药理学第一部分

兽医药理学

第一页，共67页。绪论定义药物(drug):用于治疗、预防或诊断疾病的物质。WHO科学小组的定义：anysubstancethatisusedorintendedtobeusedtomodifyorexplorephysiologicalsystemsorpathologicalstatesforthebenefitoftherecipients兽药：用于治疗、预防或诊断动物疾病的物质，尚包括促进动物生长繁殖和进步消费性能的物质。本课程提到的药物(drug)：单体化学物质；是药品中的有效成分〔活性成分〕。药品(medicine)：包含药物和其他成分。第二页，共67页。兽医药理学(veterinarypharmacology)Pharmaco意为药物pharmacology意为研究药物的学科—药理学药理学是研究药物与机体〔病原体〕之间互相作用及其规律的科学。兽医药理学研究药物与动物机体〔病原体〕之间互相作用及其规律的科学。主要内容：药效学和药物动力学第三页，共67页。兽医药理学的任务1说明药物对机体的作用及其作用机制；2说明药物在体内的吸收、分布生物转化及其排泄等过程中药物效应及血药浓度随时间变化的规律；3在此根底上指导临床合理用药；4为寻找新药和老药新用提供线索；5有助于说明体内某些生理生化现象。第四页，共67页。兽医药理学的开展简史现代药理学的开展简史1化学、生物学和生理学的开展促进了现代药理学的建立和开展2实验药理学的建立3化学治疗学的建立和开展兽医药理学的建立和开展1917年，以PracticalVeterinaryPharmacologyandTherapeutics的出版为标志。第五页，共67页。现代药理学的建立化学、生物学和生理学的开展促进了现代药理学的建立和开展德国人Serturner〔1804〕从阿片提取吗啡，用犬实验有镇痛作用第六页，共67页。实验药理学的建立法国人Magendi(1819)用青蛙做的经典实验，确定了士的宁作用与脊髓及其药理特点法国人Bernald(1856)用青蛙做的经典实验，确定了筒箭毒碱作用与神经肌肉接头及其药理特点在此根底上，德国人Buchheim和Schmieberg创立了实验药理学，用动物实验方法，研究药物对机体的作用，分析药物的作用部位。第七页，共67页。化学治疗学的建立和开展德国人Ehrlich(1909)发现胂凡那明能治疗锥虫病和梅毒，从而开场用合成药物治疗传染病。由于他的多方面奉献，被称为化疗之父。德国人Domagk(1935)发现磺胺类药物可治疗细菌感染。英国人Florey(1940)在Fleming(1928)研究的根底上发现、别离出青霉素。第八页，共67页。第一章总论第一节药物对机体的作用----药效学第二节机体对药物的作用----药动学第三节影响药物作用的因素及合理用药第四节兽药管理第九页，共67页。第一节药物对机体的作用----药效学一、药物的根本作用二、药物的构效关系和量效关系三、药物作用机制第十页，共67页。药物的根本作用

----药物作用和药理效应药物作用(drugaction)：药物对机体的初始作用。药理效应(pharmacologicaleffect)：是药物作用的结果，是机体反响的表现，表现为机体生理、生化功能的改变。药理效应表现为机体功能程度的改变：功能进步为兴奋，功能降低为抑制。第十一页，共67页。药物的根本作用

----药物作用和药理效应药物作用的特异性：多数药物通过化学反响进而产生药理效应，化学反响的专一性使药物的作用具有特异性(specificity)。药物作用的选择性(selectivity)：药物作用的选择性主要是基于机体各组织对药物的敏感性不同。第十二页，共67页。药物作用的选择性选择性(selectivity)：药物作用的选择性是基于机体各组织对药物的敏感性不同。一般来说，药物的选择性越高越好。选择性低的药物由于对机体组织的广泛作用而不便应用或无临床应用价值〔副作用较多〕。药物的选择性还包括对机体和病原体的选择性。第十三页，共67页。药物的根本作用

----治疗效果治疗效果又称疗效(therapeuticeffect)对因治疗：用药的目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。对症治疗：用药目的在于改善病症。病因未明、病因虽明但不能根治、病情危重情况下必须采用相应的对症治疗方案。第十四页，共67页。药物的根本作用

----不良反响不良反响(adversereaction)：但凡与用药目的无关，并对动物带来损害或不适的反响称为药物的不良反响。副作用(sideeffect)毒性反响(toxiceffect)变态反响(allergy)继发性反响(secondaryreaction)后遗效应(residualeffect)第十五页，共67页。不良反响[副作用](sideeffect)：是药物固有的药理作用，是指在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用。药物的选择性低，作用范围广。副作用通常难以防止，但可预知，有时可设法纠正或预防。因用药目的不同而异。[毒性反响](toxiceffect)：通常是指剂量过大或用药时间过长引起的反响，有造成组织损伤的含意。急性毒性、慢性毒性、特殊毒性反响〔致畸、致癌、致突变〕Thedosemakesthepoison.Ifsomethingisnotapoison,itisnotadrug.第十六页，共67页。[变态反响](allergy)：机体受到药物的刺激，发生异常的免疫反响，引起生理功能障碍或组织损伤，称变态反响(过敏反响)。[继发性反响](secondaryreaction)：如二重感染，长期使用广谱抗生素扰乱肠道正常菌群，导致一些本来不敏感的微生物如真菌等的感染。又如维生素缺乏。[后遗效应](residualeffect)：停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下，仍残存的药理效应〔生物效应〕。第十七页，共67页。药物的构效关系和量效关系第十八页，共67页。药物的构效关系----SAR构效关系(Structureactivityrelationship)多数药物是通过化学反响进而引起药理效应的;药理作用的特异性取决于化学反响的专一性;化学反响的专一性取决于药物的化学构造，包括根本构造、立体构型、活性基团、侧链等。第十九页，共67页。药物作用的性质常取决于根本构造的骨架化学构造相似的药物可能通过同一机理，引起相似的作用或相反的作用。化学构造完全一样的光学异构体，作用可能不一定一样。侧链常能影响药物作用的量〔强弱、快慢、久暂〕。第二十页，共67页。量效关系[量效关系]在一定范围内，药物的药理作用随着剂量或浓度的增加而增强，二者间的规律性变化称量效关系。

第二十一页，共67页。药物的剂量剂量的表示：mg/kg.bw;(ppm)最小有效量〔阈剂量〕:能引起药理效应的最小剂量〔或最小浓度〕称最小有效量或阈剂量。极量：出现疗效的最大剂量。是平安用药的最大限度。最小中毒量：出现中毒病症的最小剂量致死量半数致死量LD50：引起50%受试动物死亡的药物剂量。第二十二页，共67页。量反响和质反响量反响：药理效应的强弱是连续增减的量变，可以用详细数字或最大反响的百分比来表示称为量反响(gradedresponse)。半数有效量〔ED50〕指最大效应一半所用的药物剂量质反响：药理效应只能以有或无、阳性或阴性表示称为质反响(all-or-noneresponse;quantalresponse)。半数有效量〔ED50〕指半数实验动物出现阳性反响的药物剂量第二十三页，共67页。量效曲线量效曲线：量效关系常用图讲解明，以横坐标示剂量，以纵坐标示效应量，得到的曲线称量效曲线。第二十四页，共67页。治疗指数和平安范围[治疗指数]：药物的半数致死量与半数有效量之比，即LD50/ED50。[平安范围]：ED95与LD5之间的间隔或比值称之(marginofsafety)，是较好的评价药物平安性的指标。第二十五页，共67页。三、药物的作用机制作用于细胞膜影响细胞内的代谢过程细胞外作用机制第二十六页，共67页。作用于细胞膜作用于特异性受体〔膜受体〕干扰离子的跨膜选择性通透抑制结合于胞膜的酶或离子泵与细胞膜成分的理化互相作用第二十七页，共67页。影响细胞内的代谢过程酶抑制抑制跨膜物质转运掺入大分子物质干扰微生物特有的代谢过程第二十八页，共67页。细胞外作用机制直接的理化互相作用改变浸透压第二十九页，共67页。药物作用的受体机制第三十页，共67页。受体Receptor[受体]对特定的生物活性物质具有识别才能并可选择性与之结合的生物大分子。受体的本质是蛋白大分子。第三十一页，共67页。配体Ligand[配体]对受体具有选择性结合才能的生物活性物质称为配体(Ligand)。冲动剂Agonists：能使受体活化的药物称冲动剂。拮抗剂Antagonists：与冲动剂在构造上相似，可被受体识别并占领受体，并不激发相应的效应，反而阻止冲动剂发挥其效应。部分冲动剂Partialagonists：具有冲动剂的特性，又具有拮抗剂的特性。第三十二页，共67页。受体的特性高亲和力特异性Specificity：某一特定的受体只能与特定的配体结合，且由于这种结合产生特定的生理效应。可逆性Reversibility：配体与受体的结合是可逆的，配体与受体形成的复合物可解离为游离的配体和受体饱和性Saturability：细胞膜或细胞内受体的数目有限故有饱和性，在药物作用上反映为最大效应和竞争性拮抗作用。

一般具有亚型有内源性配体第三十三页，共67页。受体的类型G蛋白偶联受体〔如肾上腺素受体〕配体门控离子通道受体〔如N-乙酰胆碱受体〕酶活性受体〔如胰岛素受体〕细胞内受体〔糖皮质激素受体〕第三十四页，共67页。受体学说占领学说(occupationtheory)速率学说(ratetheory)二态模型(two-statemodel)第三十五页，共67页。占领学说(occupationtheory)药理作用强度与药物占领受体的数量呈正比，药物与受体的互相作用遵循质量作用定律。当全部受体被占领时，到达最大药理效应。

第三十六页，共67页。修正的占领学说提出了配体亲和力和内在活性的概念亲和力(Affinity)：受体与配体结合的才能。内在活性(Intrinsicactivity，)：是药物与受体互相作用产生药理兴奋作用的才能。根据配体的亲和力和内在活性，可将配体分为冲动剂、拮抗剂和部分冲动剂。冲动剂对受体具有亲和力，其内在活性为1。拮抗剂又称阻断剂，与受体结合后阻断了冲动剂对受体的作用，拮抗剂对受体具有亲和力，但没有内在活性或称内在活性为0。部分冲动剂对受体具有一定的亲和力，内在活性介于0—1之间。第三十七页，共67页。二态模型(two-statemodel)受体存在活化态Ra和静息态Ri两种形态，二者之间可互相转化，二者均可与配体结合。冲动剂主要作用于Ra，结合后可产生效应；拮抗剂主要与Ra和Ri均可结合，结合后不能改变两种受体的平衡状态；部分冲动剂那么与Ra和Ri均能结合，但对于Ra的亲和力较强，产生弱的效应。第三十八页，共67页。第二节机体对药物的作用----药动学药物跨膜转运药物的体内过程药物动力学的根本概念第三十九页，共67页。药物的跨膜转运滤过简单扩散载体转运主动转运易化扩散第四十页，共67页。药物跨膜转运的主要方式

----简单扩散扩散的速率取决于药物的脂溶性和膜两侧的浓度差。脂溶性：是整个药物分子的特性。但弱电解质药物的解离常数和膜两侧pH值会显著影响药物的脂溶性。第四十一页，共67页。吸收分布排泄生物转化转运：吸收、分布、排泄；消除：排泄、生物转化药物的体内过程第四十二页，共67页。药物的吸收[吸收]Absorption：药物从给药部位进入血液循环的过程。吸收的主要途径静脉注射给药无吸收过程皮下注射或肌肉注射通过毛细血管吸收内服给药通过胃肠道粘膜吸收：大部分药物主要通过小肠粘膜吸收其他途径：呼吸道给药经肺吸收；皮肤浇淋给药经皮肤吸收；通过部分粘膜吸收第四十三页，共67页。药物方面的因素药物的理化性质〔解离度、溶解性〕；剂型机体方面的因素胃排空率；胃肠液pH；胃肠内容物；首过消除；药物互相作用影响吸收的因素----内服给药第四十四页，共67页。药物的分布[分布]Distribution：药物从血液循环转运到各组织器官的过程。影响药物在体内分布的因素药物的理化特性〔分子量、脂溶性、极性、pKa值〕；组织器官的血流量；药物与组织的亲和力；药物与血浆蛋白的结合；血脑屏障与胎盘屏障第四十五页，共67页。药物与血浆蛋白的结合药物进入血液后，与血浆蛋白的结合程度依药物不同而异，也即药物的血浆蛋白结合率是不同的。药物在血液中以两种形式存在：游离型和结合型，二者处于动态平衡。游离型的药物具有药理活性，可转运，进展生物转化。结合型药物不能跨膜转运，不能被代谢或排泄，暂时储存在血液中。第四十六页，共67页。药物与血浆蛋白结合的后果：a增加药物的吸收速度，延缓药物自血中的消除；b进步了药物在血浆中的表观溶解度；c作为药物的一种储存形式第四十七页，共67页。药物的生物转化[生物转化]Biotransformation:药物在体内发生的化学构造的变化。生物转化对药物的主要影响是降低脂溶性和改变生物活性。生物转化的方式：第一相反响：非结合反响，即氧化、复原、水解反响第二相：结合反响，即与内源性结合物如葡萄糖醛酸、乙酸、硫酸、氨基酸等的结合。第四十八页，共67页。主要代谢器官：肝脏参与药物生物转化的酶肝微粒体药物代谢酶：肝微粒体混合功能氧化酶系mixed-functionmicrosomaloxidases非微粒体酶：线粒体内的单胺氧化酶；血浆中的酯酶；转移酶类第四十九页，共67页。肝微粒体药物代谢酶〔肝药酶〕：肝微粒体混合功能氧化酶肝微粒体混合功能氧化酶系统是一些专一性低，对许多脂溶性药物起作用的酶的统称，主要位于肝细胞滑面内质网。肝药酶并不是一般的中间代谢酶，是在生物进化过程中开展而成：能使机体代谢外源性脂溶性物质，如烃类、萜类、固醇类化合物等，并能参与内源性脂质的代谢。在这个酶系中，最重要的氧化酶是细胞色素P450。微粒体是肝脏细胞内质网碎片在超速离心过程中形成的小泡，内有多种酶。第五十页，共67页。药物生物转化对药物的影响1降低药物的脂溶性2改变药物的药理活性将药理活性药物转变为非活性药物：多数药物将药理活性药物转变为另一药理活性药物；如：恩诺沙星------环丙沙星；可待因----吗啡将无活性药物转变为具有药理活性药物如内妥比明----阿苯达唑；非班太尔----芬苯达咗第五十一页，共67页。药物的排泄[排泄]Excretion：药物及其代谢产物不可逆地排出体外的过程。

药物排泄的途径肾脏排泄消化道排泄其他排泄途径第五十二页，共67页。肾脏排泄肾小球滤过肾小管主动分泌肾小管重吸收消化道排泄未吸收药物的排泄血中药物扩散进入肠腔胆汁排泄肝肠循环其他排泄途径挥发性的药物可经肺排泄；经泌乳动物乳汁排泄第五十三页，共67页。药物动力学根本概念血药浓度与药--时曲线速率过程房室模型主要的药动学参数及临床意义t1/2(t1/2Ke);AUC;Vd;Cmax;tmaxF;Tcp(ther)第五十四页，共67页。药物在体内的浓度随时间而变化，表现为药效的显现与消失。以曲线图解形式来表达药效与时间的关系，即时--效关系(time-effectrelationship)。研究过程中要理解药物浓度随时间变化的过程，即时--量关系(time-concentrationrelationship)。将药物浓度与时间的关系以曲线形式表达，可得药时曲线。由于血药浓度具有代表性且容易测定，药动学中常测定血药浓度，并以次获得药动学参数。血药浓度与药--时曲线第五十五页，共67页。血药浓度：血浆药物浓度有效血药浓度：出现药效的血药浓度第五十六页，共67页。非静注给药的药时曲线曲线升段主要是吸收过程〔实际上消除过程已经开场〕曲线在峰值浓度(peakconcentration,Cmax)时吸收速率和消除速率相等。从给药时到峰值浓度的时间为峰时(peaktime,tmax)。曲线降段主要反映药物消除过程。第五十七页，共67页。速率过程速率过程是指体内药量的变化速率与体内药量之间的关系一级速率过程：体内量药的变化率与体内药量的一次方成正比。即dC/dt=-KC1=-KC零级速率过程:体内药物的变化量是恒定的，即与药物在体内药量的零次方成正比。dC/dt=-KC0=-K0第五十八页，共67页。房室模型药物的体内过程特征可用数学模型进展定量研究。药动学常用的模型为线性模型，根据这一模型，可将机体作为一个系统；系统由假设干个房室组成。[房室](Compartment)在药动学研究中，房室是抽象的数学概念，房室的划分取决于药物在体内的转运速率。第五十九页，共67页。一室模型：将机体看作一个均一的系统，药物在其中均匀能迅速分布并到达平衡。二室模型：假如药物在体内不同器官的转运速率有差异，那么可看作实由假设干个房室组成。常采用二室模型。中央室(Centralcompartment)将血流丰富且迅速与血液中药物到达