2022胃癌的临床与精准治疗

2022胃癌的临床与精准治疗（全文）1胃癌治疗存在的机会与挑战？众所周知，胃癌无论在全球还是中国，发病率都居高不下，但胃癌药物研发进展非常缓慢，目前为止，胃癌治疗的整体预后很不乐观。从化疗时代、靶向治疗时代再到现在的免疫治疗时代，胃癌发展历程可以说是举步维艰。临床中，胃癌的治疗通过建立分期和以分子靶点为指导的精准治疗体系，按照分期诊断分为局部进展期胃癌和晚期胃癌。随着对胃癌的分子生物学特征日渐了解，研究人员将胃癌分型为局部进展期胃癌与晚期胃癌，其中包括HER2阴性、HER2阳性、MSI-H的状态以及EBV。以分子靶点为指导的这种精准治疗体系搭建，研究人员做得越来越扎实。但由于胃的基础组织结构和功能的特异性，与其他实体肿瘤相比，胃癌个体与胃癌原发灶或转移灶的肿瘤内都存在强大异质性。从空间分布来说，比如HER2阳性患者，胃癌肿瘤会呈局部分布，而不是像尿路上皮癌和乳腺癌弥漫式分布。从时间发展来看，HER2靶点或可能出现“从阴到阳再从阳到阴”的动态变化过程。而这些动态变化在临床治疗中带来非常大的影响，但目前国际中胃癌治疗标准规范还是比较单一。对于局部进展期胃癌患者来讲，治疗方式正在从单纯术后治疗，进入到术前联合术后的治疗模式。目前，胃癌治疗模式共有三种。值得一提的是术前治疗，与美国的术前的治疗新辅助放化疗不同的是，欧洲为三药联合，而对于亚洲人群，患者主要是以日韩为代表，这是由于中国的病人分期相对发展较晚。基于中国患者需求，研究人员开展了首个全球样本量最大的新辅助联合术后治疗，通过与亚洲术后标准组对比，观察到患者生存提高了8%，对比晚期胃癌患者死亡率下降30%以上，可以改变了中国胃癌患者的治疗预后情况。除原有单纯化疗，现阶段正在进入靶向、免疫联合治疗时代。在企业与研究人员探索过程中，大多致力于可切除手术的患者治疗。原有单纯化疗其部分缓解率（pCR率）只能达到5%-10%，而现在免疫联合治疗理念，可以使患者pCR率超过25%，大大提高患者治愈率。其中，对于局部进展HER2阳性的病人，无论在欧洲和中国的临床数据中，PCR率都有明显的提高。令人惊喜的是，免疫治疗不但可以在MSI-H肠癌有显著的疗效，也可以为MSI-H胃癌患者带来更高的pCR率。可以预见，免疫治疗在胃癌领域治愈率未来或会达到95%以上。另外，我和团队在临床探索中发现，在局部进展期的EBV感染患者中，应用免疫联合化疗治疗，可以明显观察到患者病灶缩小，并且术后病理显示无异常，达到pCR。以及，在探索多队列的EVB阳性中来看，免疫治疗在一、二线胃癌患者中均疗效显著。当然在治疗EBV阳性胃癌患者中，不能单纯应用PD-1联合化疗，更不可能达到像韩国发表研究所提到的，可以达到1%的治愈率。2晚期胃癌的靶向和免疫治疗时代在晚期胃癌患者的治疗过程当中，首先要关注胃癌异质性。以乳腺癌抗HER2治疗为例，从最初的一线曲妥珠单抗的成功获批，此后很多研究都以失败告终。直到2020年，我们才看到DS8201和中国的RC-48ADC的动静。在此期间，乳腺癌研究经历了10多年，走过的许多弯路，这凸显着抗HER2治疗的难度。但类比起来，HER2胃癌的治疗更具挑战。现代医学至今还不能完全复制“异病同治”的理念因此，我们要关注胃癌特殊的生物学特征，寻求差异化治疗方法。为克服这种困难，我和团队做了大量研究。1、克服靶向HER2胃癌治疗耐药通过构建曲妥珠单抗耐药的PDX模型，多组学、多维度探索HER2阳性患者治疗过程中的耐药机制和表达改变，包括旁路、下游、治疗后细胞周期的活跃、HER2的活化、PI3K的继发突变等。经研究发现，多种分子或通路参与了曲妥珠单抗继发耐药，曲妥珠单抗联合细胞周期抑制或抗HER3药物可能是较好的克服HER2耐药策略。在克服靶向HER2胃癌治疗耐药的试验中，我和团队经历了TDM-1的失败，但在实验室中发现，RC48-ADC对HER2高中低表达抑瘤率相似，并在临床前试验模型发现RC48-ADC与蛋白表达相关，且与扩增与否无关，无论胃癌HER2高中低表达均有效。所以在确证性研究中，我们增加了筛选手段与人群，使获益人群增加近30%。除胃癌外，我们还将研究推衍到尿路上皮癌，后RC48-ADC因惠及其他瘤种获FDA突破性疗法，成为国际首个中低表达HER2-ADC。对于抗HER2治疗，我们必须要结合癌肿的生物学特征和药物特征，确定患病人群，有充分的临床前研究，才可以推进相应临床试验进展。在抗HER2治疗领域，还有一款药不得不提，那就是DS-8201。除了全球都在看好的疗效外，其高度肺损伤的安全性问题也不容忽视。还有小分子HER2抑制剂吡咯替尼应用到胃癌中，有效率仅为13%，后通过联合CDK4/6抑制剂疗效显著上升。2、HER2阳性胃癌免疫微环境分析研究观察到，HER2阳性与阴性微环境是不同的，在HER2阳性的患者中，针对免疫治疗更加敏感。国际上，一项HER2抑制剂与PD-1抑制剂的联合试验，结果显示，由于曲妥珠单抗与帕博利珠单抗的协同作用，提高了HER2阳性患者的一线客观缓解率（ORR）目前，除美国外，全球范围内还没有批准该靶免联合治疗胃癌的适应症。国内，北京医学院与康宁杰瑞的双抗抑制剂也进行了一系列研究合作。其中，在前线至二线治疗，抗HER2+KNO26+KN046联合爬坡中，有效率可以达到50%以上。3、晚期HER2阴性人群治疗除HER2阳性患者，大家关注的还有HER2阴性人群的治疗。在HER2阴性研究探索中，有喜有忧。其中，CheckMate649奠定了胃癌研究基本方向，在这过程中，该研究经历过两次剂量与人群样本量的增加，是有史以来最大的胃癌前瞻性干预性的临床研究。令人遗憾的是KEYNOE062没有达到预测终点。总体来说，HER2阴性胃癌的一线治疗是非常多的，预计今年年底到明年上半年部分试验结果将披露。细数HER2阴性胃癌二线治疗，只有雷莫卢单抗桥结研究的成功。经历各种困难后，研究人员虽然观察到了无进展生存期（PFS）延长，但是生存期（OS）并不明显。4、对于免疫治疗，远不止PD-L1实际免疫环境比单一靶点PD-1/PD-L1要复杂得多，特别是免疫调控网MSI-络，互相之间是纠结和交叉的。所以，如何来选择治疗人群，对于研究人员来说非常困难。2021年11月获批上市的PD-L1恩沃利单抗用于治疗晚期MSI-H实体瘤（包括胃癌）治疗，改写了胃癌诊疗指南，其中国首个篮子试验，直接改变了罕见肿瘤临床研究模式。在这项试验中，我们首先把一些特别敏感的人群筛选出来，包括H/dMMR的胃肠癌患者，在研究结果中，恩沃利单抗安全性优势突出，极大提高了患者就医的便捷性和依从性，在社区诊所甚至居家即可接受治疗。国内现阶段胃癌的一线治疗还没有获批的PD-1单抗，但在二线有多款获批。但PD-L1的表达并非绝对的疗效标志物，对于PD-L1治疗来说，免疫治疗获益人群仍不明确。对于免疫治疗，我们必须要通过多维度联合分析肿瘤微生态、多组学联合分析肿瘤微生态、多组学联合外周围环境，结合临床标准研究队列，来探索标志物，解析消化道肿瘤微生态和肿瘤微环境。目前，我们在这方面进行了很多工作，包括蛋白组分型、基因组拷贝数变异负荷、24基因RNAIO-score、液态活检、免疫微环境分析、肠道菌群多样性等转化研究，进而优化消化道肿瘤的精准治疗。研究发现，弥漫性胃癌患者的其中一种亚型对拷贝数增加的患者对免疫治疗不敏感，甚至会出现爆发性进展，这是很重要的，还需要进行前瞻性验证。由于蛋白组学技术的不断更迭，指导了胃癌精准分子分型和靶点的挖掘，其与胃癌患者之间关系的结果预计在明年披露。还有最重要的一点，研究中，我们认为在MMSI-H的人群中，IO-pred与ICI疗效显著相关。除此之外，免疫治疗目前最大的问题还是耐药，如何解决将是未来重要的环节。现阶段，免疫耐药的机制仍未研究透彻，已经明确的机制尚无有效治疗的药物，已有的方案仍有耐药率、疗效和安全性的不足。特别是胃癌，只走ME-too和bio-similar的道路是不通的，希望有更多的first-in-clas研究能攻克以上问题。3、其他靶点的联合探索1c-met抑制剂Savolitinib靶向MET早期临床研究疗效有限，但患者具有独特的生物学行为和药物敏感性，提示MET扩增人群获益的可能。经过多年试验，PDX临床前研究提示pMET和MET扩增具有很高的一致性，MET靶向抑制剂Volitinib在pMET表达和MET扩增PDX模型中抑瘤作用较好。其中，在非小细胞肺癌领域，该药成功上市。但在胃癌中，由于观察到患者较差的预后，易发生肺间质与腹膜的转移，目前试验还在临床中。2、靶向FGFR治疗进展对于FGFR靶点的研究还是有很多布局的。一是FGFR的单抗，目前正处于II/期临床研究中，另外一个是针对FGFR的habitor。最近研究发现的一款新药在胃癌FGFR表达不高的患者中，疗效很好，这对精确抑制胃癌是特别有益的。3、靶向Claudin18.2治疗还有大家最关心的Claudin18.2。Claudin18.2与HER2阳性共表达比较少，在一项停滞多年的II期试验中，其疗效优异，目前已完成了III期随机对照研究的入组，结果预计将在明年披露。我觉得关于Claudin18.2还处于正在探索的阶段，研究人员对该靶点还是非常有信心的。早在2017年，科研人员就开始探索Claudin18.2CAR-T的治疗。在CAR-T的治疗过程中，发现其对Claudin18.2的抑制作用非常强，患者在短时间内肿瘤就完全消失。毫无疑问，Claudin18.2可以成为胃癌治疗的潜在靶点。研究证实，Claudin18.2不单纯在胃癌中有高表达，胰腺癌、胆道肿瘤、非小细胞肺癌和其他肿瘤都可以观察到。目前，对于单抗、双抗、ADC新的药物都在同步研发，各管线竞争非常激烈。可以预见，Claudin18.2未来将是个大热靶点。同时，我们团队也对Claudin18.2的免疫微环境特征进行分析，发现其针对CD8、CD4阳性的免疫细胞非常活跃，或可协助CAR-T细胞发挥杀伤作用。相对地，在免疫微环境中，PD-L1的表达是比较低的。在抗Claudin18.2治疗后，其PD-1表达是否能上调，还需要未来免疫治疗联合能为其提供一些理论基础。现阶段Claudin18.2单抗较多，研究人员在围绕新药探索新药一—Claudi