高尿酸血症与痛风治疗中国专家共识解读

高尿酸血症和痛风治疗

中国专家共识中华医学会内分泌学分会年8月高尿酸血症和痛风治疗

中国专家共识中华医学会内分泌学分会年8月第一页，共44页。目录共识要点高尿酸血症的流行病学及其危害高尿酸血症的分型和诊断标准高尿酸血症的治疗第二页，共44页。核心信息目前中国高尿酸血症〔Hyperuricemia,HUA〕呈现高流行、年轻化、男性高于女性、沿海高于内地的趋势。HUA是多种心血管危险因素及疾病〔代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管事件及死亡、慢性肾病等〕的独立危险因素。HUA治疗前建议进展分型诊断，以利于治疗药物的选择。第三页，共44页。核心信息生活指导、防止引起HUA的因素是预防HUA的核心策略。痛风作为与HUA直接因果相关的疾病，应严格控制血尿酸〔SerumUricAcid，SUA〕在360μmol/L以下，最好到300μmol/L，并长期维持。对于无病症的HUA，共识建议也应予以积极、分层治疗。第四页，共44页。前言随着我国人民生活程度的不断进步，HUA的患病率呈逐年上升趋势。特别是在经济兴隆的城市和沿海地区，HUA患病率达5%~23.5%，接近西方兴隆国家的程度。HUA是代谢性疾病〔糖尿病、代谢综合征、高脂血症等〕、慢性肾病、心血管疾病、脑卒中的独立危险因素，与痛风更是密不可分。第五页，共44页。前言近年来，国内外对于HUA与代谢性疾病及其他系统疾病的相关性有了更多新的研究和认识。但对于无病症HUA是否有必要治疗及治疗标准等问题，尚未达成一致意见。因此，中华医学会内分泌学分会组织专家共同制定?高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识?，为临床上有效控制HUA提供指导作用。第六页，共44页。目录共识要点高尿酸血症的流行病学及其危害高尿酸血症的分型和诊断标准高尿酸血症的治疗第七页，共44页。HUA流行病学HUA的流行总体呈现逐年升高的趋势，男性高于女性HUA有一定的地区差异，南方和沿海经济兴隆地区较同期国内其他地区HUA患病率高与该地区人们摄入过多含嘌呤高的海产品、动物内脏、肉类食品以及大量饮用啤酒等因素有关中华风湿病学杂志，1998,2〔2〕：75-78；疾病控制杂志2003年7月第7卷第4期：305-308；4年第6卷第6期：1083-1084平均男性女性30.0%25.0%20.0%15.0%10.0%5.0%0.0%21.8%10.1%13.3%14.2%17.6%7.1%27.9%12.4%9.3%1998上海2003南京2004广州第八页，共44页。HUA的危害大量的研究证据显示：HUA与代谢综合征〔MetabolicSyndrome，MS〕、2型糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风等亲密相关，是这些疾病发生开展的独立危险因素

TheAmericanJournalofMedicine,Vol125,No7,July：679-687美国2007-年全国安康营养调查结果（注：5707例痛风患者，年龄>20岁）高血压2期以上CKD肥胖糖尿病肾结石心梗心衰脑卒中80%70%60%50%40%30%20%10%0%74%71%53%26%24%11%美国痛风患者伴发病情况14%10%第九页，共44页。HUA与代谢综合征显著正相关美国第三次全国安康和营养调查〔1988-1994〕对8669例年龄在20岁以上的患者分析说明，随着血尿酸〔SUA)升高，MS发生率明显增加。研究同时发现，SUA程度与胰岛素抵抗显著相关。1.TheAmericanJournalofMedicine(2007)120：442-447；2.ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25:1038-1044；3.MetabSyndrRelatDisord,,11:157-62.<360360-414420-474480-534540-594>60080%70%60%50%40%30%20%10%0%18.90%36%40.80%59.70%62%70.70%SUA水平与MS发生率MS第十页，共44页。一项国内924例非糖尿病患者〔年龄>40岁〕随访3.5年的前瞻性研究发现，HUA者发生糖尿病的风险较SUA正常者增加95%。将SUA按四分位分层后，最高分位组较最低分位组糖尿病风险分别增加145%〔男〕及39%〔女〕。普通人群中SUA程度每增加60μmol/L，新发糖尿病的风险增加17%2。AbbasDehghand等对4,536例基线非糖尿病患者长达10.1年的随访中发现，SUA是糖尿病发生的一个强大而独立的危险因素。,,40:109-116；2.DiabetesCare,,32:1737-1742；3.DIABETESCARE,VOLUME31,NUMBER2,FEBRUARY血尿酸分组参加人数（例）风险比（95%CI）模型1模型2模型31(≤267μmol/L)1,153(77)1.00(参考值)1.00(参考值)1.00(参考值)2(268-310μmol/L)1,141(94)1.30(0.96-1.76)1.14(0.83-1.57)1.08(0.78-1.49)3(311-370μmol/L)1,175(120)1.63(1.21-2.19)1.23(0.89-1.67)1.12(0.81-1.53)4(＞370μmol/L)1,067(171)2.83(2.13-3.76)1.92(1.41-2.62)1.68(1.22-2.30)趋势P值＜0.001＜0.001＜0.0011SD增量4,536(462)1.53(1.39-1.67)1.37(1.23-1.52)1.31(1.18-1.46)模型1：校正年龄与性别后；模型2：模型1+BMI+腰围；模型3：模型2+静/动脉压+高密度脂蛋白HUA是2型糖尿病发生开展的独立危险因素第十一页，共44页。SUA是高血压发病的独立危险因素对18个前瞻性队列研究共55607例参试者的系统回忆和Meta分析显示：HUA明显增加高血压发生的风险(校正RR1.41,95%CI1.23–1.58)；SUA程度每增加60μmol/L，高血压发生的相对危险增加13%(95%CI1.06–1.20)ArthritisCareRes(Hoboken),,63:102-110013Selby1990Taniguchi2001Imazu

2001Nakanishi2003Sundstrom2005Peristein2006Mellen2006Krishnan2007Forman2009Forman2007总计I-平方=74.5%p=0.000Shankar20062.19(1.20,3.98)1.96(1.51,2.53)2.03(1.02,3.90)1.58(1.26,1.99)1.59(1.22,2.07)1.64(1.41,1.93)1.08(0.93,1.39)1.23(1.10,1.38)1.14(1.09,1.20)1.08(0.71,1.63)1.89(1.26,2.82)1.41(1.23,1.56)研究ID风险比(95%CI)第十二页，共44页。小结：HUA加重代谢综合征，与其互为因果HUA是如下代谢综合征的独立危险因素：2型糖尿病、高血压高尿酸血症与如下代谢综合征显著相关：

高胆固醇血症、高甘油三酯血症第十三页，共44页。SUA可预测心血管及全因死亡

1.ArthritisRheum,,61:225-232；2.Atherosclerosis,,226:220-2273.Atherosclerosis,,219:334-341我国台湾一项前瞻性队列研究中，对41,879例男性和48,514例女性〔年龄均>35岁〕，平均随访8.2±1.3年。结果显示：血尿酸是普通人群、全因死亡和心血管死亡的高危人群〔高血压和糖尿病〕以及低危人群〔TC<150mg/dl,Glu<100mg/dl,BMI<27kg/m2,SBP<130mmHg,DBP>85mmHg,无降糖和降压用药史〕患者的全因死亡、总心血管事件和缺血性卒中的独立危险因素第十四页，共44页。HUA是缺血性卒中发生及死亡的独立危险因素Weir等对2498例急性缺血性卒中患者，血清尿酸程度与卒中后90天的转归情况以及远期缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡的关系分析：校正卒中严重程度和其他预后因素后，血管事件风险随着尿酸程度的增高而增加血尿酸程度增高可提示90天时，患者的预后不良血管事件的发生率随尿酸程度的增高而增加：尿酸每增加100μmol/L,HR=1.27〔95%CI：,P<0.0001〕最新的PREMIER研究证实，SUA≤270μmol/L与急性缺血性卒中短期预后非常好〔30天〕呈正相关(OR:1.76,95%CI为1.05–2.95)Stroke,2003,34:

1951-1956;第十五页，共44页。HUA是心血管事件的独立危险因素SUA是全因死亡、总心血管事件和缺血性卒中的独立危险因素HUA增加冠心病发生和死亡风险；女性的相关性更为显著HUA是心衰、缺血性卒中发生及死亡的独立危险因素SUA≤270μmol/l〔≤4.5mg/dl〕的患者各种程度脑卒中的发生率均显著降低降低SUA可以显著改善冠脉血流及扩张型心肌病的左室功能降低SUA可有效预防心血管及全因死亡的发生第十六页，共44页。SUA升高显著增加糖尿病肾病患病率入选2108例2型糖尿病患者，讨论尿酸与糖尿病肾病的关系。结果显示：尿酸升高可导致肾小球滤过率降低以及蛋白尿产生，增加糖尿病肾病患病风险；HUA还是肾衰竭的显著预测因素。如图，ACR和SUA浓度对肾病饮食改进(MDRD)产生了影响。即便SUA在正常范围，随着其浓度增加，MDRD仍然下降，表示其GFR也降低〔MDRD为GFR评估公式〕ChinMedJ;124(22):3629-3634ACR：尿白蛋白肌酐比MDRD：肾科常用肌酐计算公式

P＜MDRDSUA(μmol/L)ACR(mg/g)第十七页，共44页。SUA是慢性肾功能衰竭发生的强有力预测因素血尿酸>392μmol/L，发生慢性肾衰风险明显增加：男性增加94%〔HR1.94，95%CI1.20–3.14,P=0.007)女性增加420%〔HR,95%CI1.90–14.2,P=0.01)NephrolDialTransplant()26:2558–2566随访时间（年）男性女性累计风险Q1-4组Q5组(392-480μmol/L)Q1-4组Q5组(392-480μmol/L)第十八页，共44页。SUA是急性肾功能衰竭发生的强有力预测因素2449例不同尿酸程度的参试者的队列研究显示：血尿酸是急慢性肾衰发生的强有力的预测因素。SUA每升高60μmol/L，发生急性肾衰的风险增加74%〔95%CI33–127%〕NephrolDialTransplant()26:2558–2566随访时间（年）累计风险Q1-4组Q5组(392-480μmol/L)第十九页，共44页。小结：HUA是肾病独立危险因素,严重危害肾脏功能SUA程度升高可导致急性尿酸性肾病、慢性尿酸性肾病和肾结石，增加发生糖尿病肾病及肾功能衰竭的风险HUA显著降低慢性肾病患者生存率降低SUA有益于肾脏疾病的控制第二十页，共44页。HUA是痛风发生的根本原因随着SUA程度的增高，痛风的患病率也逐渐升高研究证实：血尿酸≥〔10mg/dL〕时痛风的发生率为30.5%；血尿酸〔7mg/dL〕时痛风的发生率仅为0.6%高尿酸血症的程度亦与痛风的发作年龄亲密相关：血尿酸〔7mg/dL〕时痛风发作的平均年龄为55岁血尿酸≥〔9mg/dL〕时发作的平均年龄为39岁1.ArthritisRheum2004,51:321-325；2.JounrnlofFamilyPractice第二十一页，共44页。无论尿酸上下，痛风均应降尿酸治疗由于应激反响，在急性期尿酸会转移到组织间隙，同时肾脏排泄尿酸增加，因此有部分患者血尿酸程度不高。研究显示11%-49%的痛风患者急性期血尿酸程度正常，但痛风发作说明血尿酸浓度已经超饱和，因此降尿酸是关键。1.JournalofFamilyPractice.;60(10):618-620.2.Ann.rheum.Dis.(1974),33,304研究者患者数血尿酸正常率MalikA,etal.8211%LoganJA,etal.3843%ParkYB,etal.22612%SchlesingerN,etal.33932%UranoW,etal.4149%第二十二页，共44页。血尿酸越低，痛风复发率越低入选267例有过＞1次发作史的痛风患者，调查其血尿酸程度和痛风复发率的关系后发现，血尿酸＜300μmol/L患者痛风复发率不到10%，而血尿酸＞540μmol/L的患者复发率将近80%，是＜300μmol/L患者的8倍之多1.ArthritisRheum2004;51:321–5.2.AmericanCollegeofRheumatologyGuidelinesforManagementofGout.ArthritisCare&Research.;64(10):1431-1446第二十三页，共44页。小结：HUA是痛风发生的最重要生化根底HUA是痛风发生的根本原因无论血尿酸上下，痛风均应降尿酸治疗血尿酸越低，痛风复发率越低将SUA控制在300μmol/L以下更有利于减少痛风的复发，加速痛风石的溶解第二十四页，共44页。目录共识要点高尿酸血症的流行病学及其危害高尿酸血症的分型和诊断标准高尿酸血症的治疗第二十五页，共44页。HUA的诊断与分型标准尿酸排泄mg/(kg·h)尿酸清除率ml/min分型诊断分型比例＜0.48＜6.2尿酸排泄不良型90%＞0.51≥6.2尿酸生成过多型5-10%＞0.51＜6.2混合型5%正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹检测：男：血尿酸＞420μmol/L(7mg/dL)女：血尿酸＞360μmol/L(6mg/dL)HUA的诊断标准HUA的分型诊断(注：尿酸去除率Cua=尿尿酸*每分钟尿量/SUA)第二十六页，共44页。目录共识要点高尿酸血症的流行病学及其危害高尿酸血症的分型和诊断标准高尿酸血症的治疗第二十七页，共44页。HUA患者SUA的控制目的及治疗起点控制目的：SUA<360μmol/L对于有痛风发作的患者，SUA<300μmol/L治疗起点：SUA>420μmol/L〔男性〕SUA>360μmol/L〔女性〕第二十八页，共44页。HUA的治疗一般治疗生活指导生活方式改变包括：安康饮食、限制烟酒、坚持运动和控制体重等。改变生活方式同时也有利于对伴发症〔例如CHD、肥胖、MS、糖尿病、高脂血症及高血压〕的管理。积极开展患者医学教育，进步患者防病治病的意识，进步治疗依从性。1.CurrOpinRheumatol,,23:192-202;2.NEnglJMed,2004,350:1093-1103荟萃分析显示：即使经过严格的饮食控制也只能降低10%~18%的SUA或使SUA降低70~90μmol/L第二十九页，共44页。HUA的治疗防止长期使用可能造成尿酸升高的治疗伴发病的药物建议经过权衡利弊后去除可能造成尿酸升高的药物，如噻嗪类及袢利尿剂、烟酸、小剂量阿司匹林等。对于需服用利尿剂且合并HUA的患者，防止应用噻嗪类利尿剂。小剂量阿司匹林〔<325mg/d〕尽管升高SUA，但作为心血管疾病的防治手段不建议停用。积极治疗与SUA升高相关的代谢性及心血管危险因素积极控制肥胖、MS、2型糖尿病、高血压、高脂血症、CHD或卒中、慢性肾病等。第三十页，共44页。痛风的治疗途径痛风确诊痛风急性期治疗：24小时内，服用非甾体类药物（NSAIDs）或COX-2抑制剂或秋水仙碱或类固醇药物；急性期立即或症状缓解（≥2周）后开始降尿酸治疗。痛风急性发作的预防：小剂量秋水仙碱或/和NSAIDs，连续使用6个月；无效或不能耐受或有禁忌症改用小剂量强的松或强的松龙，连用6个月；同时，持续降尿酸治疗。尿酸排泄不良型：苯溴马隆，丙磺舒尿酸合成过多型：别嘌呤醇，非布索坦混合型：以上单用或联合使用增加剂量或调整药物直至SUA达标痛风的长期治疗：当有持续性痛风症状和/或体征（体检发现＞1个痛风石）时，继续预防痛风发作治疗，定期复查SUA（每三月一次）；检测降尿酸药物副作用降尿酸药物治疗的指征：痛风急性期过后（对于已经服用降尿酸药物，而出现急性发作者，不需要停药）；2期以上CKD；既往尿路结石病史急性期治疗降尿酸治疗SUA是否达标？否是SUA的控制目的：SUA最低控制目的为＜360μmol/L；＜300μmol/L更有利于控制痛风的病症和体征第三十一页，共44页。HUA的治疗途径有痛风症状/体征？SUA>420μmol/L(男)SUA>360μmol/L(女)SUA>540μmol/L420（男）360(女)<SUA<540μmol/L生活指导+降尿酸治疗生活指导3-6个月痛风治疗路径有CV危险因素或CV及代谢性疾病？高尿酸血症有无有无每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目的：SUA<360μmol/L(痛风者<300μmol/L)无效第三十二页，共44页。降尿酸药物的选择目前临床常见药物包含：抑制尿酸合成的药物-黄嘌呤氧化酶抑制剂〔XOI〕包括别嘌呤醇，非布索坦增加尿酸排泄的药物：包括：苯溴马隆，丙磺舒代表药物：苯溴马隆：抑制尿酸盐在肾小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄，从而降低血中尿酸盐的浓度CleveClinicJMed,2002,69:594-608.由于90以上的HUA为肾脏尿酸排泄减少所致，促尿酸排泄药适用人群更为广泛第三十三页，共44页。降尿酸药物作用机制比较近曲小管别嘌呤醇苯溴马隆第三十四页，共44页。常见降尿酸药物比照药物名称用法用量不良发应药物相互作用注意事项别嘌呤醇常用剂量200-300mg/天，通常一日3次包括胃肠道症状、皮疹、肝功能损害、骨髓抑制等，应予监测。大约5%患者不能耐受。偶有发生严重的“别嘌呤醇超敏反应综合征”与增加尿酸的药物合用会影响药效，与硫唑嘌呤合用有影响多饮水，碱化尿液；肾功能不全者需减量苯溴马隆50mg/次，每日一次或遵医嘱可能出现胃肠不适、腹泻、皮疹等，较为少见。罕见肝功能损害，国外报道发生率为1/17000作用可因水杨酸盐和苯磺唑酮而减弱与降压、降脂和降糖药合用没有相互影响第三十五页，共44页。亲密监测别嘌呤醇的超敏反响主要发生在最初使用的几个月内，最常见的是剥脱性皮炎。使用噻嗪类利尿剂及肾功能不全是超敏反响的危险因素。超敏反响在美国发生率是1：1000，比较严重的有：stevens-Johnson综合征中毒性表皮坏死松解症系统性疾病〔嗜酸性粒细胞增多症、脉管炎、以及主要器官的疾病〕文献报道死亡率达20%~25%。ArthritisCareRes(Hoboken),,64:1447-1461第三十六页，共44页。亲密监测别嘌呤醇的超敏反响研究证明，别嘌呤醇相关的严重超敏反响与白细胞抗原HLA-B*5801亲密相关基因阳性率：中国汉族、泰国人6-8%朝鲜族CKD3期患者12%白人仅为2%因此，年美国风湿病学会〔ACR〕建议：亚裔人群在使用别嘌呤醇前，应该进展HLA-B*5801快速PCR检测，对于结果阳性的患者制止使用建议有条件时在用药前先进展基因检测年我国台湾地区已经对于准备使用别嘌呤醇的患者施行该基因的检测1.ArthritisCareRes(Hoboken),,64:1447-14612.ClinPharmacolTher,,93:153-158.第三十七页，共44页。立加利仙®降尿酸达标率高ClinRheumatol.2007;26:1459-65研究证实苯溴马隆〔100-200mg/天〕与别嘌醇〔200-300mg/天〕相比，苯溴马隆组血尿酸下降更多，起效更快，达标率更高第三十八页，共44页。苯溴马隆溶解痛风石疗效优于别嘌呤醇63例慢性痛风结石患者〔男性60例，女性3例〕，平均年龄57.8岁，平均痛风病程为12.1年。苯溴马隆组的平均用药剂量为101±11mg/天，别嘌呤醇组的平均用药剂量为320±88mg/天。苯溴马隆组的血尿酸效果，痛风石溶解消失时间，以及每月的结石缩小速度等方面的疗效，均优于别嘌呤醇组(p值均小于0.01〕。Arthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.47,No.4,August15,2002,pp356–360

别嘌醇苯溴马隆联用组n=24n=25N=14血尿酸基线值（mg/dL）8.78±1.349.24±1.668.83±1.11随访期间平均血尿酸（mg/dL)5.37±0.79*4.22±1.013.97±0.76目标痛风石直径（mm）16.2±6.116.0±9.427.8±1.21*痛风石溶解时间（月）29.1±8.3*13.5±5.819.6±9.09溶解速度（mm/月）0.57±0.181.21±0