乙型肝炎医师规范化培训

乙型肝炎医师规范化培训HBV是嗜肝DNA病毒〔Hepadnavirus〕科中正嗜肝DNA病毒属的一员。HBV已发现有A~I9个基因型，在我国以C型和B型为主。与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌。HBV的抵抗力较强，但65℃10h、煮沸10min或高压蒸气均可灭活。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。2021/11/142全球HBV感染流行情况20亿人曾感染HBV,占全球人口1/3慢性HBV感染者约3.5~4亿，其中亚洲占2/3,中国占1/3全球60亿人口15%~25%最终将死于与HBV有关肝病每年全球死亡75~100万例，占死因第10位LavanchyD.JViralHepatitis.2004;11:97-1072021/11/143中国乙肝病毒感染现状9.74%in19927.18%in2006全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例2021/11/144

甲型乙型丙型丁型戊型传染源急性病人隐性感染者急性病人慢性病人慢性病毒携带者（同乙型）(同乙型)(同甲型)传播途径粪-口体液（水平）：输血/血制品注射器/针制品/手术皮肤黏膜损伤性接触母婴（垂直）！（同乙型）（尤输血/血制品）(同乙型)

(同甲型)易感性与免疫力终身免疫较持久（产生抗-HBs者）未明未明不持久流行特征可暴发秋冬(散发)全球不均衡散发/家庭集聚不明显全球不均衡散发/输血流行不明显全球不均衡散发不明显全球不均衡可暴发秋冬(散发)全球不均衡2021/11/145传染源急性、慢性患者、亚临床患者和病毒携带者以慢性患者和病毒携带者最为重要传染性贯穿整个病程2021/11/146传播途径血液传播：为最主要的传播途径。母婴传播：可发生在宫内传播，围产期传播和产后密切接触传播。密切接触传播：现已证实唾液、精液和阴道分泌物中都可检出HBV。其他如虫媒传播途径等尚未得到证实。2021/11/147易感人群抗HBs阴性者均易感高危人群新生儿医务人员职业献血员2021/11/148流行特征世界性分布：分为高、中和低度三类流行区，我国属高度流行区。与年龄、性别有关：随着年龄的增长HBsAg阳性率有逐渐增长的趋势，男性患者和携带者多于女性。以散发为主，有家庭聚集现象，爆发仅见于输血后肝炎和血液透析中心。无明显季节性。2021/11/149HBV感染呈世界性流行，全球约20亿人曾感染过HBV，其中亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。2006年流行病学调查，我国1-59岁人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。2021/11/1410HBV感染的转归“持续病毒复制〞

是慢性乙肝病情进展的主要病因肝细胞癌急性HBV感染慢性

HBV

感染5%-10%成年期感染95%围产期/婴幼儿期感染肝硬化慢性肝炎5年內12%-20%5年內6%-15%5年內20%-23%10％-30%失代偿肝硬化2021/11/1411慢性乙肝自然史慢性乙肝5年发生 率8%~38%肝硬化

5年发生率10%~17%肝癌代偿期肝硬化5年累计发生 率约20%失代偿期肝硬化5年存活率约

14%~35%全球肝癌主要由HBV/HCV引起，占所有癌症约5%，占第5位ChenDS,etal.JGastroenterolHepatol.1993;8:470-475.SeeffL,etal.NEnglJMed.1987;316:965-970.FattovichG,etal.JHepatol.2021;48:335-352.2021/11/1412临床表现

2021/11/1413急性肝炎急性黄疸型肝炎：甲、戊型多见，总病程1～4个月黄疸前期〔平均5～7d〕：发热、疲乏、食欲下降、恶心、厌油、尿色加深，转氨酶水平升高黄疸期〔2～6周〕：皮肤巩膜黄染，肝脏肿大伴有压痛，浓茶样尿，转氨酶升高及血清胆红素升高恢复期〔1～2月〕：黄疸渐退，病症消失，肝脾回缩，肝功能复常2021/11/1414急性无黄疸型肝炎起病较缓，无黄疸，其余病症与急性黄疸型的黄疸前期相似。可发生于5型病毒性肝炎中的任何一种。由于无黄疸而不易被发现，而发生率那么高于黄疸型，成为更重要的传染源。2021/11/1415慢性肝炎

常见于乙、丙、丁型肝炎轻度慢性肝炎病情轻，可有疲乏、纳差、厌油、肝区不适、肝肿大、压痛、轻度脾肿大。肝功能指标仅1或2项轻度异常。中度慢性肝炎：居于轻度和重度之间重度慢性肝炎有明显或持续的肝炎病症，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，进展性脾肿大，肝功能持续异常。具有早期肝硬化的肝活检病理改变与临床上代偿期肝硬化的表现。2021/11/1416重型肝炎〔肝衰竭〕在慢性乙肝病毒感染者中年发病率0.2%~0.5%，病死率高。病因及诱因复杂:重叠感染、妊娠、HBV前C区突变、过度疲劳、饮酒、应用肝损药物、合并细菌感染等。表现一系列肝衰竭症候群：极度乏力，严重消化道病症，神经、精神病症;有明显出血现象，凝血酶原时间显著延长,PTA<40％;黄疸进展性加深，每天TB上升≥17.1mol/L;可出现中毒性鼓肠，肝臭，肝肾综合征等;可见扑翼样震颤及病理反射，肝浊音界进展性缩小;胆酶别离，血氨升高。2021/11/1417㈣淤胆型肝炎

亦称毛细胆管炎型肝炎。急性淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎，但病症轻。慢性淤胆型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化根底上发生。有梗阻性黄疸临床表现：巩膜、皮肤黄染，消化道病症较轻，皮肤瘙痒，大便颜色变浅，肝大。肝功能检查血清总胆红素明显升高，以直接胆红素为主，γ-GT或GGT，ALP或AKP，TBA，CHO等升高。ALT,AST升高不明显，PT无明显延长，PTA＞60％。应与肝外梗阻性黄疸鉴别。2021/11/1418㈤肝炎肝硬化

根据肝脏炎症情况分为两型活动性肝硬化：有慢性肝炎活动的表现，常有转氨酶升高、白蛋白下降。静止性肝硬化：无肝脏炎症活动的表现，病症轻或无特异性。2021/11/1419

根据肝组织病理及临床表现分为两型代偿性肝硬化早期肝硬化，属Child-PughA级无明显肝功能衰竭表现无腹水、肝性脑病或上消化道出血失代偿性肝硬化中晚期肝硬化，属Child-PughB、C级有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白＜35g/L，A/G＜，胆红素＞35mol/L，凝血酶原活动度＜60%。有腹水、肝性脑病及上消化道出血2021/11/1420㈥特殊人群的肝炎小儿病毒性肝炎多为隐性感染感染HBV后易成为HBsAg携带者小儿慢性肝炎以乙型和丙型多见，病情大多较轻。

2021/11/1421老年病毒性肝炎老年急性病毒性肝炎以戊型肝炎较多见。

黄疸发生率高，黄疸程度较深，持续时间较长。淤胆型较多见，合并症较多。重型肝炎比例高，病死率较高。2021/11/1422妊娠合并肝炎病情较重，尤其以妊娠后期为严重。消化道病症较明显，产后大出血多见。较易开展为肝衰竭，病死率较高，对胎儿有影响〔早产、死胎、畸形〕。2021/11/1423图瘀斑〔手〕图瘀点〔腹部〕2021/11/1424图脐疝图腹壁静脉曲张2021/11/1425实验室检查

2021/11/1426㈠肝功能检查

血清酶测定ALT：反映肝细胞功能的最常用指标。AST：存在于线粒体中，意义与ALT一样。ALP：肝外梗阻性黄疸、淤胆型肝炎患者及儿童可明显升高。-GT：肝炎活动期时可升高，肝癌患者或胆管阻塞、药物性肝炎等患者中可显著升高。CHE：提示肝脏储藏能力，肝功能有明显损害时可下降。AFP2021/11/1427胆红素测定黄疸型肝炎患者血清胆红素升高重型肝炎患者血清总胆红素常超过171mol/L血清胆红素升高常与肝细胞坏死程度相关血清蛋白测定慢性肝炎中度以上、肝硬化、重型肝炎时血清白蛋白浓度下降血清球蛋白浓度上升白蛋白/球蛋白〔A/G〕比例下降甚至倒置2021/11/1428PT测定：PTA＜40%或PT延长一倍以上时提示肝损害严重。血氨浓度测定：重型肝炎，肝性脑病患者可升高。肝纤维化指标HA：敏感性较高。PC-Ⅲ：持续升高提示病情恶化并向肝硬化开展。Ⅳ-C：与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特异性。LN：反映肝纤维化的进展与严重程度，在慢性肝炎、肝硬化及原发性肝癌时明显增高。2021/11/1429乙型肝炎HBsAg与抗-HBsHBsAg阳性说明存在现症HBV感染。HBsAg阴性说明排除HBV感染或有S基因突变株存在。抗-HBs阳性表示对HBV有免疫力，见于乙肝恢复期、过去感染及乙肝疫苗接种后。抗-HBs阴性说明对HBV易感。HBV感染后可出现HBsAg和抗-HBs同时阴性，即“窗口期〞，此时HBsAg已消失，抗-HBs仍未产生。2021/11/1430HBeAg与抗-HBeHBeAg持续阳性说明存在HBV活动性复制，提示传染性较大，容易转为慢性。抗-HBe持续阳性HBV复制处于低水平，HBVDNA和宿主DNA整合。前C区基因变异，不能形成HBeAg。

乙型肝炎2021/11/1431HBcAg与抗-HBc

HBcAg常规方法不能检出，阳性表示血清中存在Dane颗粒，HBV处于复制状态，有传染性。抗-HBcIgM高滴度提示HBV有活动性复制，低滴度应注意假阳性。仅抗-HBcIgG阳性提示为过去感染或现在的低水平感染。

乙型肝炎2021/11/1432HBVDNA病毒复制和传染性的直接指标。定量对于判断病毒复制程度、传染性大小、抗病毒药物疗效等有重要意义。

乙型肝炎2021/11/1433丙型肝炎抗-HCV是存在HCV感染的标志。抗-HCVIgM持续阳性，提示病毒持续复制，易转为慢性。抗-HCVIgG可长期存在。HCV感染后1~2周即可从血中检出HCVRNA，治愈后那么很快消失。2021/11/1434㈣其他实验室检查血常规检查急性肝炎初期白细胞正常或略高，黄疸期白细胞减少，淋巴细胞相对增多，偶可见异型淋巴细胞。肝炎肝硬化伴脾功能亢进时可有三系减少。尿常规检查尿胆红素和尿胆原测定：肝细胞性黄疸时两者均阳性，梗阻性黄疸以前者为主，溶血性黄疸以后者为主。深度黄疸或发热患者，尿中可出现蛋白质、红细胞、白细胞或管型。2021/11/1435超声检查动态地观察肝脾的形态、大小、血管分布情况观察胆囊大小、形态，胆囊壁的厚薄探测有无腹水、有无肝硬化显示肝门部及后腹膜淋巴结是否肿大2021/11/1436并发症2021/11/1437㈠急性肝炎胆囊炎：多由B超发现，常无临床表现。心电图异常：主要是节律、T波改变，均为一过性，随肝炎的恢复而恢复。HBV或HCV相关性肾炎。急性丙肝那么常有自身免疫性损害。2021/11/1438㈡慢性肝炎消化系统：胆道炎症、胰腺炎、胃肠炎等。内分泌系统：糖尿病等。血液系统：再生障碍性贫血、溶血性贫血等。循环系统：心肌炎、结节性多动脉炎等。泌尿系统：肾小球肾炎、肾小管酸中毒等。皮肤：过敏性紫癜等。肝硬化及肝细胞癌：在我国，乙型肝炎是肝硬化和肝细胞癌的主要病因，其次为丙型肝炎。2021/11/1439㈢重型肝炎

肝性脑病：不同程度的精神神经病症及体征。出血：皮肤黏膜、消化道出血及颅内出血，以皮肤及消化道出血为常见。肝肾综合征：少尿、无尿、氮质血症、电解质平衡失调等。继发感染菌血症、肺炎、腹膜炎等。感染病症常不典型，血白细胞轻度增高。自发性腹膜炎多见，仅半数患者有腹部压痛、反跳痛，腹水培养细菌阳性率较低。2021/11/1440其他电解质紊乱和酸碱平衡失调急性呼吸窘迫综合征低血糖心血管和血流动力学异常脑水肿多器官功能衰竭2021/11/1441㈣淤胆型肝炎

脂溶性维生素缺乏症胆汁性肝硬化2021/11/1442乙型肝炎的诊断急性乙型肝炎：HBsAg滴度由高到低，消失后抗-HBs阳性或急性期抗-HBcIgM滴度高，抗-HBcIgG阴性或低水平者慢性乙型肝炎

阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBV

DNA和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。

阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg和HBV

DNA阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎可进一步分为轻度、中度和重度2021/11/1443HBV

携带者a.慢性HBV携带者：血清HBsAg和HBVDNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。b.非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBVDNA检测不到(PCR法)或低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:Knodell

肝炎活动指数(HAI)<4或其他的半定量计分系统病变轻微。5.隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBVDNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)

抗-HBc阳性。另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。2021/11/1444鉴别诊断

2021/11/1445其他原因引起的黄疸溶血性黄疸肝外梗阻性黄疸2021/11/1446其他原因引起的肝炎其他病毒引起的肝炎感染中毒性肝炎药物引起的肝损害酒精性肝炎自身免疫性肝病脂肪肝及妊娠期急性脂肪肝肝豆状核变性2021/11/1447治疗2021/11/1448最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间慢性乙型肝炎的总体治疗目标2010年指南中删除了2005年指南的“消除HBV”提法。目前抗病毒治疗只能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒，慢性乙肝的治疗需要一个长期的过程。2021/11/1449慢性乙型肝炎的治疗方法抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进展标准的抗病毒治疗2021/11/1450抗病毒治疗的一般适应证(1)HBVDNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN；(3)如ALT<2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。(4)具有(1)并有(2)或(3)的患者应进展抗病毒治疗2021/11/1451HBVDNA+++ALT>ULN--年龄>40>40-疾病进展证据有抗病毒肝活检肝活检抗病毒治疗的一般适应证对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗2021/11/1452HBeAg持续阳性>40岁者预后差ChenY.Hepatology2021;51:4352021/11/1453慢性乙肝的治疗策略〔聚乙二醇〕干扰素-核苷(酸)类似物双重机制免疫调节作用抗病毒作用单一机制有效的抗病毒作用新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略2021/11/1454治疗乙型肝炎药物聚乙二醇干扰素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-12202119921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韦聚乙二醇干扰素-2a阿德福韦酯拉米夫定IFN-USFDASFDA替诺福韦2021/11/1455目前抗病毒药物特点比较核苷〔酸〕类似物口服给药抑制病毒作用强不良反响少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反响较明显不适于肝功能失代偿者。2021/11/1456HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者普通IFN-3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月(I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。聚乙二醇IFN-2a180g具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进展调整。2021/11/1457HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高，疗程宜长(I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，疗程至少1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进展调整。2021/11/145884NiederauC,etal.NEngJMed1996;334:1422-7.病人生存率无并发症患者的比例月月24364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg去除IFN治疗未获得HBeAg去除P=0.004*P=0.018*IFN治疗后取得HBeAg血清转换

对临床结局的影响2021/11/1459欧洲研究02040608037%100EOT

60%治疗结束后

(5年)HBeAg转换率

(%)亚洲研究01040304050HBeAg转换率

(%)

(6个月77/26629%EOT

24%63/26653/172*31%

(3年)治疗结束后

Janssenetal.Lancet2005;

Busteretal.Gastroenterology2021Wongetal.Hepatology2021PEG干扰素治疗后HBeAg血清转换持久2021/11/1460IFN抗病毒疗效的预测因素(1)治疗前ALT水平较高；(2)HBVDNA<2108拷贝／ml(3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治疗12周或24周时，血清HBVDNA不能检。

(11)在PegIFN2a治疗过程中，定量检测HBsAg水平或

HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。2021/11/1461干扰素治疗的禁忌证2021/11/1462拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定基于核苷〔酸〕类似物的长期治疗2021/11/1463HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者拉米夫定100mg，每日1次口服。阿德福韦酯10mg，每日1次口服。恩替卡韦0.5mg，每日1次口服。替比夫定600mg，每日1次口服。在到达HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再稳固至少1年〔经过至少两次复查，每次间隔6个月〕仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。2021/11/1464HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。但疗程应更长：在到达HBVDNA低于检测下限、ALT正常后，至少在稳固1年半〔经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已到达2年半者，可考虑停药〔II〕。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。2021/11/1465抗病毒治疗可延缓慢性乙型肝炎疾病进展LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病进展：Child-Pugh评分增加≥2分，SBP，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡2021/11/1466延长ETV治疗可改善组织学结果基线第48周长期*01020304050600102030405060基线第48周长期*Knodell炎症坏死评分

Ishak纤维化评分12345脱落00–34–67–910–14脱落19.ChangTT,etal.Hepatology2021(52):886-893676患者数〔例〕患者数〔例〕2021/11/14673912151821242730（月）6基本疗程1年评价疗效（至完全应答）巩固阶段HBeAg阳性CHBHBeAg阴性CHBHBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月监测〔化学、血清学标志、HBVDNA〕：前3月每月查，此后每3月查疗程：完成1年根本疗程后进展评价，如到达完全应答进入稳固阶段完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程2021/11/1468稳固治疗时间长，停药后复发率低P稳固治疗≤8月稳固治疗>8月020406080100024681012随访月累计复发率%ChienR-N,etal.

Hepatology

2003;

38:

1267-1273.对82例承受LAM治疗的患者进展分析,所有患者承受平均16个月的LAM治疗获得完全应答(HBeAg血清学转换,HBVDNA检测不到,ALT正常)平均随访44月．2021/11/1469延长LAM稳固治疗时间可减少复发70706050403020100012345HBeAg消失后稳固治疗≥12个月HBeAg消失后稳固治疗<12个月累积复发率〔%〕随访时间〔年〕暴露于风险患者数≥12个月<12个月6111761117348123491433212LeeHWetal.Hepatology.2021;51(2):415-21.LAM单药治疗HBeAg(+)初治慢乙肝患者的cox回归说明，HBeAg转换或消失后稳固治疗时间大于12月者SVR明显高小于12月者2021/11/1470代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA≥104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBVDNA≥103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开场，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(III)。2021/11/1471失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBVDNA，不管ALT或AST是否升高，建议在知情同意的根底上，及时应用核苷〔酸〕类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证(Ⅱ)。2021/11/1472核苷(酸)类似物治疗的相关问题：

预测疗效和优化治疗核苷〔酸〕类似物治疗的路线图概念〔roadmap〕:强调治疗早期病毒学应答的重要性，并根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。从而提高长期疗效和减少耐药发生。各个药物的最正确监测时间点和判断界值可能有所不同。对于应答不充分者，采用用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。2021/11/1473QL=检测下限(聚合酶链反响(PCR)-检测不到<300copies/mL用COBAS®Amplicor™)†从锁定数据库来的初步数据DiBisceglieetal.200624周HBVDNA,copies/mL替比夫定拉米夫定HBeAg-阳性(n=921)HBeAg-阴性(n=446)≤QL

300–3log

3–4log

>4log≤QL

300–3log

3–4log

>4log203146576383791071656860255887863200204060801001781571820162410202年时PCR阴性〔%〕早期(24周)强效病毒抑制与2年疗效相关(替比夫定及拉米夫定)

2021/11/1474路线图--24周应答不理想患者应该及早加药KeeffeEBetal.ClinGastroenterolHepatol.2007加一种无穿插耐药的药物每3个月随访一次换/加另一种药物或继续每3个月随访一次继续每6个月随访一次不充分应答>3log10copies/mL完全应答

<300copies/mL局部应答300to3log10

copies/mL12周时:评估是否原发无应答开场治疗24周时:疗效的早期预测因素2021/11/1475耐药相关几个概念图解GhanyMGetal.Hepatology.20212021/11/1476乙型肝炎病毒耐药的危害病毒反跳、ALT复升HBeAg血清转换率降低、肝脏病理进展死亡0.25%肝炎活动1年30%；5年80%急性肝衰竭0.5%肝移植失败急性加剧5%LokASFetal.Gastroenterology.2003肝癌2021/11/14771Laietal.ClinInfectDis.2003;2Westlandetal.Hepatology.2003;

3

ColonnoRetal.EASL.2007;4Ganeetal.EASL.2006Year4Year2Lamivudine1020406080Year1Year3耐药发生率(%)Entecavir(LAM-耐药)3Telbivudine4Adefovir20%2%11%18%29%5%15%Entecavir(初治)3Year524%42%53%70%65%0.3%0.4%0.1%0.8%12%20%25%40%核苷〔酸〕类似物初治和经治患者5年的耐药率2021/11/1478一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4严格掌握治疗适应证1谨慎选择核苷（酸）类药物2治疗中密切监测、及时联合治疗3尽量避免单药序贯治疗5核苷〔酸〕类似物耐药的预防和治疗

(五条根本原那么)2021/11/1479严格掌握治疗适应证1对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者，特别是当这些患者＜30岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。核苷〔酸〕类似物耐药的预防和治疗

(五条根本原那么)2021/11/1480谨慎选择核苷（酸）类药物2开场治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。注意:无适应证不轻易开场抗病毒治疗,但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人!!!核苷〔酸〕类似物耐药的预防和治疗

(五条根本原那么)2021/11/1481治疗中密切监测、及时联合治疗3定期检测HBVDNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者，宜尽早采用无穿插耐药位点的核苷〔酸〕类药物联合治疗。核苷〔酸〕类似物耐药的预防和治疗

(五条根本原那么)2021/11/1482一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开场升高时就加用阿德福韦酯联合治疗。替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。核苷〔酸〕类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应防止替比夫定和PEG-IFN联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。核苷〔酸〕类似物耐药的预防和治疗

(五条根本原那么)2021/11/1483尽量避免单药序贯治疗5有临床研究显示，因对某一核苷〔酸〕类似物发生耐药而先后改用其它核苷〔酸〕类药物治疗，可筛选出对多种核苷〔酸〕类耐药的变异株。核苷〔酸〕类似物耐药的预防和治疗

(五条根本原那么)2021/11/1484AASLDGuideline.Hepatology2021EASLGuideline.JHepatol2021指南关于耐药挽救治疗的建议2021/11/1485患者的监测和随访2021/11/1486家族史增加患者发生HCC和肝硬化的风险YuMW等对台湾慢性HBV携带者及其HCC家族史进展了调查，发现如HBV感染者直系亲属有HCC病史，那么发生HCC和肝硬化的风险增加。02468母亲父亲兄弟姊妹比值比HCC肝硬化YuM-W,etal.JNCI2000;92:1159–64.病例：近期诊断为HCC的HBV携带者(n=553)对照病例：无HCC的HBV携带者(n=4,684)872021/11/1487人工肝支持系统人工肝支持系统是一套治疗肝功能衰竭的系列组合方法，它借助非生物型或生物型的体外装置，去除各种有害物质，暂时代偿肝脏的局部功能，从而使肝细胞得以再生直至自体肝脏恢复或等待时机进展肝移植。目前的人工肝多数只能取代肝脏的局部功能，因此又被称为人工肝支持系统〔artificialliversupportsystem，ALSS〕，简称人工肝。2021/11/1488人工肝支持系统治疗的适应证各种原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在20%～40%之间和血小板＞50×109/L为宜；晚期肝衰竭患者也可进展治疗，但并发症多见，应慎重；未到达肝衰竭诊断标准，但有肝衰竭倾向者，也可考虑早期干预；晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反响、移植肝无功能期。2021/11/1489人工肝支持系统治疗的禁忌证有严重活动性出血情况、出现DIC者。对治疗过程中所用药品如血浆、肝素、鱼精蛋白等高度过敏者。循环功能衰竭者。心脑堵塞非稳定期者。严重全身感染者。妊娠晚期。2021/11/1490肝移植肝移植：该技术治疗终末期肝病根本成熟。肝〔干〕细胞移植：肝细胞移植是将正常成年肝细胞、不同发育阶段肝细胞、肝潜能细胞、修饰型肝细胞以及相关生长刺激因子，通过不同途径移植到受体适当的靶位，使之定居、增殖、重建肝组织构造，以发挥正常肝功能的肝组织工程。2021/11/1491预防

2021/11/1492乙型肝炎的预防

接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。我国卫生部于1992年将乙型肝炎疫苗纳入方案免疫管理，对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接种费用需由家长支付；自2002年起正式纳入方案免疫，对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，但需支付接种费；2005年6月1日起改为全部免费。2021/11/1493新生儿HBV疫苗纳入方案免疫管理，但疫苗需自费HBV疫苗纳入方案免疫，疫苗免费，但需支付手续费，约10元人民币新生儿HBV疫苗接种完全免费乙肝疫苗是预防HBV感染的最有效方法?全国15岁以下儿童乙肝疫苗免疫工程实施方案?：对全国15