氨基甲酰磷酸合成酶II（CPS-II）。过程:1、先合成嘧啶环，再合成嘧啶核苷酸.

２、胞嘧啶核苷酸的合成发生三磷酸水平上。

3、dTMP是由dUMP经甲基化而成。43CTPdTMPHCO3-GlnATP氨基甲酰磷酸氨甲酰天冬氨酸乳清酸OMPUMPPRPPPPi2.从头合成的调节ATP+CO2+GlnPRPPATP氨基甲酰磷酸氨甲酰天冬氨酸PRPPATP+5'-磷酸核糖OMPUMPUTPCTP嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸由合成产物对3个关键酶酶1：CPS-II酶2：天冬氨酸氨甲酰转移酶酶3：PRPP合成酶Asp①(动物)②(细菌)③③的负反馈调节来实现。ATP45嘧啶核苷酸合成调节的意义1、产物负反馈使嘧啶核苷酸的合成能满足机体的需要又不过剩，同时也使不同嘧啶核苷酸的合成保持相对平衡。2、嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸同时对PRPP合成酶的调节可使嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成保持相对平衡。46(二)嘧啶核苷酸的补救合成尿嘧啶胸腺嘧啶乳清酸胸苷激酶,TK与恶性肿瘤有关嘧啶嘧啶核苷酸+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶+PRPP嘧啶核苷嘧啶核苷酸+ADP核苷激酶+ATP47二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷

核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶48胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATAC糖异生49

嘧啶核苷酸与嘌呤核苷酸分解代谢最大的不同是嘧啶环的裂解，最后生成β-氨基酸、CO2、氨。

嘧啶碱的降解产物易溶于水，故嘧啶代谢异常的疾病较少。

乳清酸尿症是缺乏从头合成途径酶所致的原发性遗传病。COHNCCHCCOOHNHO乳清酸COHNCCHCCOOHNOR-5'-PPRPPPPi磷酸